Nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất Palađi(II) chứa thiosemicacbazonat

Nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của phức chất palađi II với phối tử thiosemicacbazonat, mang lại hiểu biết mới trong hóa học.

• Tác giả: Trần Hồng Hạnh
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Bích Hường
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa vô cơ
• Đề tài: Tổng Hợp, Nghiên Cứu Cấu Tạo Và Thăm Dò Hoạt Tính Sinh Học Của Phức Chất Hỗn Hợp Của Palađi(II) Chứa Phối Tử Thiosemicacbazonat
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Khả năng tạo phức của Palađi (II)
• 1.2. Giới thiệu chung về thiosemicacbazon
• 1.2.1. Giới thiệu chung
• 1.2.2. Phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp
• 1.2.3. Một số ứng dụng của thiosemicacbazon và phức của chúng
• 1.3. Giới thiệu về cacben
• 1.3.1. Định nghĩa cacben
• 1.3.2. Phân loại và điều chế
• 1.3.3. Cacben kim loại chuyển tiếp và phức chất của chúng
• 1.3.4. Một số ứng dụng của cacben và phức của chúng
• 1.4. Các phương pháp vật lý nghiên cứu cấu trúc phối tử và phức chất
• 1.4.1. Phương pháp phổ khối lượng
• 1.4.2. Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại
• 1.4.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ proton
• 1.4.4. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 1.5. Phương pháp thăm dò hoạt tính sinh học về khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư của phức chất
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất và phương pháp nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Kỹ thuật thực nghiệm
• 2.4. Các điều kiện ghi phổ
• 2.5. Tổng hợp phối tử và phức chất
• 2.6. Kết tinh lại phức chất
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Nghiên cứu các phức chất bằng phương pháp phổ khối lượng
• 3.2. Nghiên cứu các phức chất bằng phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại
• 3.3. Kết quả nghiên cứu phổ cộng hưởng từ proton của các phức chất
• 3.4. Kết quả phân tích cấu trúc các phức chất bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 3.5. Kết quả nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào ung thư của các phức chất
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu cấu tạo phức chất Palađi II với thiosemicacbazonat

Nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học. Phức chất này không chỉ có cấu trúc đa dạng mà còn thể hiện nhiều hoạt tính sinh học tiềm năng. Việc tìm hiểu về cấu tạo của phức chất này giúp mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu và ứng dụng trong y học.

1.1. Giới thiệu về Palađi II và thiosemicacbazonat

Palađi(II) là một kim loại chuyển tiếp có khả năng tạo phức với nhiều loại phối tử khác nhau. Thiosemicacbazonat là một trong những phối tử quan trọng, được biết đến với khả năng tạo phức chất đa dạng và hoạt tính sinh học cao. Sự kết hợp giữa Palađi(II) và thiosemicacbazonat tạo ra những phức chất có tiềm năng ứng dụng trong điều trị bệnh.

1.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu cấu tạo phức chất

Nghiên cứu cấu tạo phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học mà còn mở ra cơ hội phát triển các loại thuốc mới. Các phức chất này có thể được sử dụng trong điều trị ung thư và các bệnh lý khác, nhờ vào khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.

II. Thách thức trong nghiên cứu cấu tạo phức chất Palađi II với thiosemicacbazonat

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng nghiên cứu cấu tạo phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat cũng gặp phải nhiều thách thức. Việc xác định cấu trúc chính xác của phức chất là một trong những vấn đề khó khăn nhất trong nghiên cứu này.

2.1. Khó khăn trong việc xác định cấu trúc

Việc xác định cấu trúc của phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat thường gặp khó khăn do tính chất hóa lý phức tạp của chúng. Các phương pháp như phổ khối lượng và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cần được áp dụng một cách chính xác để có được kết quả tin cậy.

2.2. Thách thức trong việc nghiên cứu hoạt tính sinh học

Nghiên cứu hoạt tính sinh học của phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat cũng gặp nhiều thách thức. Cần phải thử nghiệm trên nhiều dòng tế bào khác nhau để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các phức chất này.

III. Phương pháp nghiên cứu cấu tạo phức chất Palađi II với thiosemicacbazonat

Để nghiên cứu cấu tạo của phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat, nhiều phương pháp hiện đại đã được áp dụng. Các phương pháp này không chỉ giúp xác định cấu trúc mà còn đánh giá hoạt tính sinh học của phức chất.

3.1. Phương pháp phổ khối lượng

Phương pháp phổ khối lượng được sử dụng để xác định khối lượng phân tử của phức chất. Kết quả từ phương pháp này giúp xác định thành phần cấu tạo của phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat một cách chính xác.

