Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Diltiazem hydroclorid (DTZ) là hoạt chất thuộc nhóm chẹn kênh calci, được chỉ định phổ biến trong điều trị và dự phòng cơn đau thắt ngực (bao gồm cả thể đau thắt ngực Prinzmetal) và kiểm soát tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa theo hướng dẫn "Thực hành chẩn đoán và điều trị bệnh động mạch vành" của Bộ Y tế năm 2020. Trong các dạng thuốc quy ước giải phóng tức thời, hoạt chất có thời gian bán thải sinh học ngắn, trung bình từ 6 đến 8 giờ (dao động trong khoảng 2 đến 11 giờ), đòi hỏi người bệnh phải sử dụng lặp lại từ 3 đến 4 lần mỗi ngày. Tần suất dùng thuốc dày đặc làm giảm mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân, đồng thời dễ gây dao động nồng độ thuốc trong huyết tương.

Về đặc tính sinh dược học, DTZ thuộc nhóm I theo Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) với độ tan cao và tính thấm tốt (hệ số phân bố dầu-nước Log P = 2,70; phân tử lượng 450,98 g/mol). Hoạt chất có độ tan phụ thuộc mạnh vào môi trường pH: hòa tan rất tốt ở môi trường acid dịch vị pH 1,2 và giảm rõ rệt khi pH môi trường tăng lên tại ruột non. Hoạt chất đồng thời bền vững trong môi trường acid dạ dày và được hấp thu chọn lọc tại đoạn đầu ruột non. Vì vậy, việc thiết kế hệ phân phối thuốc lưu giữ tại dạ dày theo cơ chế nổi (Gastroretentive Floating Systems) là giải pháp phù hợp với đặc tính hóa lý và dược động học của DTZ, giúp viên thuốc duy trì vị trí giải phóng tại môi trường pH thấp để hòa tan triệt để trước khi di chuyển xuống vùng hấp thu tối ưu.

Tại Việt Nam, các chế phẩm DTZ giải phóng kéo dài lưu hành trên thị trường chủ yếu bào chế dưới dạng viên bao màng kiểm soát giải phóng hoặc pellet chứa trong nang cứng, chưa có chế phẩm ứng dụng hệ nổi lưu giữ tại dạ dày được thương mại hóa. Đề tài kế thừa công trình nghiên cứu trước đó của Bùi Trung Hiếu (2023), tác giả đã bước đầu xây dựng công thức viên nén nổi DTZ quy mô 50 viên/mẻ đạt độ hòa tan theo USP 2021. Tuy nhiên, công trình tiền đề vẫn còn tồn tại các vấn đề:

  1. Sử dụng tá dược tạo khí kali hydrocarbonat (KHCO3) chứa ion K+ chưa kiểm soát, có nguy cơ ảnh hưởng bất lợi trên hệ tim mạch và làm kéo dài thời gian tiền nổi.
  2. Tỷ lệ tá dược tạo khí và polyme chiếm thể tích lớn trong khi lượng tá dược độn thấp, gây bất lợi cho quá trình tạo hạt và nâng quy mô.
  3. Chưa khảo sát toàn diện các yếu tố tiền công thức, chưa ứng dụng mô hình toán học tối ưu hóa công thức đa biến, chưa xác định không gian thiết kế, đồng thời chưa làm rõ mô hình động học giải phóng dược chất và độ ổn định dài hạn của viên nén.

Do đó, đề tài "Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén nổi diltiazem hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài" được thực hiện nhằm giải quyết mục tiêu tổng quát: Bào chế được viên nén nổi diltiazem hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài, đạt tiêu chuẩn độ hòa tan theo Dược điển Mỹ USP 2023.

Nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể bao gồm:

  1. Nghiên cứu tiền công thức: Thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại (UV-Vis) để định lượng DTZ; đánh giá một số đặc tính lý hóa của nguyên liệu DTZ; đánh giá tương tác giữa hoạt chất và các tá dược dự kiến sử dụng.
  2. Nghiên cứu bào chế và tối ưu hóa công thức: Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần tá dược đơn lẻ; quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bằng mạng nơ-ron nhân tạo kết hợp hàm hy vọng trên phần mềm SAS JMP Pro 17; xác định không gian thiết kế (Design Space).
  3. Đánh giá chất lượng và động học giải phóng: Thử nghiệm kiểm chứng 3 mẻ ở quy mô 100 viên/mẻ; làm rõ động học và cơ chế giải phóng qua mô hình toán học và thực nghiệm trương nở - ăn mòn cốt; bước đầu theo dõi độ ổn định của viên ở điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc.

