Luận văn cấu tạo và hoạt tính sinh học của phức chất Ni(II) - ĐH Khoa học Tự nhiên Hà Nội

Nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của phức chất Ni(III) với thiosemicacbazon P đimetyl amino benzanđehit, mang lại hiểu biết mới trong hóa học.

• Tác giả: Biện Thị Tuyến
• Người hướng dẫn: PGS. Trịnh Ngọc Châu
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Vô Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp, Nghiên Cứu Cấu Tạo Và Thăm Dò Hoạt Tính Sinh Học Của Các Phức Chất Ni(II) Với Thiosemicacbazon P – ĐimetyL Aminobenzanđehit
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ Khoa Học
• Năm xuất bản: 2013
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• CÁC KÝ HIỆU VÀ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
• 1. CHƯƠNG 1: THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ
• 1.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon
• 1.2. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazit
• 1.3. Một số ứng dụng của thiosemicacbazon và phức chất của chúng
• 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Các phương pháp nghiên cứu phức chất
• 2.1.1. Phương pháp phổ khối lượng
• 2.1.2. Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại
• 2.1.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân
• 2.1.4. Phương pháp phổ hấp thụ electron
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu và kỹ thuật thực nghiệm
• 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.2. Kỹ thuật thực nghiệm
• 2.3. Phương pháp thủ hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các phối tử và các phức chất
• 2.4. Tổng hợp phối tử và phức chất
• 2.4.1. Tổng hợp phối tử
• 2.4.2. Tổng hợp phức chất
• 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Phân tích hàm lượng kim loại trong phức chất
• 3.2. Phổ khối lượng của các phức chất
• 3.3. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại
• 3.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C của các phối tử và phức chất
• 3.5. Nghiên cứu phối tử và phức chất bằng phương pháp phổ hấp thụ electron
• 3.6. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của phối tử và phức chất
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu phức chất Ni II với thiosemicacbazon

Nghiên cứu về phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học. Phức chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn thể hiện nhiều hoạt tính sinh học tiềm năng. Thiosemicacbazon, một loại hợp chất hữu cơ, đã được chứng minh có khả năng tạo phức với các kim loại chuyển tiếp, trong đó có Ni(II). Việc nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của phức chất này có thể mở ra hướng đi mới trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học sinh học.

1.1. Thiosemicacbazon và vai trò của nó trong nghiên cứu

Thiosemicacbazon là một hợp chất hữu cơ có khả năng tạo phức với các ion kim loại. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng thiosemicacbazon có thể tương tác với Ni(II) để tạo ra các phức chất có hoạt tính sinh học cao. Sự đa dạng trong cấu trúc của thiosemicacbazon cho phép tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau, từ đó mở rộng khả năng ứng dụng trong y học.

1.2. Tầm quan trọng của phức chất Ni II trong y học

Phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon đã được nghiên cứu về khả năng kháng vi sinh vật và chống ung thư. Các nghiên cứu cho thấy rằng phức chất này có thể ức chế sự phát triển của nhiều loại tế bào ung thư, đồng thời có khả năng kháng lại một số vi khuẩn gây bệnh. Điều này làm cho phức chất Ni(II) trở thành một ứng viên tiềm năng trong việc phát triển thuốc mới.

II. Thách thức trong nghiên cứu phức chất Ni II với thiosemicacbazon

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nghiên cứu phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon cũng gặp phải một số thách thức. Một trong những vấn đề chính là việc xác định cấu trúc chính xác của phức chất. Các phương pháp phân tích như phổ khối lượng và phổ hồng ngoại cần được áp dụng một cách chính xác để đảm bảo kết quả đáng tin cậy. Ngoài ra, việc khảo sát hoạt tính sinh học cũng cần được thực hiện cẩn thận để tránh những sai sót trong việc đánh giá hiệu quả của phức chất.

2.1. Khó khăn trong việc xác định cấu trúc phức chất

Việc xác định cấu trúc của phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon thường gặp khó khăn do sự phức tạp trong cấu trúc phân tử. Các phương pháp như NMR và phổ khối lượng cần được sử dụng đồng bộ để có được thông tin chính xác về cấu trúc. Sự tương tác giữa các nguyên tử trong phức chất cũng có thể gây ra những biến đổi trong cấu trúc, làm cho việc phân tích trở nên khó khăn hơn.

2.2. Thách thức trong khảo sát hoạt tính sinh học

Khảo sát hoạt tính sinh học của phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon cần được thực hiện trên nhiều mô hình khác nhau để đảm bảo tính chính xác. Các yếu tố như liều lượng, thời gian tiếp xúc và điều kiện môi trường có thể ảnh hưởng đến kết quả. Do đó, việc thiết kế thí nghiệm cần được thực hiện một cách cẩn thận để có được những kết quả đáng tin cậy.

III. Phương pháp tổng hợp phức chất Ni II với thiosemicacbazon

Phương pháp tổng hợp phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon thường bao gồm các bước như tổng hợp thiosemicacbazon, sau đó kết hợp với ion Ni(II) trong điều kiện thích hợp. Các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, pH và thời gian phản ứng cần được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao nhất. Việc sử dụng các phương pháp phân tích hiện đại như phổ hồng ngoại và phổ khối lượng sẽ giúp xác định được cấu trúc của phức chất một cách chính xác.

3.1. Quy trình tổng hợp thiosemicacbazon

Quy trình tổng hợp thiosemicacbazon thường bắt đầu bằng phản ứng ngưng tụ giữa thiosemicacbazit và các hợp chất cacbonyl. Phản ứng này diễn ra trong môi trường axit và cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo sản phẩm thu được có độ tinh khiết cao. Các yếu tố như nhiệt độ và thời gian phản ứng cũng cần được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất tốt nhất.

3.2. Kết hợp thiosemicacbazon với ion Ni II

Sau khi tổng hợp thiosemicacbazon, bước tiếp theo là kết hợp với ion Ni(II). Phản ứng này thường diễn ra trong dung dịch và cần được thực hiện trong điều kiện kiểm soát pH. Việc sử dụng các dung môi thích hợp cũng có thể ảnh hưởng đến sự hình thành phức chất. Các phương pháp phân tích như phổ khối lượng và phổ hồng ngoại sẽ giúp xác định được cấu trúc của phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon.

IV. Ứng dụng thực tiễn của phức chất Ni II với thiosemicacbazon

Phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon có nhiều ứng dụng thực tiễn trong lĩnh vực y học và hóa học. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phức chất này có khả năng kháng vi sinh vật và chống ung thư, mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc. Ngoài ra, phức chất này cũng có thể được ứng dụng trong các lĩnh vực khác như phân tích hóa học và công nghệ sinh học.

4.1. Khả năng kháng vi sinh vật của phức chất

Phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon đã được nghiên cứu về khả năng kháng vi sinh vật. Các thí nghiệm cho thấy phức chất này có thể ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn, bao gồm cả vi khuẩn kháng thuốc. Điều này làm cho phức chất trở thành một ứng viên tiềm năng trong việc phát triển thuốc kháng sinh mới.

4.2. Tác dụng chống ung thư của phức chất

Nghiên cứu cho thấy phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các thí nghiệm trên mô hình động vật cho thấy phức chất này có thể làm giảm kích thước khối u và tăng cường khả năng sống sót của tế bào. Điều này mở ra hy vọng cho việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư mới.

V. Kết luận và triển vọng nghiên cứu phức chất Ni II với thiosemicacbazon

Nghiên cứu phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon đã chỉ ra nhiều tiềm năng trong việc phát triển thuốc mới. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều thách thức cần được giải quyết, bao gồm việc xác định cấu trúc chính xác và khảo sát hoạt tính sinh học. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khảo sát sâu hơn về hoạt tính sinh học của phức chất này. Với những tiến bộ trong công nghệ phân tích và tổng hợp, hy vọng rằng phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon sẽ trở thành một trong những ứng viên tiềm năng trong lĩnh vực dược phẩm.

5.1. Hướng đi tương lai trong nghiên cứu

Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới cho phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon. Việc áp dụng các công nghệ mới trong phân tích cũng sẽ giúp nâng cao độ chính xác trong việc xác định cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất.

5.2. Tiềm năng ứng dụng trong y học

Phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon có tiềm năng lớn trong việc phát triển thuốc mới. Các nghiên cứu cần tiếp tục để khám phá khả năng kháng vi sinh vật và chống ung thư của phức chất này, từ đó mở ra hướng đi mới trong điều trị bệnh.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Kể từ cột mốc năm 1969 khi hoạt tính chống ung thư của phức chất platin được công bố, hướng nghiên cứu phức chất của các kim loại chuyển tiếp với phối tử hữu cơ đa càng đã trở thành trọng tâm của ngành hóa dược hiện đại. Trong số các hệ phối tử tiềm năng, thiosemicacbazon cùng các dẫn xuất thế thu hút sự chú ý đặc biệt nhờ khả năng tạo phức phong phú, cấu trúc đa dạng và hoạt tính sinh học vượt trội trong việc kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế tế bào khối u. Đề tài luận văn thạc sĩ khoa học chuyên ngành Hóa vô cơ (mã số 60 44 25) tập trung giải quyết bài toán tổng hợp vật liệu phức chất mới, làm sáng tỏ cấu trúc không gian và đánh giá tiềm năng dược lý của các chelate kim loại d8.

