ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đƣờng (ĐTĐ) týp 2 là một trong những bệnh lý không lây nhiễm, có tốc độ phát triển nhanh. Theo Liên đoàn đái tháo đƣờng quốc tế (IDF) năm 2019 [1], trên thế giới có khoảng trên 463 triệu ngƣời tuổi từ 20-79 mắc bệnh ĐTĐ (8,8%) và dự đoán sẽ tăng lên 700 triệu ngƣời vào năm 2045. Trong các loại ĐTĐ, thì ĐTĐ týp 2 chiếm tỷ lệ khoảng 90%. Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 là do đề kháng insulin, suy giảm chức năng tế bào β, làm mất khả năng điều hoà glucose máu của cơ thể.
Tuy nhiên các cơ chế tham gia đề kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào β vẫn chƣa đƣợc hiểu biết đầy đủ. MiR có thể đƣợc tiết vào dịch ngoại bào và vận chuyển đến các tế bào đích thực hiện chức năng thông qua các túi nhƣ exosom, hoặc bằng cách liên kết với protein. Các miR ngoại bào đã đƣợc báo cáo đóng vai trò nhƣ các phân tử tín hiệu để làm trung gian cho sự liên lạc giữa các tế bào [3]. Trong hơn một thập kỷ qua, với sự phát hiện ra miR, các nghiên cứu về lĩnh vực chức năng của miR trong sinh bệnh học của nhiều bệnh khác nhau trong đó có bệnh ĐTĐ là một trong những chủ đề nóng đƣợc nhiều ngƣời quan tâm.
Biểu hiện của miR đã đƣợc chứng minh là có thay đổi trong các mô đích của insulin, trong chuyển hóa glucose và lipid. Ngoài ra, những thay đổi của miR đã đƣợc ghi nhận là có liên quan với quá trình tái tạo và điều tiết chức năng của các tế bào beta (β) [4]. Những nghiên cứu này cho thấy rằng miR trực tiếp và gián tiếp liên quan đến sinh bệnh học của bệnh ĐTĐ týp 2 và một phƣơng pháp trị liệu có tiềm năng cho bệnh ĐTĐ, bằng cách khôi phục hoặc ức chế các biểu hiện của các miR có liên quan. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy 2 miR-29a, miR-146a tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ tuy nhiên chƣa đƣợc nghiên cứu đầy đủ.
Trong khi đó miR-147b đƣợc chứng minh rằng liên quan đến quá trình chết tế bào theo chƣơng trình và có ít thông tin về các nghiên cứu về miR-147b ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Ở Việt Nam, hiện vẫn chƣa thấy nghiên cứu nào đề cập đến vai trò miR đặc biệt là miR-29a, miR-146a và miR-147b huyết tƣơng trong bệnh lý ĐTĐ týp 2. Nghiên cứu trạng thái biểu hiện của các miR tìm ra những thay đổi có ý nghĩa trong bệnh sinh ĐTĐ týp 2 là một định hƣớng nghiên cứu cần thiết, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu mức độ biểu hiện của micro-RNA 29a, micro-RNA 146a và micro-RNA 147b tự do huyết tƣơng ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2” với 2 mục tiêu sau: 1.
Khảo sát mức độ biểu hiện của micro-RNA 29a, micro-RNA 146a, micro-RNA 147b huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Đánh giá mối liên quan giữa mức độ biểu hiện micro-RNA 29a, micro-RNA 146a, micro-RNA 147b huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 1.
Định nghĩa, dịch tễ học Đái tháo đƣờng là một rối loạn mạn tính, đƣợc đặc trƣng bởi: tăng glucose máu, kết hợp với những bất thƣờng về chuyển hóa carbohydrat, lipid và protein máu, bệnh luôn gắn liền với xu hƣớng phát triển các bệnh lý về thận, đáy mắt, thần kinh và các bệnh tim mạch do hậu quả của vữa xơ động mạch. Theo số liệu thống kê gần đây nhất của IDF 2019 trên thế giới hiện có 463 triệu ngƣời (tuổi 20-79) mắc bệnh ĐTĐ chiếm tỷ lệ 9,3% [1]. Dự đoán năm 2030 con số này sẽ tăng 578 triệu ngƣời (10,2%) và năm 2045 tăng lên 700 triệu ngƣời (10,9%). Tỷ lệ gia tăng cao nhất có xu hƣớng chuyển từ các nƣớc có nền kinh tế phát triển sang các nƣớc nghèo và các nƣớc đang phát triển.