3.2. Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại

Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại giúp xác định các nhóm chức trong phức chất. Thông qua các dải hấp thụ đặc trưng, có thể nhận diện các liên kết hóa học trong phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat.

3.3. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể là một trong những phương pháp chính để xác định cấu trúc 3D của phức chất. Phương pháp này cung cấp thông tin chi tiết về cách sắp xếp các nguyên tử trong phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat.

IV. Ứng dụng thực tiễn của phức chất Palađi II với thiosemicacbazonat

Phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghiệp. Các phức chất này không chỉ có khả năng ức chế tế bào ung thư mà còn có thể được sử dụng trong các lĩnh vực khác.

4.1. Ứng dụng trong điều trị ung thư

Nghiên cứu cho thấy phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat có khả năng ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư. Điều này mở ra cơ hội phát triển các loại thuốc mới có hiệu quả cao trong điều trị ung thư.

4.2. Ứng dụng trong công nghiệp hóa chất

Ngoài ứng dụng trong y học, phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat còn có thể được sử dụng trong công nghiệp hóa chất. Chúng có thể được ứng dụng trong các quá trình tổng hợp hóa học nhờ vào tính chất tạo phức của chúng.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu phức chất Palađi II với thiosemicacbazonat

Nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat đang mở ra nhiều triển vọng mới. Các kết quả nghiên cứu hiện tại cho thấy tiềm năng lớn của phức chất này trong y học và công nghiệp.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phức chất Palađi(II) với thiosemicacbazonat có cấu trúc đa dạng và hoạt tính sinh học cao. Điều này cho thấy sự cần thiết phải tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về phức chất này.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để phát triển các phức chất mới từ Palađi(II) và thiosemicacbazonat. Các nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất của phức chất mà còn mở ra cơ hội phát triển các loại thuốc mới.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh y học hiện đại đối mặt với tỷ lệ tử vong do ung thư ngày càng gia tăng, hàng trăm công trình nghiên cứu quốc tế mỗi năm đang tập trung tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao nhằm thay thế các liệu pháp hóa trị truyền thống. Mặc dù các loại thuốc chứa platin như Cisplatin đã tạo nên bước ngoặt lớn trong điều trị ung thư từ những năm 1970, việc gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng trên thận và hệ thần kinh cùng hiện tượng kháng thuốc đang đặt ra yêu cầu cấp thiết về việc phát minh các phức chất kim loại chuyển tiếp thế hệ mới.

Đề tài nghiên cứu tập trung vào việc tổng hợp, xác định cấu trúc hóa lý và đánh giá hoạt tính sinh học của hệ 4 phức chất hỗn hợp của palađi(II) kết hợp giữa phối tử thiosemicarbazonat và dị vòng carbene. Nghiên cứu hướng đến mục tiêu kép: khai thác khả năng tạo phức phong phú, bền vững của ion palađi(II) với cấu hình vuông phẳng d8, đồng thời tích hợp hoạt tính kháng khuẩn, kháng khối u đặc trưng của các dẫn xuất thiosemicarbazon đã được ghi nhận trong nhiều thập kỷ qua.

Toàn bộ quá trình thực nghiệm tổng hợp và phân tích cấu trúc được triển khai hoàn chỉnh tại Phòng thí nghiệm Hóa sinh vô cơ, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên thuộc Đại học Quốc gia Hà Nội cùng sự phối hợp đo kiểm hoạt tính sinh học tại Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam vào năm 2018. Luận văn đạt được ý nghĩa khoa học và thực tiễn sâu sắc khi làm chủ quy trình tổng hợp với hiệu suất phản ứng đạt trung bình 70%, đồng thời thiết lập cơ sở dữ liệu tinh thể học chính xác cho các phức chất palađi(II) hỗn hợp, mở ra triển vọng ứng dụng điều trị ức chế 4 dòng tế bào ung thư phổ biến ở người.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên 3 nền tảng lý thuyết cốt lõi của hóa học phức chất hiện đại:

Thứ nhất, lý thuyết về phối trí của ion kim loại chuyển tiếp nhóm d, đặc biệt là ion palađi(II) với cấu hình electron 4d8. Phân lớp d chưa bão hòa mang lại cho palađi(II) xu hướng ưu tiên tạo phức 4 phối trí với cấu hình hình học vuông phẳng đặc trưng, có độ bền nhiệt động học cao và khả năng phản ứng chọn lọc trong môi trường sinh học.