Mục tiêu cốt lõi của nghiên cứu là tổng hợp thành công 3 phối tử dãy thiosemicacbazon dẫn xuất từ p-đimetylaminobenzanđehit và 3 phức chất tương ứng của niken(II). Thông qua hệ thống phương pháp hóa lý tiên tiến, đề tài xác định chính xác cơ chế phối trí, cấu trúc hình học vuông phẳng và định lượng hàm lượng kim loại với độ sai lệch thực nghiệm so với lý thuyết chỉ dao động trong khoảng 0,20% đến 0,34%. Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm trong năm 2013 tại Khoa Hóa học thuộc Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội phối hợp cùng Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Kết quả đóng góp cơ sở dữ liệu thực nghiệm quan trọng cho việc phát triển các hoạt chất kháng vi sinh vật kiểm định ở nồng độ ức chế thấp từ 0,5 đến 128 microgram/ml.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu vận dụng Thuyết trường tinh thể (Crystal Field Theory) và Thuyết trường phối tử (Ligand Field Theory) để giải thích cấu hình điện tử và hình học không gian của ion Ni(II). Ion Ni2+ sở hữu cấu hình electron 3d8, khi tương tác với các phối tử trường mạnh có xu hướng làm tách 5 obitan d trong trường đối xứng vuông phẳng D4h thành 4 mức năng lượng khác biệt gồm dxz, dyz, dz2, dxy và mức năng lượng cao nhất dx2-y2. Trạng thái 8 electron ghép đôi hoàn toàn trên 4 obitan mức thấp tạo nên trạng thái nghịch từ bền vững với năng lượng cực tiểu.

Bên cạnh đó, phản ứng tổng hợp dựa trên lý thuyết phản ứng ngưng tụ cộng nucleophil (cơ chế AN) giữa nhóm hiđrazin N(1)H2 của phân tử thiosemicacbazit với nhóm cacbonyl của p-đimetylaminobenzanđehit trong môi trường axit. Quá trình tạo phức được định hướng bởi cơ chế hỗ biến thion - thiol (thione-thiol tautomerism), trong đó phối tử chuyển từ dạng thion trung hòa sang dạng thiol mang điện tích âm thông qua việc tách proton ở vị trí N(2)H. Các khái niệm cốt lõi được chuẩn hóa gồm: phối tử hai càng (bidentate ligand) tạo vòng chelate 5 cạnh bền vững qua bộ nguyên tử cho N(1) và S, số phối trí 4 đặc trưng của niken(II), và các bước chuyển mức electron nội bộ phối tử (pi sang pi*, n sang pi*) cùng các bước chuyển d-d trong phổ hấp thụ.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được xây dựng từ quy trình tổng hợp hóa học kiểm soát nghiêm ngặt. Tổng hợp 3 phối tử gồm Hthpmb, Hmthpmb và Hpthpmb được thực hiện theo tỉ lệ mol 1:1 giữa 0,01 mol dẫn xuất thiosemicacbazit (0,91 gam thiosemicacbazit, 1,05 gam N(4)-metyl thiosemicacbazit hoặc 1,67 gam N(4)-phenyl thiosemicacbazit) với 1,49 gam (0,01 mol) p-đimetylaminobenzanđehit trong 50 ml hỗn hợp dung môi etanol - nước ở pH từ 1 đến 2. Quá trình tạo phức tiến hành theo tỉ lệ mol phối tử : kim loại là 2:1, sử dụng 4 mmol phối tử hòa tan trong 30 ml etanol nóng phản ứng với 2 mmol NiCl2 (10 ml dung dịch 0,2 M) trong môi trường amoniac đậm đặc đạt pH từ 9 đến 10.

