MỞ ĐẦU Phức chất đã và đang là đối tƣợng nghiên cứu của nhiều nhà khoa học bởi những ứng dụng to lớn của chúng trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là đối với y học trong việc chống lại một số dòng vi khuẩn, virut. Từ khi phát hiện hoạt tính ức chế sự phát triển ung thƣ của phức chất cis - platin [Pt(NH3)2Cl2] vào năm 1969, nhiều nhà hóa học và dƣợc học đã chuyển sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất kim loại chuyển tiếp. Trong số đó, phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các phối tử hữu cơ nhiều chức, nhiều càng, có khả năng tạo hệ vòng lớn có cấu trúc gần giống với cấu trúc của các hợp chất trong cơ thể sống đƣợc quan tâm hơn cả. Một trong số các phối tử kiểu này là thiosemicacbazon và các dẫn xuất của nó.
Việc nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp đang thu hút nhiều nhà hóa học, dƣợc học, sinh - y học trên thế giới bởi sự đa dạng về thành phần, cấu trúc và kiểu phản ứng của thiosemicacbazon. Ngày nay, hàng năm có hàng trăm công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học, kể cả hoạt tính chống ung thƣ của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng đăng trên các tạp chí Hóa học, Dƣợc học, Y- sinh học v. nhƣ Polyhedron, Inorganica Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Toxicology and Applied Pharmacology, Bioinorganic & Medicinal Chemistry, Journal of Inorganic Biochemistry v. Các nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các kim loại khác nhau, nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng.
Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm đƣợc các hợp chất có hoạt tính cao đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác nhƣ không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho tế bào lành. để dùng làm thuốc chữa bệnh cho ngƣời và vật nuôi. Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon p-đimetyl aminobenzanđehit” với hy vọng những kết quả thu đƣợc sẽ đóng góp một phần nhỏ dữ liệu cho lĩnh vực nghiên cứu phức chất của 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com thiosemicacbazon nói chung và hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng nói riêng. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG 1.
THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 181-183oC. Kết quả nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc nhƣ sau: (1) H2N Gãc liªn kÕt MËt ®é ®iÖn tÝch (2) (1) N = -0.306 b (4) Trong đó các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Ở trạng thái rắn, phân tử thiosemicacbazit có cấu hình trans (nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm NH2) [1].
Khi thay thế một nguyên tử hiđro trong nhóm N(4)H2 bằng các gốc hiđrocacbon khác nhau ta thu đƣợc các dẫn xuất thế của thiosemicacbazit. Ví dụ: N(4) - phenyl thiosemicacbazit, N(4) - allyl thiosemicacbazit, N(4) - etyl thiosemicacbazit, N(4) - metyl thiosemicacbazit … Khi thiosemicacbazit hoặc dẫn xuất thế của nó ngƣng tụ với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các thiosemicacbazon tƣơng ứng theo sơ đồ 1. R H R + + C O + H2N N C NHR'' R' C N N C NHR'' H H R' S O H S R R C N N C NHR'' R' C N N C NHR'' H H2O H R' S OH H S Sơ đồ 1.1: Cơ chế phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phản ứng tiến hành trong môi trƣờng axit theo cơ chế A N. Trong điều kiện thƣờng, phản ứng ngƣng tụ chỉ xảy ra ở nhóm N(1)H2 hiđrazin [5] vì trong số các nguyên tử N của thiosemicacbazit cũng nhƣ dẫn xuất thế N(4) của nó, nguyên tử N(1) có mật độ điện tích âm lớn nhất.
Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Jensen là ngƣời đầu tiên tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazit [1]. Ông đã tổng hợp, nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Cu(II), Ni(II), Co(II) và đã chứng minh rằng trong các hợp chất này thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử S và N(1). Trong quá trình tạo phức, phân tử thiosemicacbazit có sự chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự chuyển nguyên tử H từ N(2)H sang nguyên tử S và nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại. NH2 NH2 N N M C C H2N H2N H2N S S NH2 NH N M cis C C NH2 S NH2 H2N S HS NH2 N C M D¹ng thion D¹ng thiol C N H2N S H2N trans Sơ đồ 1.2: Sự tạo phức của thiosemicacbazit Sau Jensen, nhiều tác giả khác cũng đƣa ra kết quả nghiên cứu về sự tạo phức của thiosemicacbazit với các kim loại chuyển tiếp khác.
Nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Ni(II) [18] và Zn(II) [19] bằng các phƣơng pháp từ hoá, phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại, các tác giả cũng đƣa ra kết luận rằng liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với nguyên tử kim loại đƣợc thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N(1), đồng thời khi tạo phức phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis. Kết luận này cũng đƣợc khẳng định khi các 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Nhƣ vậy, thiosemicacbazit có xu hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí bằng hai và liên kết đƣợc thực hiện qua nguyên tử S và N(1). Để thực hiện kiểu phối trí này cần phải tiêu tốn năng lƣợng cho quá trình chuyển phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và chuyển vị nguyên tử H từ N(2) sang nguyên tử S.