Thứ hai, thuyết cân bằng hỗ biến thion - thiol của các phối tử thiosemicarbazon. Phối tử thiosemicarbazon có khả năng chuyển hóa linh hoạt giữa dạng thion chứa nhóm C=S và dạng thiol chứa nhóm C-SH. Khi có mặt ion kim loại trong môi trường kiềm từ pH 10 đến pH 11, quá trình thiol hóa diễn ra hoàn toàn, tạo điều kiện cho phối tử hoạt động như một tác nhân tạo phức 2 càng thông qua bộ nguyên tử cho là lưu huỳnh và nitơ N(1), hình thành nên hệ vòng 5 cạnh bền vững.

Thứ ba, thuyết liên kết của phối tử N-heterocyclic carbene (NHC). Phối tử carbene dị vòng hoạt động như một chất cho điện tử sigma cực mạnh với khả năng nhận điện tử pi hạn chế, giúp ổn định tâm kim loại palađi(II) và nâng cao hoạt tính ức chế sự phân chia tế bào ung thư gấp 2 đến 20 lần so với các hợp chất platin truyền thống.

Các khái niệm chính được vận dụng xuyên suốt bao gồm: phối tử nhiều càng, cơ chế phản ứng ngưng tụ nucleophil, sự thiol hóa nội phân tử và chỉ số ức chế tế bào IC50.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập từ quy trình điều chế cỡ mẫu chuẩn gồm 4 phối tử thiosemicarbazon benzandehit mang các nhóm thế khác nhau gồm hydro, metyl, allyl, phenyl và 4 phức chất palađi(II) tương ứng. Phương pháp chọn mẫu có chủ đích dựa trên cấu trúc phân tử nhằm khảo sát ảnh hưởng không gian và hiệu ứng điện tử của các nhóm thế tại vị trí N(4) đến khả năng tạo phức cũng như độc tính tế bào.

Các phương pháp phân tích hóa lý hiện đại được lựa chọn với các lý do khoa học rõ ràng:

• Phương pháp phổ khối lượng phun mù electron (ESI-MS) đo trong dải m/z từ 50 đến 2000 với áp suất phun 30 psi và nhiệt độ làm khô 325 độ C. Năng lượng ion hóa thấp của kỹ thuật ESI giúp bảo toàn các liên kết phối trí nhạy cảm, cho phép xác định chính xác khối lượng phân tử và phân bố đồng vị.
• Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại (FT-IR) quét trong dải số sóng từ 400 đến 4000 cm-1 trên máy quang phổ Shimadzu để nhận diện các nhóm chức dao động đặc trưng.
• Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) 500 MHz đo tại nhiệt độ 300 K trong dung môi axeton nhằm làm sáng tỏ vị trí liên kết của proton và sự biến đổi mật độ electron.
• Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể trên thiết bị Bruker D8 Quest ở nhiệt độ 100 K với bước sóng Mo-Ka 0,71073 Angstrom, cung cấp bằng chứng trực tiếp và xác thực nhất về cấu trúc không gian 3 chiều.
• Phương pháp thử độc tính tế bào in vitro bằng phép thử MTT trên đĩa 96 giếng chứa mật độ 30.000 tế bào/ml để xác định giá trị IC50 ở bước sóng quang phổ 540 nm sau 72 giờ ủ.

Toàn bộ timeline nghiên cứu được tiến hành khép kín từ khâu tổng hợp hóa học, kết tinh tinh khiết đến đo đạc vật lý và thử nghiệm hoạt tính sinh học trong chu kỳ 12 tháng liên tục.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận 4 phát hiện thực nghiệm mang tính đột phá về cấu trúc và tính chất của hệ phức chất:

Thứ nhất, phản ứng tổng hợp đạt hiệu suất cao ổn định khoảng 70%. Cả 4 phức chất đơn nhân tạo thành đều có độ tinh khiết cao, biểu hiện qua màu vàng đồng nhất và tan tốt trong các dung môi hữu cơ phân cực như axeton, clorofom, DMF và DMSO.

Thứ hai, phổ khối lượng ESI-MS khẳng định cấu trúc đơn nhân của cả 4 phức chất thông qua các pic ion phân tử proton hóa [M+H]+ xuất hiện tại các giá trị m/z tương ứng là 568 đối với phức PdBrLthbz; 582 đối với PdBrLmthbz; 608 đối với PdBrLathbz và 644 đối với PdBrLpthbz. Tỷ lệ cường độ tương đối của các pic đồng vị thực nghiệm hoàn toàn trùng khớp với tính toán lý thuyết với sai số dưới 5%. Ngoài ra, sự xuất hiện của các mảnh ion mất brom chứng minh nguyên tử brom dễ dàng tách rời trong một số điều kiện ion hóa.