Đối tượng nghiên cứu là viên nén nổi diltiazem hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài cốt thân nước sinh khí. Nghiên cứu được triển khai thực hiện tại Bộ môn Công nghiệp Dược - Khoa Bào chế và Công nghệ Dược phẩm, Trường Đại học Dược Hà Nội trong năm 2024.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên lý thuyết hệ lưu giữ thuốc tại dạ dày dạng nổi tạo khí cốt thân nước (Hydrodynamically Balanced Systems - HBS dạng sinh khí). Hệ thống này kết hợp giữa polyme thân nước có độ nhớt cao (Methocel K100M Premium CR) và tác nhân sinh khí (natri hydrocarbonat - NaHCO3). Khi tiếp xúc với dịch vị dạ dày có tính acid (pH 1,2), phản ứng tạo khí carbonic (CO2) diễn ra, bọt khí bị giữ lại trong mạng lưới gel trương nở của polyme, giúp viên duy trì tỷ trọng biểu kiến nhỏ hơn tỷ trọng dịch dạ dày (1,004 - 1,010 g/cm3), từ đó nổi liên tục trên bề mặt dịch vị mà không bị đẩy sớm qua môn vị theo các chu kỳ co bóp sinh lý của dạ dày.

Tiêu chuẩn đối chiếu chất lượng độ hòa tan được áp dụng theo Test 17 trong chuyên luận viên nang diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài dùng 24 giờ/lần của USP 2023:

  • Sau 6 giờ: Tỷ lệ hòa tan từ 20% đến 40%.
  • Sau 12 giờ: Tỷ lệ hòa tan từ 35% đến 55%.
  • Sau 30 giờ: Tỷ lệ hòa tan không dưới 80%.

Các phương pháp nghiên cứu thực nghiệm được triển khai:

  • Phương pháp bào chế: Bào chế viên nén bằng phương pháp tạo hạt ướt. Trộn bột kép (hoạt chất và tá dược qua rây tiêu chuẩn), nhào ẩm bằng tá dược dính lỏng là PVP K30 hòa tan trong ethanol 96%, xát hạt qua rây 500 µm, sấy hạt ở 40 °C đến độ ẩm 2 - 5%, sửa hạt qua rây 500 µm, trộn hoàn tất với tá dược trơn (magnesi stearat, talc, Aerosil 200). Hạt được dập trên máy dập viên quay tròn 8 chày SHAKTI (khuôn oval 21,5 × 10,5 mm, khối lượng viên 1000 mg, lực gây vỡ kiểm soát trong khoảng 5 - 7 kP).
  • Phương pháp định lượng và thử độ hòa tan: Thẩm định phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại UV-Vis tại bước sóng 236 nm trên máy Hitachi U-1900. Thử độ hòa tan in vitro trên máy Labindia DS8000 theo phương pháp cánh khuấy (USP apparatus 2), tốc độ 100 vòng/phút, môi trường 900 mL dung dịch acid hydrocloric pH 1,2 ở nhiệt độ 37 ± 0,5 °C. Các thời điểm lấy mẫu gồm 1, 2, 4, 6, 9, 12 và 30 giờ.
  • Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa: Sử dụng phương pháp phân tích mặt đáp, mô tả tương quan phi tuyến giữa 3 biến đầu vào và 3 biến đầu ra bằng Mạng nơ-ron nhân tạo (Artificial Neural Network - ANN) với 2 nơ-ron lớp ẩn, sử dụng thuật toán K-fold (8 tập dữ liệu) và hàm kích hoạt Gaussian/tanH. Tối ưu hóa đa mục tiêu bằng hàm hy vọng (Desirability function) và xây dựng không gian thiết kế trên phần mềm SAS JMP Pro 17.
  • Phương pháp phân tích động học giải phóng: Sử dụng phần mềm DDSolver 1.0 để khớp dữ liệu giải phóng thực nghiệm với các mô hình toán học (bậc 0, bậc 1, Higuchi, Korsmeyer-Peppas, Hixson-Crowell, Hopfenberg, Weibull) dựa trên hệ số xác định hiệu chỉnh ($R^2_{adj}$) và tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC). Cơ chế giải phóng được kiểm chứng qua thực nghiệm xác định phần trăm hút nước, trương nở và ăn mòn cốt theo thời gian.
  • Phương pháp đánh giá độ ổn định: Theo dõi các chỉ tiêu cảm quan, hàm lượng, độ hòa tan và thời gian nổi của viên nén đóng trong túi nhôm hàn kín ở điều kiện dài hạn (30 ± 2 °C, độ ẩm 75 ± 5%) và lão hóa cấp tốc (40 ± 2 °C, độ ẩm 75 ± 5%) trong thời gian 4 tháng.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về dược chất, dạng bào chế và các công trình nghiên cứu đi trước:

  • Trình bày cấu trúc hóa học, tính chất vật lý và sinh dược học của DTZ ($C_{22}H_{26}N_2O_4S\cdot HCl$, pKa = 8,06). Độ tan của DTZ giảm rõ rệt khi pH môi trường tăng: hòa tan tốt ở pH 1,2, giảm ở pH 4,5 và kém nhất ở pH 6,8. Sinh khả dụng đường uống đạt khoảng 40% do chuyển hóa bước một qua gan thành các chất chuyển hóa còn hoạt tính là N-monodesmethyl diltiazem và desacetyl diltiazem.
  • Phân tích sinh lý tháo rỗng dạ dày qua 4 pha co bóp của Wilson, chứng minh sự biến thiên khó dự đoán của thời gian lưu thuốc tại dạ dày nếu dùng dạng thuốc thông thường.
  • Phân loại các hệ lưu giữ thuốc tại dạ dày: hệ tỷ trọng cao, hệ trương nở, hệ kết dính sinh học và hệ nổi (gồm hệ tạo khí và hệ không tạo khí). Đối với dược chất tan tốt trong acid và có cửa sổ hấp thu ở đầu ruột non như DTZ, hệ nổi tạo khí dạng cốt là dạng thuốc tối ưu.
  • Điểm luận các nghiên cứu tiêu biểu: Manoj N. và cộng sự (2007) bào chế viên dập thẳng kiểm soát giải phóng 24 giờ bằng HPMC K100M và NaHCO3; Patel và cộng sự (2012) kết hợp HPMC K4M, NaCMC và Carbopol; Jadhav và cộng sự (2019) nghiên cứu viên dập bao nổi; Bùi Trung Hiếu (2023) tạo hạt ướt với HPMC K100M và KHCO3. Từ đó, xác định hướng đi kế thừa: giữ nguyên polyme kiểm soát giải phóng HPMC K100M Premium CR, thay thế KHCO3 bằng NaHCO3, tăng tỷ lệ tá dược độn không tan Avicel PH-101 để cải thiện khả năng tạo hạt và dập viên.

Chương 2: Nguyên liệu, thiết bị, nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết nguồn gốc nguyên liệu, danh mục thiết bị, quy trình kỹ thuật và các tiêu chuẩn kiểm nghiệm:

  • Nguyên liệu nghiên cứu gồm: Diltiazem hydroclorid (Ấn Độ, đạt chuẩn USP 2023), Methocel K100M Premium CR (Mỹ), Avicel PH-101, Lactose monohydrat, NaHCO3 (Đài Loan), PVP K30, Magnesi stearat, Talc, Aerosil 200 (Trung Quốc).
  • Hệ thống thiết bị phân tích và bào chế: Máy dập viên SHAKTI 8 chày, máy thử độ hòa tan Labindia DS8000, máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B, máy quang phổ UV-Vis Hitachi U-1900, máy đo tỷ trọng biểu kiến gõ ERWEKA SVM, máy đo độ ẩm nhanh Ohaus MB25, máy đo phổ hồng ngoại FTIR Affinity-1S, tủ vi khí hậu DAEYANG.
  • Trình bày công thức dự kiến cho một viên nén 1000 mg (DTZ 120 mg, các tá dược trơn cố định: magnesi stearat 16 mg, talc 16 mg, Aerosil 13 mg; các tá dược khảo sát: HPMC K100M, NaHCO3, tá dược độn và tá dược dính).
  • Mô tả quy trình thẩm định phương pháp định lượng UV-Vis (tính đặc hiệu, độ đúng); quy trình xác định chỉ số nén Carr của hạt ($CI = [(V_0 - V_{opt}) / V_0] \times 100%$) để đánh giá độ trơn chảy; quy trình đo thời gian tiền nổi ($T_{lag}$), tổng thời gian nổi ($FT$) và công thức tính phần trăm dược chất giải phóng tích lũy.