Trong 463 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ thì 310,3 triệu ngƣời sống ở thành thị và 152,6 triệu ngƣời sống ở nông thôn. Hơn 50,1% bệnh nhân ĐTĐ không đƣợc chẩn đoán. Đái tháo đƣờng là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 trên thế giới, gây giảm tuổi thọ trung bình từ 5 đến 10 năm, là nguyên nhân hàng đầu gây mù loà và suy thận giai đoạn cuối và cắt cụt chi không do chấn thƣơng. Chi phí cho điều trị ĐTĐ của toàn thế giới năm 2019 ƣớc tính 760 tỷ đô la Mỹ [1].
Ở Việt Nam, những năm 1990 của thế kỷ trƣớc, tỷ lệ bệnh ĐTĐ chỉ là 1,1% (ở thành phố Hà Nội), 2,25% (ở thành phố Hồ Chí Minh), 0,96% (thành phố Huế), đến năm 2012 theo kết quả nghiên cứu của Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng: tỷ lệ mắc ĐTĐ trên toàn quốc ở ngƣời trƣởng thành là 5,7%; tỷ lệ tiền ĐTĐ là 12,8%. Khu vực mắc ĐTĐ cao nhất là miền Tây Nam Bộ 7,2% [5]. Chẩn đoán đái tháo đƣờng týp 2 Chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) 2014 [6]. Chẩn đoán ĐTĐ dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau: 4 + Mức glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l.
Hoặc: + Mức glucose máu ≥ 11,1 mmol/l ở thời điểm 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đƣờng uống. Hoặc: + Có các triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ cùng với glucose máu ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l. * Một số điểm cần lứu ý khi áp dụng các tiêu chuẩn của ADA 2014 + Nếu chẩn đoán dựa vào glucose máu lúc đói và/hoặc bằng nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đƣờng uống, thì phải làm ít nhất 2 lần vào 2 ngày khác nhau. + Có những trƣờng hợp đƣợc chẩn đoán là ĐTĐ nhƣng lại có glucose máu lúc đói bình thƣờng.
Trƣờng hợp này phải ghi rõ chẩn đoán bằng phƣơng pháp nào. Ví dụ: "ĐTĐ týp 2 - Phƣơng pháp tăng glucose máu bằng đƣờng uống" [7]. Bệnh sinh đái tháo đƣờng týp 2 Ở trạng thái sau hấp thu (10-12 giờ qua đêm), phần lớn tổng lƣợng glucose trong cơ thể diễn ra ở các mô độc lập với insulin. Trong điều kiện cơ bản, khoảng 50% tổng lƣợng glucose diễn ra ở não và trở nên bão hòa khi nồng độ glucose trong huyết tƣơng 40 mg/dl.
Khoảng 25% glucose hấp thu xảy ra ở vùng nội tạng và cũng không phụ thuộc vào insulin. 25% còn lại của quá trình chuyển hóa glucose diễn ra trong các mô phụ thuộc insulin, chủ yếu là cơ. Mức sử dụng glucose cơ bản trung bình xấp xỉ 2,0 mg/kg/phút, tƣơng đƣơng với tốc độ sản xuất glucose nội sinh. Khoảng 85% sản xuất glucose nội sinh do gan, và lƣợng còn lại do thận sản xuất [8].
Trong đó, 50% glucose ở gan là do quá trình đƣờng phân, còn lại từ quá trình tạo tân tạo đƣờng mới. 5 Sau khi hấp thụ glucose, sự cân bằng giữa sản xuất glucose nội sinh và hấp thu glucose ở mô bị phá vỡ. Sự gia tăng nồng độ glucose trong huyết tƣơng kích thích sự giải phóng insulin từ các tế bào β đảo tụy, kết quả làm tăng insulin máu để kích thích sự hấp thu glucose của các mô nội tạng (gan và ruột), mô ngoại vi (chủ yếu là cơ) và ức chế sản xuất glucose nội sinh. Phần lớn (80-85%) glucose đƣợc hấp thụ bởi các mô ngoại vi đƣợc chuyển hóa trong cơ, chỉ một lƣợng nhỏ (4-5%) đƣợc chuyển hóa bởi tế bào mỡ.
Mặc dù mô mỡ chỉ chuyển hóa một phần nhỏ trong tổng lƣợng glucose trong cơ thể, nhƣng đóng một vai trò rất quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi toàn bộ glucose trong cơ thể [9]. ĐTĐ týp 2 là bệnh không đồng nhất, hiện nay có nhiều cơ chế gây tăng glucose máu đƣợc biết đến nhƣ: Suy giảm chức năng tế bào β, kháng insulin, rối loạn dẫn truyền thần kinh ở não, tăng tiết glucagon, hiệu ứng incretin, tăng tái hấp thu glucose ở ống thận. Trong đó kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào β đóng vai trò cơ chế bệnh sinh quan trọng [10]. Kháng insulin Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, các cơ quan đối với tác động của insulin.
Trong ĐTĐ týp 2, kháng insulin đƣợc xem là cơ chế quan trọng và xảy ra ở giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh. Ngƣời ta đặt ra giả thuyết là liệu có sự suy giảm hoạt động insulin nội sinh. Sự suy giảm này có thể xảy ra ở các khâu: giảm độ nhạy của insulin, giảm đáp ứng trong bài tiết insulin và cuối cùng là vừa giảm độ nhạy vừa giảm đáp ứng. Kháng insulin tồn tại ở gan và các mô ngoại vi.
Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm, giảm khả năng ức chế sản xuất glucose (ở gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan) [11]. 6 - Các vị trí kháng insulin + Tại gan Gan là cơ quan sản xuất glucose để đáp ứng nhu cầu hoạt động của cơ thể, đặc biệt là vào buổi tối. Sau khi ăn nồng độ glucose máu tăng, insulin đƣợc tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan. Ở ngƣời ĐTĐ týp 2 có rất nhiều thay đổi, do rất nhiều nguyên nhân.
Thứ nhất, vì nồng độ insulin khi đói trong máu cao gấp 2 lần ngƣời bình thƣờng sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan rất mạnh. Chính điều này buộc phải kháng insulin tại gan thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng theo yêu cầu của cơ thể. Thứ hai, vì có tăng cƣờng glucose máu lúc đói, buộc gan phải có phản ứng kháng lại sự tăng glucose máu, từ đó gây ra một số hậu quả: - Quá trình giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan tăng lên song hành với tiến triển nặng của bệnh ĐTĐ týp 2. - Ngay cả khi có hàm lƣợng glucose máu thấp và nồng độ insulin máu thấp thì những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose ở gan vẫn tiếp tục.
Tăng sản xuất glucose tại gan đƣợc thực hiện theo con đƣờng: tăng tạo đƣờng mới và tăng phân hủy glycogen. + Ở mô ngoại vi Ở ngƣời khoẻ mạnh bình thƣờng mô cơ sử dụng khoảng 70 - 80% nguồn glucose đƣợc cung cấp và mô mỡ chỉ sử dụng khoảng 10%. Tỷ lệ này giảm đáng kể ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Trong các nghiên cứu “kẹp insulin- glucose máu bình thƣờng” cho thấy đáp ứng sinh lý của insulin với hiện tƣợng tăng glucose máu, ngƣợc lại ở động vật thực nghiệm có ĐTĐ týp 2 thể gầy, thời điểm insulin bắt đầu hoạt động chậm lại gần 40 phút và khả năng đáp ứng bị giảm đi rõ rệt.