Thứ ba, dữ liệu phổ FT-IR và 1H-NMR 500 MHz chứng minh sự thiol hóa triệt để khi tạo phức. Dải dao động hóa trị C=S từ vùng 870 đến 942 cm-1 ở phối tử tự do đã dịch chuyển mạnh về phía số sóng thấp hơn là 750 đến 864 cm-1 trong phức chất, tương đương mức giảm từ 68 đến 192 cm-1. Đồng thời, tín hiệu cộng hưởng của proton N(2)H ở vùng 10 đến 11 ppm trên phổ 1H-NMR hoàn toàn biến mất trong cả 4 phức chất, xác nhận proton này đã bị tách ra để nguyên tử lưu huỳnh tạo liên kết trực tiếp với palađi(II).

Thứ tư, phân tích tinh thể học tia X đơn tinh thể của phức PdBrLmthbz đã giải mã cấu trúc lập thể chính xác: tinh thể thuộc hệ đơn tà, nhóm đối xứng không gian P21/c với 4 phân tử trong một ô mạng cơ sở (Z=4), các thông số mạng gồm a = 16,3025 Angstrom; b = 12,0509 Angstrom; c = 13,5581 Angstrom và góc beta = 110,6170 độ. Cấu trúc khẳng định tâm palađi(II) có số phối trí 4, liên kết với 1 nguyên tử lưu huỳnh, 1 nguyên tử nitơ N(1), 1 nguyên tử brom và 1 nguyên tử cacbon từ vòng dị vòng carbene trong một mặt phẳng vuông.

Thảo luận kết quả

Các kết quả thực nghiệm cho thấy sự tương thích tuyệt đối giữa cấu trúc hóa học dự đoán và thực tế hình học của tinh thể. Nguyên nhân dẫn đến sự chuyển dịch số sóng của liên kết C=N(1) từ vùng 1540 - 1592 cm-1 xuống 1504 - 1537 cm-1 được giải thích do mật độ electron trên nguyên tử nitơ bị san sẻ về phía ion trung tâm palađi(II), làm giảm bậc liên kết pi. Hiện tượng tín hiệu proton N(4)H chuyển dịch về vùng trường cao hơn từ 5,19 đến 9,83 ppm so với phối tử ban đầu bắt nguồn từ việc nhóm liên kết C-S đơn trong phức chất có lực hút electron yếu hơn nhóm C=S đôi ban đầu, làm tăng mật độ chắn xung quanh hạt nhân hydro lân cận.

So sánh với các nghiên cứu trước đây về phức chất của thiosemicarbazon với đồng(II) hay molypten(II) từng đạt hiệu quả ức chế tế bào ung thư Sarcoma TG180 ở mức 36,8% đến 43,99%, hệ phức chất palađi(II) chứa phối tử hỗn hợp thể hiện ưu thế vượt trội nhờ sự hiện diện của gốc carbene dị vòng. Sự kết hợp giữa vòng 5 cạnh tạo bởi phối tử thiosemicarbazonat và liên kết bền vững Pd-C carbene làm tăng tính ưa béo, giúp phức chất dễ dàng thẩm thấu qua màng tế bào ung thư.

Trong báo cáo khoa học, các dữ liệu này được trực quan hóa hiệu quả thông qua các bảng so sánh độ dài liên kết phân tử, bảng đối chiếu phổ hồng ngoại và các đồ thị biểu diễn tương quan phân bố đồng vị, giúp người đọc dễ dàng nhận diện tính quy luật của chuỗi hợp chất.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được từ luận văn thạc sĩ, 4 đề xuất mang tính hành động cao được đưa ra nhằm tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu này:

Thứ nhất, chuẩn hóa và mở rộng quy trình tổng hợp quy mô bán công nghiệp. Nhóm nghiên cứu thuộc các phòng thí nghiệm Hóa vô cơ và Hóa dược cần tối ưu hóa các thông số phản ứng như nhiệt độ, tỷ lệ dung môi axeton - clorofom nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp từ 70% hiện tại lên trên 85% trong khung thời gian 6 đến 12 tháng tới.

Thứ hai, đẩy mạnh đánh giá sàng lọc độc tính sinh học toàn diện. Các viện nghiên cứu chuyên ngành y sinh cần mở rộng thử nghiệm in vitro trên ít nhất 8 đến 10 dòng tế bào ung thư kháng thuốc khác nhau như ung thư biểu mô KB, ung thư phổi LU-1, ung thư gan Hep-G2 và ung thư vú MCF-7, đồng thời tiến hành thử nghiệm in vivo trên chuột thí nghiệm nhằm xác định liều dung nạp tối đa và dược động học trong vòng 12 đến 18 tháng.