Chương 3: Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm từ nghiên cứu tiền công thức đến tối ưu hóa và đánh giá cơ chế giải phóng:

1. Nghiên cứu tiền công thức

  • Thẩm định phương pháp định lượng UV-Vis ở 236 nm: Độ hấp thụ quang của dung dịch tá dược không chứa hoạt chất rất nhỏ ($0,0023 \pm 0,0006$). Tỷ lệ ảnh hưởng của tá dược so với mẫu thử chứa dược chất là $0,3633% < 2%$, khẳng định tính đặc hiệu cao. Độ đúng thể hiện qua tỷ lệ thu hồi trên các mức nồng độ khảo sát đạt từ 98,0% đến 102,0% với độ lệch chuẩn tương đối $RSD < 2,0%$.
  • Đặc tính nguyên liệu DTZ: Dưới kính hiển vi quang học, tinh thể DTZ có dạng hình hộp chữ nhật, kích thước phân bố trong khoảng 150 - 250 µm. Điểm nóng chảy đo được từ 208,5 °C đến 211,2 °C; hàm ẩm ban đầu thấp ($0,35 \pm 0,02%$). Chỉ số nén Carr đạt $29,67 \pm 0,42%$, xếp loại độ trơn chảy kém, khẳng định việc lựa chọn phương pháp dập thẳng là không khả thi và bắt buộc phải áp dụng phương pháp tạo hạt ướt.
  • Tương tác dược chất - tá dược: Đánh giá cảm quan và quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) sau 1 tháng bảo quản ở 30 °C, độ ẩm 75%. Hỗn hợp vật lý tỷ lệ 1:1 giữa DTZ và các tá dược không thay đổi màu sắc. Phổ FTIR giữ nguyên các pic hấp thụ đặc trưng của DTZ: nhóm C-H béo ($2937,71 \text{ cm}^{-1}$), nhóm C=O ester ($1741,80 \text{ cm}^{-1}$), nhóm C=O lactam ($1678,14 \text{ cm}^{-1}$), vòng thơm C=C ($1678,14 \text{ cm}^{-1}$) và C-N amin bậc ba ($1215,21 \text{ cm}^{-1}$). Tác giả lưu ý hiện tượng có thể xảy ra phản ứng acid - base giữa muối hydroclorid và NaHCO3 khi có ẩm, do đó chế phẩm cần được bao gói kín chống ẩm.

2. Nghiên cứu sàng lọc đơn biến

  • Ảnh hưởng của lượng NaHCO3 và loại tá dược độn (CT1 - CT5): Giảm lượng NaHCO3 từ 200 mg xuống 100 mg làm tăng tốc độ giải phóng hoạt chất do giảm tính kiềm cục bộ trong viên (DTZ tan tốt hơn khi pH thấp). Về tá dược độn, việc sử dụng đơn độc Avicel PH-101 cho khả năng kiểm soát giải phóng tốt hơn hỗn hợp Avicel : Lactose (1:1). Do lactose tan nhanh tạo lỗ xốp đẩy nhanh quá trình xói mòn HPMC, trong khi Avicel không tan giúp duy trì khung gel bền vững.
  • Ảnh hưởng của tá dược dính PVP K30 (CT6 - CT9): Khảo sát các mức 20, 40, 60 và 80 mg. Lượng PVP K30 ở mức 80 mg làm viên quá chắc, làm chậm tốc độ hòa tan (12 giờ đạt 45,40%; 30 giờ đạt 80,90%) đồng thời gây bết dính khi nhào ẩm và xát hạt. Mức 20 - 50 mg cho khối hạt xốp, trơn chảy tốt.
  • Ảnh hưởng của polyme HPMC K100M (CT6, CT10 - CT12): Mẫu dùng 367 mg HPMC chỉ nổi được 24 giờ và giải phóng nhanh vượt giới hạn (12 giờ đạt 61,18%, 30 giờ đạt 98,61%). Ngược lại, tăng lượng HPMC lên 517 mg làm tăng giải phóng ở những giờ đầu do polyme hút nước trương nở mạnh kết hợp với khí CO2 thoát ra tạo đường dẫn khuếch tán.

3. Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức

Thiết kế ma trận 20 thí nghiệm phân tích mặt đáp với 3 biến độc lập:

  • $X_1$: Lượng HPMC K100M Premium CR (367 - 517 mg)
  • $X_2$: Lượng NaHCO3 (100 - 250 mg)
  • $X_3$: Lượng PVP K30 (20 - 80 mg)

Ba biến phụ thuộc là độ hòa tan tại 6 giờ ($Y_1$, mục tiêu 30%), 12 giờ ($Y_2$, mục tiêu 45%) và 30 giờ ($Y_3$, mục tiêu 100%).

Mô hình Mạng nơ-ron nhân tạo sử dụng hàm kích hoạt Gaussian thể hiện độ tương quan vượt trội so với hàm tanH, với hệ số $R^2$ tập thẩm định đều đạt từ 0,961 đến 0,999 và giá trị -LogLikelihood rất thấp (-LLH đạt 1,274 cho $Y_1$; -3,016 cho $Y_2$; 0,662 cho $Y_3$).

Dựa trên thuật toán tối ưu hóa hàm hy vọng toàn cục ($D > 0,99$), công thức tối ưu ($T2^*$) được xác định với thành phần:

  • Diltiazem hydroclorid: 120,0 mg
  • Methocel K100M Premium CR ($X_1$): 418,7 mg
  • Natri hydrocarbonat ($X_2$): 196,4 mg
  • Polyvinyl pyrrolidon K30 ($X_3$): 52,3 mg
  • Avicel PH-101: 167,6 mg
  • Magnesi stearat: 16,0 mg; Talc: 16,0 mg; Aerosil 200: 13,0 mg; Ethanol 96%: 0,4 mL.
  • Tổng khối lượng viên: 1000,0 mg.

Kiểm chứng thực nghiệm 3 mẻ quy mô 100 viên/mẻ theo công thức tối ưu cho thấy các chỉ tiêu hạt đều đạt chuẩn: độ ẩm 2,57 - 3,01%, chỉ số Carr 17,23 - 18,12% (độ trơn chảy mức khá). Cả 3 mẻ đều có thời gian tiền nổi $T_{lag} < 1 \text{ phút}$, duy trì nổi liên tục trên 30 giờ. Độ hòa tan thực nghiệm có sự tương đồng rất cao so với dự đoán lý thuyết với hệ số tương đồng $f_2$ lần lượt là 87,31; 92,02 và 84,84.

4. Động học và cơ chế giải phóng dược chất

Dữ liệu giải phóng của viên tối ưu tương thích tốt nhất với mô hình Hopfenberg ($R^2_{adj} = 0,9985$; $AIC = 26,1639$), mô tả quá trình giải phóng thuốc từ hệ cốt bị ăn mòn bề mặt không đồng nhất. Thực nghiệm đánh giá biến thiên cốt viên ghi nhận:

  • Khả năng hút nước tăng liên tục từ 89,02% (1 giờ) lên 626,74% (30 giờ).
  • Khả năng trương nở tăng nhanh đạt đỉnh cực đại ở 12 giờ (196,90%), sau đó giảm dần còn 132,03% ở 30 giờ do cốt bị phân rã xói mòn.
  • Khả năng ăn mòn tăng tuyến tính từ 13,12% (1 giờ) lên 36,47% (12 giờ) và đạt 70,04% (30 giờ).

Kết quả này khẳng định cơ chế giải phóng phối hợp: Trong 12 giờ đầu, quá trình trương nở tạo lớp gel chiếm ưu thế, DTZ giải phóng chủ yếu qua cơ chế khuếch tán; từ sau 12 giờ, các chuỗi polyme hòa tan lỏng lẻo, cơ chế xói mòn - ăn mòn cốt trở thành động lực chính kiểm soát giải phóng hoạt chất.

Kết quả và đóng góp

1. Số liệu thực nghiệm chính

Bảng tổng hợp đối chiếu giữa giá trị dự đoán từ mạng nơ-ron nhân tạo và kết quả thực nghiệm trên 3 mẻ độc lập (quy mô 100 viên/mẻ):

Chỉ tiêu theo dõi Giá trị dự đoán Mẻ 1 ($n=3$) Mẻ 2 ($n=3$) Mẻ 3 ($n=3$) Tiêu chuẩn USP 2023
Độ hòa tan sau 6 giờ (%) 30,17 $28,89 \pm 1,64$ $28,76 \pm 0,68$ $29,33 \pm 2,01$ 20 - 40%
Độ hòa tan sau 12 giờ (%) 44,99 $45,58 \pm 1,08$ $46,05 \pm 1,60$ $47,89 \pm 1,76$ 35 - 55%
Độ hòa tan sau 30 giờ (%) 89,95 $92,11 \pm 2,75$ $89,57 \pm 2,13$ $89,96 \pm 2,19$ Không dưới 80%
Thời gian tiền nổi ($T_{lag}$) - < 1 phút < 1 phút < 1 phút < 15 phút
Tổng thời gian nổi ($FT$) - > 30 giờ > 30 giờ > 30 giờ > 24 giờ
Hệ số tương đồng ($f_2$) - 87,31 92,02 84,84 > 50

Kết quả khớp các mô hình động học giải phóng trên phần mềm DDSolver:

Mô hình động học Bậc 0 Bậc 1 Higuchi Korsmeyer-Peppas Hixson-Crowell Hopfenberg Weibull
$R^2_{adj}$ 0,9624 0,9811 0,9248 0,9957 0,9962 0,9985 0,9973
AIC 54,29 48,10 60,52 35,53 33,75 26,16 31,90

Đặc tính trương nở, hút nước và ăn mòn của cốt viên tối ưu qua thực nghiệm:

Thời điểm (giờ) % Hút nước ($TB \pm SD$) % Trương nở ($TB \pm SD$) % Ăn mòn ($TB \pm SD$)
1 $89,02 \pm 2,94$ $58,06 \pm 1,57$ $13,12 \pm 0,34$
2 $119,60 \pm 0,28$ $78,50 \pm 1,87$ $16,90 \pm 1,12$
4 $180,14 \pm 6,80$ $109,23 \pm 3,45$ $24,08 \pm 1,33$
6 $238,68 \pm 13,11$ $142,93 \pm 6,54$ $29,27 \pm 2,47$
9 $296,50 \pm 7,81$ $163,62 \pm 9,60$ $33,38 \pm 3,86$
12 $397,32 \pm 9,56$ $196,90 \pm 8,94$ $36,47 \pm 4,91$
24 $563,79 \pm 37,17$ $160,23 \pm 5,70$ $60,38 \pm 4,81$
30 $626,74 \pm 27,28$ $132,03 \pm 6,74$ $70,04 \pm 2,43$

2. Đóng góp khoa học so với nghiên cứu tiền đề

  • Cải tiến thành phần công thức: Thay thế tá dược tạo khí KHCO3 bằng NaHCO3. Sự điều chỉnh này loại bỏ nguy cơ gây rối loạn ion kali đối với bệnh nhân tim mạch, đồng thời rút ngắn thời gian tiền nổi từ mức vài phút ở các nghiên cứu trước xuống dưới 1 phút.
  • Tối ưu hóa tỷ lệ tá dược: Tăng lượng tá dược độn không tan Avicel PH-101 lên trên 150 mg (cụ thể đạt 167,6 mg trong công thức tối ưu) so với tỷ lệ rất thấp (7,9%) trong nghiên cứu của Bùi Trung Hiếu. Lượng tá dược độn hợp lý giúp khối cốm hạt có độ trơn chảy tốt hơn (chỉ số Carr đạt mức khá 17 - 18%), cải thiện độ đồng đều khối lượng viên khi dập (chênh lệch luôn trong khoảng ±5%).
  • Ứng dụng công cụ hiện đại: Ứng dụng mạng nơ-ron nhân tạo với hàm kích hoạt Gaussian để mô hình hóa chính xác các tác động phi tuyến và tương tác đa biến giữa HPMC K100M, NaHCO3 và PVP K30; thiết lập được ranh giới không gian thiết kế (Design Space) cho phép kiểm soát chất lượng viên theo tiếp cận QbD (Quality by Design).
  • Làm rõ cơ chế động học: Xác định chính xác mô hình giải phóng Hopfenberg ($R^2_{adj} = 0,9985$) và chứng minh cơ chế giải phóng chuyển dịch từ khuếch tán đơn thuần trong 12 giờ đầu sang kết hợp ăn mòn - hòa tan cốt ở giai đoạn sau.
  • Nâng quy mô bước đầu: Thực hiện thành công việc nâng quy mô mẻ bào chế từ 50 viên/mẻ lên 100 viên/mẻ với độ lặp lại cao giữa các mẻ.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận ghi nhận một số hạn chế gắn liền với phạm vi và điều kiện thực hiện:

  • Quy mô bào chế mới dừng lại ở mức phòng thí nghiệm (100 viên/mẻ), chưa tiến hành nâng quy mô ở mức pilot hoặc quy mô công nghiệp để đánh giá độ trơn chảy trên máy dập viên tốc độ cao.
  • Đánh giá độ ổn định mới chỉ là kết quả bước đầu trong thời gian theo dõi 4 tháng; cần dữ liệu dài hạn hơn (12 - 24 tháng) để khẳng định tuổi thọ của chế phẩm, đặc biệt là nguy cơ tương tác acid - base giữa diltiazem hydroclorid và NaHCO3 khi có sự thâm nhập của độ ẩm không khí.
  • Nghiên cứu chỉ đánh giá độ hòa tan và giải phóng in vitro trong môi trường dịch vị nhân tạo pH 1,2 khuấy liên tục; chưa khảo sát tác động của thức ăn, thể tích dịch vị và nhu động dạ dày thực tế qua các thử nghiệm in vivo trên động vật hoặc người để thiết lập tương quan in vitro - in vivo (IVIVC).

Hướng nghiên cứu tiếp theo được đề xuất:

  1. Tiếp tục theo dõi độ ổn định của viên nén ở điều kiện dài hạn và cấp tốc đến 12 và 24 tháng theo hướng dẫn của ICH.
  2. Thử nghiệm nâng quy mô mẻ bào chế lên quy mô pilot (từ 1.000 đến 10.000 viên/mẻ).
  3. Tiến hành các thử nghiệm sinh khả dụng và đánh giá khả năng lưu giữ của viên tại dạ dày trên động vật thực nghiệm bằng phương pháp chụp X-quang hoặc nội soi.

Giá trị tham khảo

Báo cáo khóa luận có giá trị tham khảo chuyên môn cao đối với các đối tượng:

  • Sinh viên, học viên cao học chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm: Tài liệu cung cấp quy trình bài bản từ nghiên cứu tiền công thức, thẩm định quy trình phân tích quang phổ, sàng lọc tá dược đến tối ưu hóa công thức đa biến.
  • Người làm nghiên cứu phát triển thuốc giải phóng biến đổi: Cung cấp ví dụ thực tế về việc ứng dụng công cụ thống kê nâng cao (mạng nơ-ron nhân tạo ANN, hàm Gaussian, hàm hy vọng) trên phần mềm SAS JMP Pro và phân tích động học giải phóng qua DDSolver.
  • Các nhà nghiên cứu hệ phân phối thuốc lưu giữ tại dạ dày: Cung cấp bộ thông số cụ thể về tỷ lệ kết hợp giữa polyme cellulose độ nhớt cao (Methocel K100M) và muối sinh khí (NaHCO3) để đạt thời gian tiền nổi cực ngắn (< 1 phút) và thời gian nổi kéo dài (> 30 giờ) cho các hoạt chất tan chọn lọc trong môi trường acid.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lại thay thế muối sinh khí KHCO3 bằng NaHCO3 trong công thức viên nén nổi diltiazem hydroclorid?
Nghiên cứu trước đây dùng KHCO3 nhưng nồng độ ion K+ giải phóng tự do nếu không kiểm soát có thể gây ảnh hưởng bất lợi trên tim mạch (trong khi diltiazem là thuốc chỉ định cho bệnh nhân đau thắt ngực và tăng huyết áp). Đồng thời, KHCO3 làm thời gian tiền nổi kéo dài. Việc thay thế bằng NaHCO3 giúp đảm bảo tính an toàn dược lý, phù hợp với xu hướng bào chế quốc tế và rút ngắn thời gian tiền nổi của viên xuống dưới 1 phút.

2. Hoạt chất diltiazem hydroclorid thuộc nhóm nào theo phân loại sinh dược học (BCS) và tại sao lại thích hợp với hệ nổi lưu giữ tại dạ dày?
Diltiazem hydroclorid thuộc nhóm I theo BCS (độ tan cao, tính thấm tốt). Hoạt chất có độ tan phụ thuộc mạnh vào pH: tan rất tốt trong acid dịch vị pH 1,2 và giảm mạnh khi pH tăng lên ở ruột non, đồng thời thuốc bền với acid và hấp thu tốt ở đầu ruột non. Hệ nổi giữ viên thuốc tại dạ dày giúp hoạt chất được hòa tan hoàn toàn tại môi trường acid thuận lợi trước khi di chuyển xuống vùng hấp thu tối ưu ở tá tràng và hỗng tràng.

3. Thành phần công thức tối ưu (T2) của một viên nén nổi 120 mg gồm những gì?*
Công thức cho một viên nén 1000 mg gồm: Diltiazem hydroclorid 120,0 mg; Methocel K100M Premium CR 418,7 mg; Natri hydrocarbonat 196,4 mg; PVP K30 52,3 mg; Avicel PH-101 167,6 mg; Magnesi stearat 16,0 mg; Talc 16,0 mg; Aerosil 200 13,0 mg; tá dược dính lỏng dùng ethanol 96% 0,4 mL.

4. Động học giải phóng hoạt chất từ viên nén nổi tối ưu tuân theo mô hình nào và cơ chế diễn ra như thế nào?
Dữ liệu giải phóng thực nghiệm tương thích tốt nhất với mô hình Hopfenberg ($R^2_{adj} = 0,9985$; $AIC = 26,1639$). Cơ chế giải phóng diễn ra qua hai pha: trong 12 giờ đầu, viên hút nước trương nở tạo lớp gel bền vững (trương nở đạt đỉnh 196,90%), dược chất giải phóng chủ yếu theo cơ chế khuếch tán; từ sau 12 giờ, lớp gel bị xói mòn và ăn mòn dần (tỷ lệ ăn mòn đạt 70,04% ở 30 giờ), dược chất giải phóng phối hợp giữa ăn mòn cốt và khuếch tán.

5. Khả năng nổi và độ hòa tan của 3 mẻ thực nghiệm quy mô 100 viên/mẻ có đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 2023 không?
Cả 3 mẻ thực nghiệm đều đạt chuẩn: thời gian tiền nổi dưới 1 phút, thời gian nổi liên tục trên 30 giờ. Tỷ lệ giải phóng thực nghiệm tại 6 giờ đạt 28,76 - 29,33% (chuẩn 20 - 40%), tại 12 giờ đạt 45,58 - 47,89% (chuẩn 35 - 55%) và tại 30 giờ đạt 89,57 - 92,11% (chuẩn không dưới 80%). Độ hòa tan thực nghiệm có độ tương đồng rất cao so với dự đoán lý thuyết với hệ số $f_2$ dao động từ 84,84 đến 92,02.

Kết luận

Khóa luận đã hoàn thành toàn diện mục tiêu nghiên cứu bào chế viên nén nổi diltiazem hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 24 giờ đạt tiêu chuẩn độ hòa tan theo USP 2023 (Test 17). Thông qua phương pháp tạo hạt ướt và ứng dụng mạng nơ-ron nhân tạo hàm Gaussian kết hợp hàm hy vọng trên phần mềm SAS JMP Pro 17, đề tài đã xác lập được công thức tối ưu và không gian thiết kế ổn định cho 3 mẻ kiểm chứng ở quy mô 100 viên/mẻ. Nghiên cứu đồng thời làm sáng tỏ cơ chế giải phóng hoạt chất tuân theo mô hình Hopfenberg với sự phối hợp nhịp nhàng giữa quá trình khuếch tán qua gel trương nở và ăn mòn cốt polyme. Kết quả này tạo tiền đề khoa học vững chắc cho việc tiếp tục nâng quy mô pilot và phát triển các dạng thuốc lưu giữ tại dạ dày ở quy mô công nghiệp.