MỞ ĐẦU Hàng năm có đến hàng trăm công trình nghiên cứu về thiosemicacbazon và các phức chất của chúng được công bố bởi các nhà khoa học trong và ngoài nước. Các phức chất của thiosemicacbazon còn được quan tâm nghiên cứu bởi sự phong phú về cấu tạo và khả năng tạo phức khác nhau của chúng. Các nghiên cứu tập trung vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng, nghiên cứu cấu tạo của phức chất bằng các phương pháp hóa lý hiện đại và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng. Hầu hết các nghiên cứu về hoạt tính sinh học đều hướng tới việc tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác như không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho các tế bào lành để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người và động vật nuôi.
Chính vì vậy đề tài “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất hỗn hợp của Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat” rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Nội dung nghiên cứu tập trung vào các vấn đề sau: 1. Tổng hợp các phức chất hỗn hợp của Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat. Nghiên cứu thành phần và cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp vật lý: phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại, phương pháp phổ khối lượng, phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, phương pháp phân tích cấu trúc nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.
Thử khả năng ức chế sự phát triển của một số dòng tế bào ung thư gây bệnh trên người của các phức chất tổng hợp được. Hy vọng rằng các kết quả thu được sẽ góp phần nhỏ dữ liệu vào việc nghiên cứu phức chất hỗn hợp của Palađi (II) chứa phối tử thiosemicacbazonat. 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Khả năng tạo phức của Palađi (II) Ion Pd2+ có cấu hình electron 1s22s22p63s23p6 3d104s24p64d8, bền trong môi trường nước, dung dịch loãng có màu vàng, dung dịch đặc hơn có màu vàng sẫm đến nâu.
Cũng như các ion kim loại nhóm d khác, nó có khả năng tạo phức với hầu hết các phối tử như Cl-, I-, SCN-, CN-…Các phức chất này phổ biến có số phối trí bằng 4 với cấu hình vuông phẳng như [PdCl4]2-, [PdI4]2-….Cấu hình vuông phẳng còn phổ biến trong các hợp chất của Pd dưới dạng rắn như PdCl2 [2]. Song trong một số phức chất ion Pd2+ cũng thể hiện số phối trí 5,6 có nghĩa là có sự tương tác yếu giữa ion trung tâm với các phối tử trên và dưới mặt phẳng hình vuông. Ví dụ như ion phức [Pd(ĐMG)2OH] (ĐMG: đimetyl glioxim) có số phối trí 5 với cấu trúc tháp đáy vuông hình thành khi palađi đimetylglioxim tan trong môi trường kiềm.1 : Một số phức chất của Pd (II) 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Giới thiệu chung về thiosemicacbazon 1.
Giới thiệu chung Thiosemicacbazon là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ giữa thiosemicacbazit hay sản phẩm thế của nó với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các hợp chất theo sơ đồ sau: (a) (b) Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong môi trường trung tính (a) và trong môi trường axit (b) Phản ứng tiến hành trong môi trường axit theo cơ chế AN. Vì trong số các nguyên tử N có thiosemicacbazit cũng như dẫn xuất thế N(4) của nó chỉ có nguyên tử N(1) là mang điện tích âm nên trong điều kiện bình thường, phản ứng ngưng tụ chỉ xảy ra ở nhóm N(1)H2 hiđrazin [8]. Phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp Hoá học phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon bắt đầu phát triển mạnh sau khi Domagk nhận thấy hoạt tính kháng khuẩn của một số thiosemicacbazon. Để làm sáng tỏ cơ chế tác dụng ấy của thiosemicacbazon người ta đã tổng hợp các phức chất của chúng với các kim loại và tiến hành thử khả năng kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được [13, 20, 22, 26, 37].
3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phức chất của thiosemicacbazon sở dĩ cũng được quan tâm nghiên cứu nhiều bởi tính đa dạng của các hợp chất cacbonyl. Nó cho phép thay đổi trong một giới hạn rất rộng bản chất các nhóm chức cũng như cấu tạo hình học thiosemicacbazon. Các thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại. Các thiosemicacbazon không có các nhóm tạo vòng ở phần hợp chất cacbonyl thì thường thể hiện như những phối tử 2 càng [7, 10, 35].