Thứ ba, thiết kế và tổng hợp thêm các dẫn xuất thế bậc cao. Nhóm tác giả nên nghiên cứu gắn thêm các nhóm chức hút hoặc đẩy điện tử mạnh như nitro, methoxy hay halogen vào vòng benzen của thiosemicarbazon để đánh giá định lượng mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học (QSAR) trong giai đoạn 18 đến 24 tháng.

Thứ tư, tích hợp công nghệ nano phân phối thuốc hướng đích. Các đơn vị nghiên cứu dược phẩm kết hợp với doanh nghiệp cần thử nghiệm bao gói phức chất palađi(II) vào các hạt nano polyme sinh học nhằm tăng độ tan trong môi trường nước lên trên 90%, giảm thiểu tối đa tác dụng phụ đối với các mô lành trong lộ trình 24 đến 36 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Luận văn là nguồn tài liệu chuyên khảo có giá trị cao đối với 4 nhóm đối tượng cụ thể sau:

1. Học viên cao học, nghiên cứu sinh và giảng viên chuyên ngành Hóa vô cơ, Hóa phân tích: Tài liệu cung cấp quy trình mẫu mực về kỹ thuật tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp và phương pháp lập luận cấu trúc thông qua chuỗi phổ MS, IR, 1H-NMR và XRD đơn tinh thể.

2. Các nhà nghiên cứu và chuyên gia phát triển thuốc tại các viện nghiên cứu Hóa Dược và Y sinh: Có thể khai thác dữ liệu về mối tương quan giữa phối tử thiosemicarbazonat, dị vòng carbene và ion palađi(II) để định hướng thiết kế các hoạt chất chống ung thư tiềm năng mới.

3. Kỹ thuật viên và chuyên viên phân tích cấu trúc hóa học: Tài liệu mang lại hướng dẫn thực hành chi tiết về việc đo đạc, xử lý và phân tích số liệu phổ nhiễu xạ tia X ở nhiệt độ thấp 100 K cũng như tính toán phân bố đồng vị bằng phần mềm chuyên dụng.

4. Doanh nghiệp và tổ chức sản xuất dược phẩm sinh học: Luận văn mở ra các sáng kiến công nghệ và phương pháp tiếp cận mới trong việc phát triển các dòng sản phẩm hóa trị thay thế thuốc gốc platin có độc tính cao.

Câu hỏi thường gặp

Phối tử thiosemicarbazon liên kết với ion palađi(II) theo cơ chế nào? Khi tham gia tạo phức trong môi trường kiềm từ pH 10 đến pH 11, phối tử bị thiol hóa, tách 1 proton ở nhóm N(2)H và đóng vai trò phối tử 2 càng. Liên kết phối trí được thiết lập đồng thời qua nguyên tử lưu huỳnh thiol và nguyên tử nitơ N(1), tạo thành vòng 5 cạnh bền vững cùng cấu hình vuông phẳng xung quanh tâm palađi(II).

Vì sao trên phổ khối lượng ESI-MS lại xuất hiện pic có giá trị m/z lớn hơn phân tử khối 1 đơn vị? Do kỹ thuật đo ESI vận hành ở chế độ ion hóa dương (positive mode), các phân tử phức chất trung hòa dễ dàng nhận thêm 1 proton hydro để tạo thành ion phân tử dạng [M+H]+. Ví dụ, phức chất PdBrLmthbz có khối lượng phân tử 581 g/mol sẽ cho pic ion cơ bản tại giá trị m/z bằng 582 với cường độ tín hiệu 100%.

Dữ liệu phổ hồng ngoại chứng minh sự tạo phức qua những biến đổi đặc trưng nào? Sự tạo phức được xác nhận bởi việc giảm số sóng của dải dao động hóa trị C=S từ vùng 870 - 942 cm-1 xuống 750 - 864 cm-1 và dải dao động C=N(1) từ 1540 - 1592 cm-1 xuống 1504 - 1537 cm-1. Đồng thời, sự biến mất hoàn toàn của dải dao động nhóm SH ở vùng 2500 - 2700 cm-1 chứng tỏ lưu huỳnh đã tạo liên kết cộng hóa trị phối trí với palađi(II).

Phức chất palađi(II) chứa phối tử carbene có ưu thế gì so với thuốc chống ung thư Cisplatin? Theo các nghiên cứu dược lý thực nghiệm, phức chất chứa dị vòng carbene sở hữu độ bền liên kết hóa học vượt trội và khả năng thâm nhập tế bào khối u cao hơn. Một số phức chất palađi(II)-carbene ghi nhận khả năng ức chế sự phát triển của các dòng tế bào ung thư tăng từ 2 đến 20 lần so với Cisplatin, đồng thời giảm thiểu đáng kể độc tính trên thận.

Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã xác định những thông số cấu trúc cốt lõi nào của phức chất? Phép đo trên thiết bị Bruker D8 Quest ở 100 K xác định phức chất kết tinh trong hệ đơn tà, nhóm không gian P21/c, thông số ô mạng gồm a = 16,3025 Angstrom, b = 12,0509 Angstrom, c = 13,5581 Angstrom và beta = 110,6170 độ. Cấu trúc chứng minh rõ ràng góc liên kết và độ dài liên kết vuông phẳng xung quanh tâm palađi(II).

Kết luận

• Tổng hợp thành công hệ 4 phức chất hỗn hợp đơn nhân mới của palađi(II) chứa phối tử thiosemicarbazonat và dị vòng carbene với hiệu suất đạt xấp xỉ 70%.
• Xác định tường minh công thức phân tử và cấu tạo hình học vuông phẳng 4 phối trí của các phức chất thông qua sự phối hợp chặt chẽ giữa các phương pháp phổ MS, FT-IR, 1H-NMR và XRD đơn tinh thể.
• Làm sáng tỏ cơ chế thiol hóa của phối tử thiosemicarbazon trong môi trường kiềm và quy luật phối trí 2 càng qua bộ nguyên tử cho lưu huỳnh và nitơ.
• Giải mã thành công cấu trúc không gian 3 chiều của tinh thể phức chất trong hệ đơn tà P21/c, đóng góp dữ liệu cấu trúc tinh thể học mới vào cơ sở dữ liệu quốc tế.
• Khẳng định tiềm năng ứng dụng to lớn của hệ phức chất palađi(II) dị vòng trong nghiên cứu và phát triển các hoạt chất ức chế tế bào ung thư ở người.

Trong giai đoạn 12 đến 24 tháng tiếp theo, nhóm nghiên cứu dự kiến sẽ hoàn thiện các thử nghiệm tiền lâm sàng mở rộng trên động vật thí nghiệm. Các cơ quan nghiên cứu, trường đại học và doanh nghiệp dược phẩm quan tâm được khuyến khích hợp tác, tiếp cận và ứng dụng nguồn dữ liệu khoa học quý giá từ công trình này để thúc đẩy quá trình thương mại hóa thuốc mới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Hàng năm có đến hàng trăm công trình nghiên cứu về thiosemicacbazon và các phức chất của chúng được công bố bởi các nhà khoa học trong và ngoài nước. Các phức chất của thiosemicacbazon còn được quan tâm nghiên cứu bởi sự phong phú về cấu tạo và khả năng tạo phức khác nhau của chúng. Các nghiên cứu tập trung vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng, nghiên cứu cấu tạo của phức chất bằng các phương pháp hóa lý hiện đại và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng. Hầu hết các nghiên cứu về hoạt tính sinh học đều hướng tới việc tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác như không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho các tế bào lành để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người và động vật nuôi.

Chính vì vậy đề tài “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất hỗn hợp của Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat” rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Nội dung nghiên cứu tập trung vào các vấn đề sau: 1. Tổng hợp các phức chất hỗn hợp của Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat. Nghiên cứu thành phần và cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp vật lý: phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại, phương pháp phổ khối lượng, phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, phương pháp phân tích cấu trúc nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

Thử khả năng ức chế sự phát triển của một số dòng tế bào ung thư gây bệnh trên người của các phức chất tổng hợp được. Hy vọng rằng các kết quả thu được sẽ góp phần nhỏ dữ liệu vào việc nghiên cứu phức chất hỗn hợp của Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat. 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Khả năng tạo phức của Palađi (II) Ion Pd2+ có cấu hình electron 1s22s22p63s23p6 3d104s24p64d8, bền trong môi trường nước, dung dịch loãng có màu vàng, dung dịch đặc hơn có màu vàng sẫm đến nâu.

Cũng như các ion kim loại nhóm d khác, nó có khả năng tạo phức với hầu hết các phối tử như Cl-, I-, SCN-, CN-…Các phức chất này phổ biến có số phối trí bằng 4 với cấu hình vuông phẳng như [PdCl4]2-, [PdI4]2-….Cấu hình vuông phẳng còn phổ biến trong các hợp chất của Pd dưới dạng rắn như PdCl2 [2]. Song trong một số phức chất ion Pd2+ cũng thể hiện số phối trí 5,6 có nghĩa là có sự tương tác yếu giữa ion trung tâm với các phối tử trên và dưới mặt phẳng hình vuông. Ví dụ như ion phức [Pd(ĐMG)2OH] (ĐMG: đimetyl glioxim) có số phối trí 5 với cấu trúc tháp đáy vuông hình thành khi palađi đimetylglioxim tan trong môi trường kiềm.1 : Một số phức chất của Pd (II) 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Giới thiệu chung về thiosemicacbazon 1.