Cỡ mẫu phân tích kim loại sử dụng từ 0,03 đến 0,05 gam phức chất, phá mẫu hoàn toàn bằng hỗn hợp axit sunfuric đậm đặc và 2 ml hiđro peoxit 30%, chuẩn độ complexon với dung dịch tiêu chuẩn EDTA ở pH 8 cùng chỉ thị murexit. Cấu trúc hóa học và cách thức liên kết được xác lập qua chuỗi phương pháp phổ phân tích hiện đại: phổ khối lượng phun mù electron ESI-MS trên máy Varian MS 320 3Q (áp suất phun 30 psi, nhiệt độ khí sấy 325 độ C), phổ hồng ngoại biến đổi Fourier FT-IR trên máy Shimadzu trong dải sóng 4000 - 400 cm-1 ép viên KBr, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR (500 MHz) và 13C-NMR (125 MHz) trên máy Bruker Avance trong dung môi DMSO-d6 ở 300 K, và phổ hấp thụ electron UV-Vis từ 200 đến 800 nm trên thiết bị Cary 5000. Lý do chọn ESI-MS là phương pháp ion hóa êm dịu, bảo toàn nguyên vẹn liên kết phối trí kim loại. Hoạt tính sinh học được khảo sát bằng phương pháp pha loãng đa nồng độ (từ 0,5 đến 128 microgram/ml) trên 7 chủng vi sinh vật kiểm định với mật độ 5x10^5 cfu/ml, ủ nhiệt độ 37 độ C trong 24 giờ và xác định chỉ số IC50 qua máy quang phổ TECAN Genios.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình nghiên cứu thực nghiệm đã ghi nhận 4 phát hiện khoa học quan trọng:

• Tổng hợp thành công 3 phối tử thiosemicacbazon dạng kết tinh màu trắng và 3 phức chất Ni(II) tương ứng mang màu nâu đậm đặc trưng, tan tốt trong các dung môi phân cực như DMSO và DMF với hiệu suất thu hồi sản phẩm đạt trên 80%.
• Kết quả chuẩn độ complexon xác định tỷ lệ phần trăm khối lượng niken thực tế trong các phức chất đạt mức độ tương đồng cao so với công thức lý thuyết: Ni(thpmb)2 đạt 11,94% (lý thuyết 11,60%), Ni(mthpmb)2 đạt 10,78% (lý thuyết 10,98%), và Ni(pthpmb)2 đạt 8,67% (lý thuyết 8,90%).
• Phổ khối lượng ESI-MS ghi nhận các pic ion phân tử bị proton hóa dạng ion M+H+ với giá trị m/z lần lượt là 501, 529 và 653, tương ứng chính xác với khối lượng phân tử phân tích của Ni(thpmb)2 (M = 500 g/mol), Ni(mthpmb)2 (M = 528 g/mol) và Ni(pthpmb)2 (M = 652 g/mol). Cường độ tương đối của các vạch đồng vị thực nghiệm Ni-58 (67,76%) và Ni-60 (26,16%) hoàn toàn khớp với phổ mô phỏng từ phần mềm Isotope Distribution Calculator.
• Phổ FT-IR và NMR xác nhận cơ chế thiol hóa rõ rệt: dải hấp thụ dao động hóa trị C=S ở 815 - 826 cm-1 của phối tử tự do bị suy giảm và dịch chuyển về tần số thấp hơn từ 4 đến 19 cm-1 trong phức chất, đồng thời xuất hiện dải dao động mới của liên kết N=C tại 1601 - 1605 cm-1 và làm biến mất hoàn toàn tín hiệu proton N(2)H ở độ dịch chuyển hóa học 11,5 ppm trên phổ 1H-NMR.

Thảo luận kết quả

Các dữ liệu thực nghiệm chứng minh rằng khi hình thành phức chất, phân tử thiosemicacbazon đã trải qua quá trình chuyển đổi cấu hình từ trans sang cis và thực hiện phản ứng deproton hóa tại nhóm N(2)H. Sự biến mất của tín hiệu proton N(2)H trên phổ 1H-NMR kết hợp với sự dịch chuyển dải hấp thụ C=S trên phổ FT-IR là minh chứng khẳng định liên kết phối trí được thiết lập trực tiếp qua nguyên tử lưu huỳnh dạng thiolat và nguyên tử nitơ azometin N(1). Cấu trúc vòng chelate 5 cạnh khép kín tạo nên độ bền nhiệt động học cao cho phức chất.

Các phát hiện về phổ được trực quan hóa thông qua bảng đối chiếu độ dịch chuyển hóa học 1H/13C-NMR và đồ thị phân bố tỷ lệ cường độ cụm pic đồng vị khối phổ. Phổ UV-Vis rắn thể hiện rõ các dải hấp thụ chuyển điện tích từ phối tử sang kim loại (L sang M) cùng các bước chuyển mức d-d trong trường vuông phẳng D4h ở vùng bước sóng khả kiến. So sánh với các nghiên cứu trước đây về phức chất đồng(II) có khả năng ức chế khối u đạt 43,99% hay thiacetazon TB1 trong điều trị lao, các phức chất Ni(II) tổng hợp được thể hiện hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm rõ rệt hơn hẳn so với phối tử tự do khi thử nghiệm trên 7 dòng vi sinh vật (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Lactobacillus fermentum, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica và Candida albicans). Sự gia tăng hoạt tính này phù hợp với thuyết tạo chelate của Tweedy, khi sự phối trí làm giảm độ phân cực của ion kim loại, tăng tính thân dầu và giúp hoạt chất dễ dàng khuếch tán qua màng lipid của tế bào vi sinh vật.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm phát triển sâu rộng các kết quả nghiên cứu và đưa các hợp chất phối trí ứng dụng vào thực tế y sinh học, tác giả đề xuất 4 nhóm giải pháp chiến lược:

• Thực hiện mở rộng sàng lọc độc tính tế bào và hoạt tính ức chế tế bào ung thư in vitro trên các dòng tế bào chuẩn quốc tế như ung thư gan (Hep-G2), ung thư biểu mô cổ tử cung (HeLa) và ung thư vú (MCF-7), với mục tiêu xác định ngưỡng IC50 đạt dưới 10 microgram/ml trong vòng 12 tháng do Viện Hóa học và Đại học Quốc gia Hà Nội phối hợp thực hiện.
• Nâng cao độ tan sinh học của phức chất trong môi trường dịch thể bằng giải pháp tạo phức hệ mang nano liposome hoặc phân tán phân tử trong tá dược polymer thân nước, hướng đến mục tiêu tăng độ khả dụng sinh học thêm 50% trong lộ trình 2026 - 2027 do nhóm nghiên cứu hóa dược đảm trách.
• Triển khai phương pháp nuôi đơn tinh thể và phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single-Crystal XRD) nhằm công bố chính xác độ dài liên kết phân tử Ni-N (trong khoảng 1,90 - 1,95 Angstrom) và liên kết Ni-S (trong khoảng 2,15 - 2,20 Angstrom) trong vòng 6 tháng tới.
• Khảo sát khả năng ứng dụng các phức chất Ni(thpmb)2, Ni(mthpmb)2 và Ni(pthpmb)2 làm chất xúc tác đồng thể và dị thể cho phản ứng tổng hợp hữu cơ hoặc làm chất ức chế ăn mòn kim loại trong dung dịch axit với hiệu suất bảo vệ bề mặt mục tiêu đạt trên 80% do các kỹ sư vật liệu tiến hành.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình luận văn thạc sĩ là nguồn tư liệu khoa học giá trị phục vụ cho 4 nhóm đối tượng trọng tâm:

• Học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Hóa vô cơ, Hóa học các hợp chất thiên nhiên: Luận văn cung cấp toàn bộ quy trình tổng hợp chelate kim loại và phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 500 MHz, khối phổ ESI-MS phục vụ trực tiếp cho các đề tài nghiên cứu về hợp chất phối trí.
• Các chuyên gia nghiên cứu phát triển thuốc (R&D) tại các viện hóa dược phẩm: Nắm bắt dữ liệu về hoạt tính kháng 7 chủng vi sinh vật chuẩn để tối ưu hóa cấu trúc các dẫn xuất thiosemicacbazon kháng khuẩn thế hệ mới.
• Giảng viên và sinh viên các trường đại học khối khoa học tự nhiên: Sử dụng tài liệu làm bài giảng chuyên đề về Hóa học phức chất, Hóa sinh vô cơ, minh họa sinh động cho Thuyết trường phối tử và kỹ thuật giải phổ hóa học.
• Kỹ sư công nghệ vật liệu và hóa học ứng dụng: Tham khảo phương pháp tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp d8 làm chất ức chế ăn mòn bề mặt với độ bao phủ bảo vệ cao trên 80% trong môi trường xâm thực.

Câu hỏi thường gặp

• Vai trò của nhóm p-đimetylaminobenzanđehit trong cấu trúc phối tử là gì? Nhóm p-đimetylaminobenzanđehit cung cấp nhóm cacbonyl tham gia phản ứng ngưng tụ tạo khung thiosemicacbazon. Đồng thời, nhóm thế -N(CH3)2 ở vị trí para có hiệu ứng đẩy electron mạnh, làm tăng mật độ điện tích âm tại nguyên tử nitơ azometin N(1), giúp liên kết phối trí với ion kim loại niken(II) trở nên bền vững hơn.

• Vì sao phức chất của niken(II) trong nghiên cứu này lại ưu tiên tạo cấu hình vuông phẳng? Ion Ni2+ có cấu hình 3d8. Khi kết hợp với các phối tử trường mạnh chứa nguyên tử cho nitơ và lưu huỳnh, 8 electron được phân bố ghép đôi hoàn toàn trên 4 obitan d có mức năng lượng thấp (dxz, dyz, dz2, dxy) trong trường đối xứng D4h. Cấu hình này triệt tiêu spin, tạo trạng thái nghịch từ có mức năng lượng thấp nhất và bền vững nhất.

• Dấu hiệu đặc trưng nào trên phổ FT-IR chứng minh phản ứng tạo phức đã xảy ra? Bằng chứng rõ nhất là sự dịch chuyển dải hấp thụ của liên kết C=S từ 815 - 826 cm-1 ở phối tử tự do giảm từ 4 đến 19 cm-1 khi tạo phức do chuyển thành liên kết đơn C-S, đồng thời xuất hiện dải dao động mới của liên kết N=C ở 1601 - 1605 cm-1 khẳng định cơ chế thiol hóa đã diễn ra.

• Phương pháp ESI-MS mang lại ưu điểm gì vượt trội trong việc xác định cấu trúc phức chất? Phương pháp ion hóa phun mù electron ESI-MS sử dụng năng lượng ion hóa thấp ở nhiệt độ sấy 325 độ C, giúp bảo toàn liên kết phối trí Ni-N và Ni-S mà không làm vỡ mảnh phức chất. Tín hiệu pic ion phân tử proton hóa m/z 501, 529 và 653 cho phép xác định chính xác 100% khối lượng phân tử của chelate đơn nhân.

• Tại sao phức chất Ni(II) lại có hoạt tính ức chế vi sinh vật cao hơn phối tử tự do? Khi tạo phức, điện tích dương của ion niken(II) được giải tỏa một phần qua việc chia sẻ electron với phối tử. Điều này làm giảm tính phân cực của toàn bộ phức chất, gia tăng tính thân dầu và giúp phân tử dễ dàng thẩm thấu qua lớp màng kép photpholipid của vi khuẩn và nấm, nâng cao hiệu quả tiêu diệt mầm bệnh ở nồng độ thấp.

Kết luận

• Tổng hợp thành công 3 phối tử thiosemicacbazon dẫn xuất từ p-đimetylaminobenzanđehit và 3 phức chất đơn nhân tương ứng của niken(II) với độ tinh khiết cao và hiệu suất phản ứng đạt trên 80%.
• Xác định chính xác công thức phân tử của 3 phức chất thông qua phương pháp ESI-MS với phân tử khối tương ứng là 500, 528 và 652 g/mol, khớp hoàn toàn với dữ liệu mô phỏng đồng vị.
• Khẳng định cấu hình hình học vuông phẳng đối xứng D4h của ion Ni(II) thông qua bộ nguyên tử cho hai càng gồm nitơ N(1) và lưu huỳnh S.
• Làm sáng tỏ cơ chế phản ứng thiol hóa thông qua phổ FT-IR và 1H-NMR, ghi nhận hàm lượng niken chuẩn độ thực tế có độ sai lệch dưới 0,35% so với lý thuyết.
• Đánh giá phổ hoạt tính sinh học kháng khuẩn và kháng nấm toàn diện trên 7 chủng vi sinh vật kiểm định ở các dải nồng độ pha loãng từ 0,5 đến 128 microgram/ml.

Công trình đóng góp luận cứ khoa học thực nghiệm vững chắc cho lĩnh vực Hóa sinh vô cơ tại Việt Nam. Quý độc giả, các nhà nghiên cứu và học viên quan tâm có thể khai thác chi tiết các số liệu phổ trong toàn văn luận văn thạc sĩ để ứng dụng vào các công trình tổng hợp phức chất kim loại định hướng hoạt tính y dược trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Phức chất đã và đang là đối tƣợng nghiên cứu của nhiều nhà khoa học bởi những ứng dụng to lớn của chúng trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là đối với y học trong việc chống lại một số dòng vi khuẩn, virut. Từ khi phát hiện hoạt tính ức chế sự phát triển ung thƣ của phức chất cis - platin [Pt(NH3)2Cl2] vào năm 1969, nhiều nhà hóa học và dƣợc học đã chuyển sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất kim loại chuyển tiếp. Trong số đó, phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các phối tử hữu cơ nhiều chức, nhiều càng, có khả năng tạo hệ vòng lớn có cấu trúc gần giống với cấu trúc của các hợp chất trong cơ thể sống đƣợc quan tâm hơn cả. Một trong số các phối tử kiểu này là thiosemicacbazon và các dẫn xuất của nó.

Việc nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp đang thu hút nhiều nhà hóa học, dƣợc học, sinh - y học trên thế giới bởi sự đa dạng về thành phần, cấu trúc và kiểu phản ứng của thiosemicacbazon. Ngày nay, hàng năm có hàng trăm công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học, kể cả hoạt tính chống ung thƣ của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng đăng trên các tạp chí Hóa học, Dƣợc học, Y- sinh học v. nhƣ Polyhedron, Inorganica Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Toxicology and Applied Pharmacology, Bioinorganic & Medicinal Chemistry, Journal of Inorganic Biochemistry v. Các nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các kim loại khác nhau, nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng.

Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm đƣợc các hợp chất có hoạt tính cao đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác nhƣ không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho tế bào lành. để dùng làm thuốc chữa bệnh cho ngƣời và vật nuôi. Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon p-đimetyl aminobenzanđehit” với hy vọng những kết quả thu đƣợc sẽ đóng góp một phần nhỏ dữ liệu cho lĩnh vực nghiên cứu phức chất của 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] thiosemicacbazon nói chung và hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng nói riêng. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] CHƢƠNG 1.

THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 181-183oC. Kết quả nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc nhƣ sau: (1) H2N Gãc liªn kÕt MËt ®é ®iÖn tÝch (2) (1) N = -0.306 b (4) Trong đó các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Ở trạng thái rắn, phân tử thiosemicacbazit có cấu hình trans (nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm NH2) [1].

Khi thay thế một nguyên tử hiđro trong nhóm N(4)H2 bằng các gốc hiđrocacbon khác nhau ta thu đƣợc các dẫn xuất thế của thiosemicacbazit. Ví dụ: N(4) - phenyl thiosemicacbazit, N(4) - allyl thiosemicacbazit, N(4) - etyl thiosemicacbazit, N(4) - metyl thiosemicacbazit … Khi thiosemicacbazit hoặc dẫn xuất thế của nó ngƣng tụ với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các thiosemicacbazon tƣơng ứng theo sơ đồ 1. R H R  +  + C O + H2N N C NHR'' R' C N N C NHR'' H H R' S O H S R R C N N C NHR'' R' C N N C NHR'' H H2O H R' S OH H S Sơ đồ 1.1: Cơ chế phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Phản ứng tiến hành trong môi trƣờng axit theo cơ chế A N. Trong điều kiện thƣờng, phản ứng ngƣng tụ chỉ xảy ra ở nhóm N(1)H2 hiđrazin [5] vì trong số các nguyên tử N của thiosemicacbazit cũng nhƣ dẫn xuất thế N(4) của nó, nguyên tử N(1) có mật độ điện tích âm lớn nhất.

Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Jensen là ngƣời đầu tiên tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazit [1]. Ông đã tổng hợp, nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Cu(II), Ni(II), Co(II) và đã chứng minh rằng trong các hợp chất này thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử S và N(1). Trong quá trình tạo phức, phân tử thiosemicacbazit có sự chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự chuyển nguyên tử H từ N(2)H sang nguyên tử S và nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại. NH2 NH2 N N M C C H2N H2N H2N S S NH2 NH N M cis C C NH2 S NH2 H2N S HS NH2 N C M D¹ng thion D¹ng thiol C N H2N S H2N trans Sơ đồ 1.2: Sự tạo phức của thiosemicacbazit Sau Jensen, nhiều tác giả khác cũng đƣa ra kết quả nghiên cứu về sự tạo phức của thiosemicacbazit với các kim loại chuyển tiếp khác.

Nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Ni(II) [18] và Zn(II) [19] bằng các phƣơng pháp từ hoá, phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại, các tác giả cũng đƣa ra kết luận rằng liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với nguyên tử kim loại đƣợc thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N(1), đồng thời khi tạo phức phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis. Kết luận này cũng đƣợc khẳng định khi các 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Nhƣ vậy, thiosemicacbazit có xu hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí bằng hai và liên kết đƣợc thực hiện qua nguyên tử S và N(1). Để thực hiện kiểu phối trí này cần phải tiêu tốn năng lƣợng cho quá trình chuyển phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và chuyển vị nguyên tử H từ N(2) sang nguyên tử S.

Năng lƣợng này đƣợc bù trừ bởi năng lƣợng dƣ ra do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng đóng vòng [1]. Tuy nhiên, trong một số trƣờng hợp, do khó khăn về lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò nhƣ một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết đƣợc thực hiện qua nguyên tử S. Một số ví dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của thiosemicacbazit với Ag(I) [25]. Sự đa dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các thiosemicacbazon phong phú cả về số lƣợng và tính chất.

Cũng nhƣ thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon và các dẫn xuất của chúng có khuynh hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí cực đại. Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa nguyên tử có khả năng tạo phức thì thiosemicacbazon đóng vai trò nhƣ phối tử hai càng giống nhƣ thiosemicacbazit. Ví dụ: các thiosemicacbazon của benzanđehit, xyclohexanon, axetophenon, octanal, menton… dạng thion dạng thiol tạo phức Sơ đồ 1.3: Sự tạo phức của thiosemicacbazon 2 càng (R (H, CH3, C2H5, C6H5…)) Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này đƣợc nối với nguyên tử N(1) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức, thiosemicacbazon này thƣờng có khuynh hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí bằng 3 với bộ nguyên tử cho là D, N(1), S. Ví dụ: thiosemicacbazon hay dẫn xuất thiosemicacbazon của salixylanđehit (H2thsa hay H2pthsa), isatin (H2this hay H2pthis), axetylaxeton (H2thac hay H2pthac), pyruvic (H2thpyr hay 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.

Trong phức chất của chúng với Cu2+, Co2+, Ni2+, Pt2+., các phối tử này có bộ nguyên tử cho là O, S, N cùng với sự hình thành các vòng 5 hoặc 6 cạnh bền [1, 4, 6]. Mô hình tạo phức của phối tử thiosemicacbazon ba càng đã đƣợc các tác giả [1, 4] xác định nhƣ sau: D D M M hoÆc N S N S N N NH2 H NH2 a) a') Các thiosemicacbazon bốn càng thƣờng đƣợc điều chế bằng cách ngƣng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử đicacbonyl. NHR N C R R N SH O H2N NHR'' C C 2 + 2 H2O + N C C C H S R' R' O N SH N C NHR'' Sơ đồ 1.4: Sự hình thành thiosemicacbazon 4 càng Các phối tử bốn càng loại này có bộ nguyên tử cho N, N, S, S nằm trên cùng một mặt phẳng và do đó chúng chiếm bốn vị trí N phối trí trên mặt phẳng xích đạo của phức chất N S NH HN Cu + ClO4- tạo thành. N HN S N Trong một số ít trƣờng hợp, do khó khăn N về lập thể các thiosemicacbazon mới thể hiện (I) (II) vai trò của phối tử một càng [26].

Ví dụ nhƣ 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] phức chất của Cu(II) với N(4) - phenyl thiosemicacbazon 2-benzoylpyriđin [26] có cấu tạo nhƣ hình trên. Trong đó, phối tử thứ hai đóng vai trò là phối tử 1 càng còn phối tử thứ nhất là phối tử 3 càng. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG Các phức chất của thiosemicacbazon đƣợc quan tâm rất nhiều không chỉ vì ý nghĩa khoa học mà các hợp chất này còn nhiều khả năng ứng dụng trong thực tiễn. Các nhà khoa học trên thế giới đặc biệt quan tâm đến hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng.

Hiện nay, ngƣời ta nghiên cứu các phức chất trên cơ sở thiosemicacbazon với mong muốn tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ít độc hại dùng trong y dƣợc. Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon đƣợc phát hiện đầu tiên bởi Domagk. Khi nghiên cứu các thiosemicacbazon, ông đã nhận thấy một số hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn [4]. Sau phát hiện của Domagk, một số tác giả khác [9, 22] cũng đƣa ra kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon cũng nhƣ phức chất của chúng.

Tác giả [36] cho rằng tất cả các thiosemicacbazon của dẫn xuất thế para của benzanđehit đều có khả năng diệt vi trùng lao. Trong đó p-axetaminobenzanđehit thiosemicacbazon (thiacetazon - TB1) đƣợc xem là thuốc chữa bệnh lao hiệu nghiệm nhất hiện nay. H3C C NH CH N NH C NH2 O S (TB1) Ngoài TB1, các thiosemicacbazon của pyriđin-3, 4-etyl sunfobenzanđehit (TB3) và pyriđin-4 cũng đang đƣợc sử dụng để chữa bệnh lao. Thiosemicacbazon isatin đƣợc dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm thuốc sát trùng.

Thiosemicacbazon của monoguanyl hiđrazon có khả năng diệt khuẩn gam (+). Phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua của mangan, niken, coban đặc biệt là kẽm đƣợc dùng làm thuốc chống thƣơng hàn, kiết lị, các bệnh đƣờng ruột và 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] diệt nấm [1]. Phức chất của đồng (II) với thiosemicacbazit có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thƣ [31].