dạng thion dạng thiol tạo phức Hình 1.3: Sơ đồ mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng NH S N O S N C Pt H H C N S O N S NH Phức chất của Pt(II) với N(4)-phenyl Phức chất của Cu(II) với thiosemicacbazon furanđehit thiosemicacbazon axetophenon Hình 1.4: Phức chất của thiosemicacbazon hai càng Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này được nối với nguyên tử N-hiđrazin (N(1)) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức phối tử này thường có khuynh hướng thể hiện như một phối tử ba càng với bộ nguyên tử cho là D, N(1), S. Một số phối tử loại này là các thiosemicacbazon hay dẫn xuất thiosemicacbazon của salixylanđehit, isatin, axit pyruvic, axetylaxeton ….Trong phức chất của chúng với các ion kim loại Cu2+, Ni2+, Pt2+….phối tử này tạo liên kết với bộ nguyên tử cho là O, S, N cùng với sự hình thành vòng 5 hoặc 6 cạnh [4, 7, 15]. Mô hình tạo phức của các phối tử thiosemicacbazon ba càng và các ví dụ cụ thể đã được các tác giả [1] xác định như sau: 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com D D M M hoÆc N S N S N N NH2 H NH2 a) a') Phức chất vuông phẳng của Pt(II) Phức vuông phẳng của Cu(II) với thiosemicacbazon salixylanđehit với thiosemicacbazon isatin Hình 1.5: Mô hình tạo phức 3 càng và một số phức chất 3 càng của thiosemicacbazon Tương tự hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D), các thiosemicacbazon axetypyriđin, 2 - benzoylpyriđin…[14, 24, 40] trong cấu trúc phân tử của hợp chất cacbonyl trong vòng pyriđin có một nguyên tử N có khả năng tham gia phối trí, khi tham gia tạo phức phối tử này có khuynh hướng thể hiện như một phối tử ba càng với bộ nguyên tử N, N(1), S. Trong các công trình nghiên cứu [28, 40, 41] tác giả đã tổng hợp một số kim loại như Zn(II), Co(III), Co(II), Mn(II), Fe(III), Ga(III) với thiosemicacbazon 2-axetylpyriđin 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phức chất vuông phẳng của Ga(III) với Phức chất vuông phẳng của Zn(II)) với N(4)-đimetylthiosemicacbazon N(4)-pyriđinthiosemicacbazon 2 – axetylpyriđin 2 – axetylpyriđin Hình 1.6: Phức chất 3 càng của thiosemicacbazon 2 – axetylpyriđin Các thiosemicacbazon bốn càng thường được điều chế bằng cách ngưng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử đicacbonyl: các phối tử 4 càng loại này có bộ nguyên tử cho là: N, N, S, S và cũng thường có cấu tạo phẳng, do đó chúng chiếm bốn vị trí trên mặt phẳng xích đạo.7: Sơ đồ tạo thiosemicacbazon 4 càng Như vậy, tuỳ thuộc vào số lượng nhóm tạo vòng trong các phân tử thiosemicacbazon người ta có thể chia chúng thành các loại phối tử 2 càng, 3 càng và 4 càng hay 5 càng [12, 25] các thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại.
6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phức của Zn(II) với glyoxal-bis(4- Phức chất của Co(II) với metylthiosemicarbazone) bis(N(4)-phenyl thiosemicacbazon)-2,6 –điaxetylpyriđin Hình 1.8: Phức chất 4 càng và 5 càng của thiosemicacbazon Trong một số ít trường hợp do khó khăn về mặt lập thể hay do những nguyên nhân khác, các thiosemicacbazon thể hiện là phối tử 1 càng N(1) hay S [30, 31]. Phức chất của Pd(II) với Phức chất của Cu(II) với N(4)-phenyl N(4)-etylthiosemicacbazon thiosemicacbazon 2 – benzoylpyriđin 2-hyđroxiaxetophenon Hình 1.9: Phức chất của thiosemicacbazon một càng 1. Một số ứng dụng của thiosemicacbazon và phức của chúng Thiosemicacbazon cũng như phức chất của chúng với các kim loại chuyển tiếp luôn nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hoạt tính sinh học của nó. Hiện nay người ta có xu hướng nghiên cứu các phức chất trên cơ sở thiosemicacbazon với 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com mong muốn tìm kiếm được hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ít độc hại để sử dụng trong y dược.
Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon được phát hiện đầu tiên bởi Domagk. Khi nghiên cứu các hợp chất thiosemicacbazon ông đã nhận thấy một số các hợp chất thiosemicacbazon có hoạt tính kháng khuẩn. Sau phát hiện của Domagk, hàng loạt các công trình nghiên cứu của các tác giả [12, 17, 18, 20, 33] cũng đưa ra kết quả nghiên cứu của mình về hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon cũng như phức chất của chúng. Tác giả [10] cho rằng tất cả các thiosemicacbazon của dẫn xuất thế ở vị trí para của benzanđehit đều có khả năng diệt vi trùng lao.
Trong đó p-axetaminobenzandehit thiosemicacbazon (thiaceton-TB1) được xem là thuốc chứa bệnh lao hiệu nghiệm nhất hiện nay: H3C C NH CH N NH C NH2 O S (TB1) Ngoài TB1, các thiosemicacbazon của pyridin-3, 4-etylsunfobenzandehit (TB3) và pyriđin-4 cũng đang được sử dụng trong y học chữa bệnh lao. Thiosemicacbazon istatin được dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm thuốc sát trùng. Thiosemicacbazon của monoguanyl hidrazon có khả năng diệt khuẩn gam dương…. Phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua của mangan, niken, coban đặc biệt là kẽm được dùng làm thuốc chống thương hàn, kiết lị, các bệnh đường ruột và diệt nấm.
Phức chất của Cu(II) với thiosemicacbazit có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư [35]. Các tác giả [13, 20] đã nghiên cứu và đưa ra kết luận cả phối tử và phức chất Pd(II) với 2-benzoylpyriđin N(4)-phenylthiosemicacbazon và Pd(II), Pt(II) với pyriđin 2 - cacbanđehitthiosemicacbazon đều có khả năng chống lại các dòng tế bào ung thư như MCF-7, TK-10, UACC-60, trong số các phức chất đó thì phức của Pd(II) với 2-benzoylpyriđin N(4)-phenylthiosemicacbazon có giá trị IC50 (nồng độ ức chế tế bào phát triển một nửa) thấp nhất trong 3 dòng được chọn nghiên cứu. 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Ở Việt Nam, các hướng nghiên cứu gần đây cũng tập trung nhiều vào việc thử hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với kim loại chuyển tiếp như Cu, Mo, Ni, Pt, Pd…. Tác giả [1] đã tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon salixylanđehit (H2thsa), thiosemicacbazon istatin (H2this) và phức chất của chúng.
Kết quả đều cho thấy khả năng ức chế sự phát triển khối u của cả 2 phức chất Cu(Hthis)Cl và Mo(Hthis)Cl đem thử các phức chất này đều giảm mật độ tế bào ung thư, giảm tổng số tế bào, từ đó làm giảm chỉ số phát triển của khối u.