Giới thiệu chung Thiosemicacbazon là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ giữa thiosemicacbazit hay sản phẩm thế của nó với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các hợp chất theo sơ đồ sau: (a) (b) Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong môi trường trung tính (a) và trong môi trường axit (b) Phản ứng tiến hành trong môi trường axit theo cơ chế AN. Vì trong số các nguyên tử N có thiosemicacbazit cũng như dẫn xuất thế N(4) của nó chỉ có nguyên tử N(1) là mang điện tích âm nên trong điều kiện bình thường, phản ứng ngưng tụ chỉ xảy ra ở nhóm N(1)H2 hiđrazin [8]. Phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp Hoá học phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon bắt đầu phát triển mạnh sau khi Domagk nhận thấy hoạt tính kháng khuẩn của một số thiosemicacbazon. Để làm sáng tỏ cơ chế tác dụng ấy của thiosemicacbazon người ta đã tổng hợp các phức chất của chúng với các kim loại và tiến hành thử khả năng kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được [13, 20, 22, 26, 37].

3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Phức chất của thiosemicacbazon sở dĩ cũng được quan tâm nghiên cứu nhiều bởi tính đa dạng của các hợp chất cacbonyl. Nó cho phép thay đổi trong một giới hạn rất rộng bản chất các nhóm chức cũng như cấu tạo hình học thiosemicacbazon. Các thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại. Các thiosemicacbazon không có các nhóm tạo vòng ở phần hợp chất cacbonyl thì thường thể hiện như những phối tử 2 càng [7, 10, 35].

dạng thion dạng thiol tạo phức Hình 1.3: Sơ đồ mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng NH S N O S N C Pt H H C N S O N S NH Phức chất của Pt(II) với N(4)-phenyl Phức chất của Cu(II) với thiosemicacbazon furanđehit thiosemicacbazon axetophenon Hình 1.4: Phức chất của thiosemicacbazon hai càng Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này được nối với nguyên tử N-hiđrazin (N(1)) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức phối tử này thường có khuynh hướng thể hiện như một phối tử ba càng với bộ nguyên tử cho là D, N(1), S. Một số phối tử loại này là các thiosemicacbazon hay dẫn xuất thiosemicacbazon của salixylanđehit, isatin, axit pyruvic, axetylaxeton ….Trong phức chất của chúng với các ion kim loại Cu2+, Ni2+, Pt2+….phối tử này tạo liên kết với bộ nguyên tử cho là O, S, N cùng với sự hình thành vòng 5 hoặc 6 cạnh [4, 7, 15]. Mô hình tạo phức của các phối tử thiosemicacbazon ba càng và các ví dụ cụ thể đã được các tác giả [1] xác định như sau: 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] D D M M hoÆc N S N S N N NH2 H NH2 a) a') Phức chất vuông phẳng của Pt(II) Phức vuông phẳng của Cu(II) với thiosemicacbazon salixylanđehit với thiosemicacbazon isatin Hình 1.5: Mô hình tạo phức 3 càng và một số phức chất 3 càng của thiosemicacbazon Tương tự hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D), các thiosemicacbazon axetypyriđin, 2 - benzoylpyriđin…[14, 24, 40] trong cấu trúc phân tử của hợp chất cacbonyl trong vòng pyriđin có một nguyên tử N có khả năng tham gia phối trí, khi tham gia tạo phức phối tử này có khuynh hướng thể hiện như một phối tử ba càng với bộ nguyên tử N, N(1), S. Trong các công trình nghiên cứu [28, 40, 41] tác giả đã tổng hợp một số kim loại như Zn(II), Co(III), Co(II), Mn(II), Fe(III), Ga(III) với thiosemicacbazon 2-axetylpyriđin 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Phức chất vuông phẳng của Ga(III) với Phức chất vuông phẳng của Zn(II)) với N(4)-đimetylthiosemicacbazon N(4)-pyriđinthiosemicacbazon 2 – axetylpyriđin 2 – axetylpyriđin Hình 1.6: Phức chất 3 càng của thiosemicacbazon 2 – axetylpyriđin Các thiosemicacbazon bốn càng thường được điều chế bằng cách ngưng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử đicacbonyl: các phối tử 4 càng loại này có bộ nguyên tử cho là: N, N, S, S và cũng thường có cấu tạo phẳng, do đó chúng chiếm bốn vị trí trên mặt phẳng xích đạo.7: Sơ đồ tạo thiosemicacbazon 4 càng Như vậy, tuỳ thuộc vào số lượng nhóm tạo vòng trong các phân tử thiosemicacbazon người ta có thể chia chúng thành các loại phối tử 2 càng, 3 càng và 4 càng hay 5 càng [12, 25] các thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại.

