MỞ ĐẦU Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con người được cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất lượng cuộc sống đã được cải thiện rõ rêt. Có được như vậy, một phần chính là nhờ sự phát triển của hóa học, đặc biệt là hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dược học làm thuốc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng và sức khỏe của con người, vật nuôi. Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, [27,32] chống ung thư, chống sốt rét [16,17], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác như tinh thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang điện tử [10,30].
Ngoài ra, các hợp chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại để tạo ra nhiều hợp chất có những hoạt tính sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất thiosemicarbazon ngày càng được quan tâm nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp chất, hợp phần có cấu tạo khác nhau nhằm tạo ra những hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để có thể ứng dụng được trong y học và dược học. Trong những năm qua những hợp chất mesoionic được tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lưỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat.
Sydnone là họ được nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lượng lớn sydnone được tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học như: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư [17]… Các hoạt tính sinh học của sydnone được giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thước tương đối nhỏ, và sự phân bố mật 1 z độ electron trong vòng là không đồng đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hưởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tương tác của nó với các phân tử sinh học. Từ khi Earl và Mackney được tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone đã luôn nhận được sự quan tâm của giới khoa học.
Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đưa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phương pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng. Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp.
Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của cacbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon.
Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế”. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1 Cấu trúc sydnone Sydnone[9] là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này.
Mặc dầu vậy, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng: - O O N - N O R O O + O + N N N O6 N R C5 O1 R C4 N2 N3 O - R O O + O + N N N N R O R O - + N N R Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về obitan phân tử. Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này được khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn 3 z ở nguyên tử oxi ngoài vòng.
Tuy nhiên, có vẻ như α-cacbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1. Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi cacbon bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm-1 [ 14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức cacbonyl.3 Ph Ph 4 5 Các công thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitro dạng imine và do đó nó đóng vai trò như một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng điện tử của sydnone phân bố không đồng đều.
Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dương. Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tương tác kiểu cộng hưởng giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất được dự đoán ở trên là đúng. Tính chất của sydnone 1.
Tính bền của sydnone Nhiều sydnone[10, 16,17] được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy 4 z sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin.
Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: - O + O N N N NH2 2 1 Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinehydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4- bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể: - O + O O Br N N NH N H N N R R 1.Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: 1) Thế electrophil của vòng thơm 2) Depronton hóa sau đó cộng electrophil.
Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. Phản ứng thế electronphin của vòng thơm 5 z + Axyl hóa trực tiếp - - O O + + CH3 O O H3C N N OH N aceton N O Ar BF3, Et2O Ar 1 2 Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel- Crafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton. Người ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxocarbenium để tạo ra (2). Phản ứng axyl hóa trực tiếp đã thực hiện được bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid perchloric và acetic anhydride với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) được phát triển bởi Turnbull.
Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với chlorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế : - - O O + + O Ac2O, HClO4 O O N N N or K10 Clay, Ac2O, 110 °C N H3C R R + Halogen hóa Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, NaCH3COO và nguồn halogen phù hợp: 6 z - - O O + + O O AcOH, NaOAc N X N N XY N XY= Cl2, Br2 or ICl R R - - O O + + O O AcOH, NaOAc N N N ICl I N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu nhiều nhất của sydnone.Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromo hóa của vòng sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy phenyl. Phản ứng lithi hóa Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau.