MỞ ĐẦU Ung thư dạ dày là bệnh lý ác tính thường gặp thứ ba trên toàn thế giới [29] và đứng hàng đầu trong các ung thư đường tiêu hóa [31]. Phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển (50%). 75% có di căn hạch bạch huyết khu vực, và tỷ lệ sống còn sau 5 năm chung của bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển là khoảng 15% [3]. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh có giảm trong những thập niên gần đây nhưng cho đến nay ung thư dạ dày vẫn là nguyên nhân thứ hai gây tử vong do ung thư trên toàn cầu [4],[25].
Theo ghi nhận ung thư tại Việt Nam năm 2018, ung thư dạ dày đứng thứ ba sau ung thư gan và phổi ở nam; và đứng thứ tư ở nữ sau ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư phổi [31]. Vị trí hay gặp nhất của ung thư dạ dày là 1/3 dưới, tức ung thư vùng hang môn vị. Tỷ lệ này ở Mỹ là 45% và ở Việt Nam theo nhiều thống kê có tới hơn 80%. Cho đến nay phẫu thuật vẫn giữ vai trò quyết định trong điều trị ung thư dạ dày.
Theo hướng dẫn điều trị ung thư dạ dày của Hội Ung thư dạ dày Nhật Bản năm 2010, phẫu thuật triệt căn theo tiêu chuẩn bao gồm cắt ít nhất 2/3 dạ dày kết hợp nạo vét hạch D2. Các nghiên cứu ở nước ta cho thấy đa số bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn (ung thư dạ dày tiến triển tại chỗ và ung thư dạ dày đã di căn hạch), thường xuất hiện tái phát, di căn sau phẫu thuật. Mặc dù kỹ thuật phẫu thuật ung thư dạ dày ngày càng tiến bộ, nhưng kết quả sống còn toàn bộ của bệnh nhân ung thư dạ dày thể tiến triển vẫn thấp, tỷ lệ sống còn 5 năm chỉ khoảng 10-40%. Tái phát tại chỗ sau phẫu thuật chiếm 40-90% trường hợp và gần 80% trong số đó tử vong trong 1 năm, đặc biệt tử vong cao nhất ở nhóm ung thư dạ dày tiến triển.
Mặc dù liệu pháp đa mô thức đã tiến bộ, tiên lượng và tỷ lệ sống còn chung của bệnh nhân ung thư dạ dày vẫn còn thấp. Vì vậy, để cải thiện tiên lượng của những bệnh nhân như vậy, các chiến lược mới cần được phát triển và thiết lập. Chính vì vậy, để cải thiện tiên lượng các ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển, ngoài việc hoàn thiện các phương pháp phẫu thuật điều trị triệt căn cổ điển, gần đây 1. các nghiên cứu tập trung vào điều trị đa mô thức sau mổ như hóa trị đơn thuần, hóa- xạ phối hợp, miễn dịch-sinh học.
Những tiến bộ của y học ở mức độ phân tử không chỉ giúp hiểu biết rõ hơn về cơ chế sinh ung thư dạ dày mà còn cung cấp những phương pháp hỗ trợ chẩn đoán và điều trị hiệu quả đặc biệt đối với những ung thư dạ dày ở giai đoạn trễ [5],[4],[25]. Điều đó cho thấy sự hiểu biết về mặt miễn dịch – sinh học có vai trò ngày càng quan trọng. Hiện tại FDA đã chấp thuận việc điều trị bằng Trastuzumab đối với những ung thư dạ dày có HER2 dương tính, tuy nhiên, việc điều trị với Trastuzumab chưa cải thiện đáng kể về tiên lượng và khả năng sống còn cho bệnh nhân. Thụ thể chết tế bào lập trình -1 (PD-1), thuộc họ CD28, là một thụ thể biểu hiện trên bề mặt của các tế bào T được kích hoạt điều chỉnh sự tăng sinh [35].
Sự gắn kết của PD-L1 với PD-1 dẫn đến apoptosis hoặc cạn kiệt các tế bào T hoạt hóa [23]. Biểu hiện PD-L1 được gây ra bởi các tế bào khối u thông qua các cơ chế thay đổi, do đó giúp các tế bào khối u thoát khỏi sự giám sát miễn dịch [27]. Ngoài ra, PD-L1 có vai trò nòng cốt trong việc chuyển đổi các tế bào T chưa hoạt hóa thành các tế bào T điều tiết bằng cách ức chế mục tiêu Akt [9]. Biểu hiện của PD-L1 có liên quan đến kết quả lâm sàng kém ở một số bệnh ung thư ở người [6,8,15,33].
Dựa trên nền tảng này, phong tỏa con đường PD-1 / PD-L1 bằng kháng thể nhắm mục tiêu (chống lại PD-1 hoặc PD-L1) là một liệu pháp có triển vọng cao và đã gợi ra các phản ứng chống ung thư lâu dài trong các nghiên cứu gần đây. Bên cạnh đó, liệu pháp miễn dịch kháng thể nhắm mục tiêu PD-L1 đã được chấp nhận trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, melanoma và carcinoma niệu mạc; còn trong ung thư dạ dày PD-L1 vẫn đang trong quá trình nghiên cứu. Dữ liệu về mức độ phổ biến và ý nghĩa tiên lượng của biểu hiện PD-L1 trong ung thư dạ dày rất hạn chế và vẫn còn gây tranh cãi. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này mong muốn góp phần tìm hiểu về đặc điểm biểu hiện của PD-L1 trong ung thư biểu 2.
mô tuyến dạ dày giúp cung cấp thêm dữ liệu để các nhà lâm sàng xem xét quyết định điều trị tốt nhất cho bệnh nhân, cải thiện tỷ lệ sống còn và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Đặc điểm biểu hiện PD-L1 trên ung thư biểu mô dạ dày và mối tương quan giữa mô bệnh học với sự biểu hiện PD-L1 như thế nào? MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh – lâm sàng ung thư biểu mô dạ dày 2. Khảo sát đặc điểm biểu hiện của PD-L1 trong ung thư biểu mô dạ dày.
Đánh giá mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với đặc điểm lâm sàng – giải phẫu bệnh ung thư biểu mô dạ dày. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC CỦA DẠ DÀY 1. Giải phẫu học Dạ dày là đoạn phình to nhất của ống tiêu hoá, nối với thực quản và tá tràng, nằm sát dưới vòm hoành trái, ở sau cung sườn và vùng thượng vị trái.
Dạ dày có chức năng nhào trộn thức ăn với dịch vị, cắt những phân tử lớn thành những phân tử nhỏ dưới tác dụng của các men tiêu hoá trong dịch vị. Dạ dày rất co giãn, có thể tích 2 - 2.5 lít và không có hình dáng nhất định. Ở xác người phẫu tích, dạ dày thường giống cái tù và, còn ở người sống khi rỗng dạ dày giống hình chữ J. Hình dạng dạ dày rất thay đổi tuỳ thuộc và lượng thức ăn ăn vào, tư thế, kích thước lồng ngực, tuổi, giới tính, sức co bóp và tuỳ theo cả lúc quan sát (xem trực tiếp khi mổ bụng hoặc gián tiếp khi chụp rọi dạ dày có uống thuốc cản quang).
Dạ dày gồm có hai thành trước và sau; hai bờ cong vị lớn và nhỏ; hai đầu - tâm vị ở trên và môn vị ở dưới. Kể từ trên xuống dạ dày gồm có: Tâm vị là một vùng rộng khoảng 3-4cm, nối liền với thực quản và bao gồm cả lỗ tâm vị. Lỗ tâm vị thông với thực quản, không có van đóng kín mà chỉ có lớp niêm mạc. Đáy vị là phần phình to hình chỏm cầu, ở bên trái lỗ tâm vị và được ngăn cách với thực quản bụng bởi một khuyết gọi là khuyết tâm vị.
Đáy vị thường chứa không khí (khoảng 50ml) nên dễ nhìn thấy trên phim X quang. Thân vị nối tiếp phía dưới đáy vị, có dạng hình ống. Giới hạn trên là mặt phẳng ngang qua lỗ tâm vị và giới hạn dưới là mặt phẳng ngang qua góc bờ cong nhỏ. Môn vị gồm có hai phần: phần hang môn vị tiếp nối với thân vị và phần ống môn vị thu hẹp lại giống cái phễu đổ vào môn vị.
Ở giữa là lỗ môn vị thông với hành tá tràng. Mạng bạch huyết của dạ dày lưu thông tự do với mạng bạch huyết thực quản nhưng ít thông với mạng mạch bạch huyết tá tràng nên ung thư môn vị không lan đến tá tràng mà chỉ lan lên bờ cong nhỏ [1] (Hình 1.1: Giải phẫu học dạ dày. Nguồn: (https://www. Mô học dạ dày Lớp thanh mạc: nằm ngoài cùng, thuộc lá tạng của phúc mạc và là sự liên tục của mạc nối nhỏ, phủ hai mặt trước và sau dạ dày.
Lớp dưới thanh mạc: là một tổ chức liên kết rất mỏng, gần như dính chặt vào lớp cơ trừ vùng gần hai bờ cong vị. Lớp cơ: kể từ ngoài vào trong gồm có lớp cơ dọc, lớp cơ vòng và lớp cơ chéo. Lớp cơ dọc liên tục với các thớ cơ dọc của thực quản và tá tràng, dày nhất dọc theo bờ cong nhỏ. Lớp cơ vòng bao kín toàn thể dạ dày, đặc biệt dày lên ở vùng môn vị 5.
tạo nên cơ thắt môn vị rất chắc. Lớp cơ chéo là một lớp không hoàn toàn, chạy vòng quanh đáy vị và đi chéo xuống dưới về phía bờ cong lớn. Lớp dưới niêm mạc: là tổ chức liên kết rất lỏng lẻo, dễ bị xô đẩy. Lớp niêm mạc: lồi lõm tạo thành các nếp gấp chạy theo chiều dọc dạ dày, được cấu tạo bởi biểu mô tiết nhầy có tế bào hình trụ, nhân ở 1/3 dưới, 2/3 trên bào tương chứa giọt nhầy lớn.
Tuyến tâm vị được cấu tạo bởi tế bào tiết nhầy và đôi khi có chứa tế bào thành. Tuyến môn vị hình ống nhánh, gồm tế bào tiết nhầy và tế bào thành, ngoài ra còn có tế bào G tiết Gastrin. Tuyến đáy vị có số lượng nhiều nhất, phân bố dày đặc ở vùng đáy và thân vị. Tuyến đáy vị là tuyến ống đơn thẳng, được chia thành 3 phần: eo tuyến chủ yếu là biểu mô trụ đơn tiết nhầy và tế bào thành; cổ tuyến gồm tế bào tuyến tiết nhầy, tế bào thành và một số tế bào thần kinh đường ruột; đáy tuyến chủ yếu là tế bào chính, một ít tế bào thành và tế bào nội tiết đường ruột.
Rải rác trong niêm mạc còn có các mô bạch huyết, đôi khi tập trung thành các nang bạch huyết dạ dày. Tất cả các cấu trúc này nằm trên lá cơ niêm liên tục [1], [2] (Hình 1. Niêm mạc Cơ niêm Hạ niêm Cơ 6 .2: Cấu trúc mô học dạ dày – S320-21 1. UNG THƢ BIỂU MÔ DẠ DÀY 1.
Đại cương - dịch tễ Ung thư biểu mô dạ dày là những tân sinh biểu mô dạ dày ác tính. Có nhiều yếu tố tác động dẫn đến sự hình thành khối u ở dạ dày, trong đó có cả yếu tố môi trường lẫn yếu tố di truyền. Ung thư dạ dày khá đa dạng về cấu trúc, kiểu hình mô học, mức độ biệt hóa và phát triển tế bào [10],[19].