Năng lƣợng này đƣợc bù trừ bởi năng lƣợng dƣ ra do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng đóng vòng [1]. Tuy nhiên, trong một số trƣờng hợp, do khó khăn về lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò nhƣ một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết đƣợc thực hiện qua nguyên tử S. Một số ví dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của thiosemicacbazit với Ag(I) [25]. Sự đa dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các thiosemicacbazon phong phú cả về số lƣợng và tính chất.
Cũng nhƣ thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon và các dẫn xuất của chúng có khuynh hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí cực đại. Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa nguyên tử có khả năng tạo phức thì thiosemicacbazon đóng vai trò nhƣ phối tử hai càng giống nhƣ thiosemicacbazit. Ví dụ: các thiosemicacbazon của benzanđehit, xyclohexanon, axetophenon, octanal, menton… dạng thion dạng thiol tạo phức Sơ đồ 1.3: Sự tạo phức của thiosemicacbazon 2 càng (R (H, CH3, C2H5, C6H5…)) Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này đƣợc nối với nguyên tử N(1) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức, thiosemicacbazon này thƣờng có khuynh hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí bằng 3 với bộ nguyên tử cho là D, N(1), S. Ví dụ: thiosemicacbazon hay dẫn xuất thiosemicacbazon của salixylanđehit (H2thsa hay H2pthsa), isatin (H2this hay H2pthis), axetylaxeton (H2thac hay H2pthac), pyruvic (H2thpyr hay 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Trong phức chất của chúng với Cu2+, Co2+, Ni2+, Pt2+., các phối tử này có bộ nguyên tử cho là O, S, N cùng với sự hình thành các vòng 5 hoặc 6 cạnh bền [1, 4, 6]. Mô hình tạo phức của phối tử thiosemicacbazon ba càng đã đƣợc các tác giả [1, 4] xác định nhƣ sau: D D M M hoÆc N S N S N N NH2 H NH2 a) a') Các thiosemicacbazon bốn càng thƣờng đƣợc điều chế bằng cách ngƣng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử đicacbonyl. NHR N C R R N SH O H2N NHR'' C C 2 + 2 H2O + N C C C H S R' R' O N SH N C NHR'' Sơ đồ 1.4: Sự hình thành thiosemicacbazon 4 càng Các phối tử bốn càng loại này có bộ nguyên tử cho N, N, S, S nằm trên cùng một mặt phẳng và do đó chúng chiếm bốn vị trí N phối trí trên mặt phẳng xích đạo của phức chất N S NH HN Cu + ClO4- tạo thành. N HN S N Trong một số ít trƣờng hợp, do khó khăn N về lập thể các thiosemicacbazon mới thể hiện (I) (II) vai trò của phối tử một càng [26].
Ví dụ nhƣ 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com phức chất của Cu(II) với N(4) - phenyl thiosemicacbazon 2-benzoylpyriđin [26] có cấu tạo nhƣ hình trên. Trong đó, phối tử thứ hai đóng vai trò là phối tử 1 càng còn phối tử thứ nhất là phối tử 3 càng. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG Các phức chất của thiosemicacbazon đƣợc quan tâm rất nhiều không chỉ vì ý nghĩa khoa học mà các hợp chất này còn nhiều khả năng ứng dụng trong thực tiễn. Các nhà khoa học trên thế giới đặc biệt quan tâm đến hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng.
Hiện nay, ngƣời ta nghiên cứu các phức chất trên cơ sở thiosemicacbazon với mong muốn tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ít độc hại dùng trong y dƣợc. Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon đƣợc phát hiện đầu tiên bởi Domagk. Khi nghiên cứu các thiosemicacbazon, ông đã nhận thấy một số hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn [4]. Sau phát hiện của Domagk, một số tác giả khác [9, 22] cũng đƣa ra kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon cũng nhƣ phức chất của chúng.
Tác giả [36] cho rằng tất cả các thiosemicacbazon của dẫn xuất thế para của benzanđehit đều có khả năng diệt vi trùng lao. Trong đó p-axetaminobenzanđehit thiosemicacbazon (thiacetazon - TB1) đƣợc xem là thuốc chữa bệnh lao hiệu nghiệm nhất hiện nay. H3C C NH CH N NH C NH2 O S (TB1) Ngoài TB1, các thiosemicacbazon của pyriđin-3, 4-etyl sunfobenzanđehit (TB3) và pyriđin-4 cũng đang đƣợc sử dụng để chữa bệnh lao. Thiosemicacbazon isatin đƣợc dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm thuốc sát trùng.
Thiosemicacbazon của monoguanyl hiđrazon có khả năng diệt khuẩn gam (+). Phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua của mangan, niken, coban đặc biệt là kẽm đƣợc dùng làm thuốc chống thƣơng hàn, kiết lị, các bệnh đƣờng ruột và 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com diệt nấm [1]. Phức chất của đồng (II) với thiosemicacbazit có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thƣ [31].