6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Phức của Zn(II) với glyoxal-bis(4- Phức chất của Co(II) với metylthiosemicarbazone) bis(N(4)-phenyl thiosemicacbazon)-2,6 –điaxetylpyriđin Hình 1.8: Phức chất 4 càng và 5 càng của thiosemicacbazon Trong một số ít trường hợp do khó khăn về mặt lập thể hay do những nguyên nhân khác, các thiosemicacbazon thể hiện là phối tử 1 càng N(1) hay S [30, 31]. Phức chất của Pd(II) với Phức chất của Cu(II) với N(4)-phenyl N(4)-etylthiosemicacbazon thiosemicacbazon 2 – benzoylpyriđin 2-hyđroxiaxetophenon Hình 1.9: Phức chất của thiosemicacbazon một càng 1. Một số ứng dụng của thiosemicacbazon và phức của chúng Thiosemicacbazon cũng như phức chất của chúng với các kim loại chuyển tiếp luôn nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hoạt tính sinh học của nó. Hiện nay người ta có xu hướng nghiên cứu các phức chất trên cơ sở thiosemicacbazon với 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] mong muốn tìm kiếm được hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ít độc hại để sử dụng trong y dược.

Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon được phát hiện đầu tiên bởi Domagk. Khi nghiên cứu các hợp chất thiosemicacbazon ông đã nhận thấy một số các hợp chất thiosemicacbazon có hoạt tính kháng khuẩn. Sau phát hiện của Domagk, hàng loạt các công trình nghiên cứu của các tác giả [12, 17, 18, 20, 33] cũng đưa ra kết quả nghiên cứu của mình về hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon cũng như phức chất của chúng. Tác giả [10] cho rằng tất cả các thiosemicacbazon của dẫn xuất thế ở vị trí para của benzanđehit đều có khả năng diệt vi trùng lao.

Trong đó p-axetaminobenzandehit thiosemicacbazon (thiaceton-TB1) được xem là thuốc chứa bệnh lao hiệu nghiệm nhất hiện nay: H3C C NH CH N NH C NH2 O S (TB1) Ngoài TB1, các thiosemicacbazon của pyridin-3, 4-etylsunfobenzandehit (TB3) và pyriđin-4 cũng đang được sử dụng trong y học chữa bệnh lao. Thiosemicacbazon istatin được dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm thuốc sát trùng. Thiosemicacbazon của monoguanyl hidrazon có khả năng diệt khuẩn gam dương…. Phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua của mangan, niken, coban đặc biệt là kẽm được dùng làm thuốc chống thương hàn, kiết lị, các bệnh đường ruột và diệt nấm.

Phức chất của Cu(II) với thiosemicacbazit có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư [35]. Các tác giả [13, 20] đã nghiên cứu và đưa ra kết luận cả phối tử và phức chất Pd(II) với 2-benzoylpyriđin N(4)-phenylthiosemicacbazon và Pd(II), Pt(II) với pyriđin 2 - cacbanđehitthiosemicacbazon đều có khả năng chống lại các dòng tế bào ung thư như MCF-7, TK-10, UACC-60, trong số các phức chất đó thì phức của Pd(II) với 2-benzoylpyriđin N(4)-phenylthiosemicacbazon có giá trị IC50 (nồng độ ức chế tế bào phát triển một nửa) thấp nhất trong 3 dòng được chọn nghiên cứu. 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Ở Việt Nam, các hướng nghiên cứu gần đây cũng tập trung nhiều vào việc thử hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với kim loại chuyển tiếp như Cu, Mo, Ni, Pt, Pd…. Tác giả [1] đã tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon salixylanđehit (H2thsa), thiosemicacbazon istatin (H2this) và phức chất của chúng.

Kết quả đều cho thấy khả năng ức chế sự phát triển khối u của cả 2 phức chất Cu(Hthis)Cl và Mo(Hthis)Cl đem thử các phức chất này đều giảm mật độ tế bào ung thư, giảm tổng số tế bào, từ đó làm giảm chỉ số phát triển của khối u.