CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về dapagliflozin 1. Công thức - Công thức phân tử: C21H25ClO6. - Khối lượng phân tử: 408,87.
- Tên IUPAC: (1S)-1,5-anhydro-1-[4-clo-3-(4-etoxybenzyl)-phenyl]-D-glucitol Hợp chất này thuộc nhóm hợp chất hữu cơ glycoside phenolic. Đây là những hợp chất hữu cơ có chứa cấu trúc phenol gắn với một gốc glycosyl. Dapagliflozin là một C- glycosyl gồm β-D-glucose trong đó nhóm hydroxy anomeric được thay thế bởi một nhóm phenyl 4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl). Vì vậy Dapagliflozin có tính chất hóa học của: clo hữu cơ, hợp chất C-glycosyl và ether thơm.
Tính chất lí hóa - Nhiệt độ nóng chảy: 65oC. - Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng. - Độ tan ở 25oC: Dapagliflozin ít tan trong nước (độ tan trong nước 0,173 mg/ml), trong ethanol có độ tan 17 mg/ml. - Thuộc nhóm 3 theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS: dễ tan, thấm kém 1.
Độ ổn định - Dapagliflozin có độ ổn định rắn kém, dễ bị phân hủy trong môi trường acid, base, dễ bị oxy hoá bởi ánh sáng mặt trời, nhiệt độ, đồng thời còn có tính hút ẩm cao. - Khả năng hút ẩm khá mạnh: hút ẩm 7,4% ở 95% RH. Đặc điểm dược động học - Hấp thu: Dapagliflozin uống đạt nồng độ tối đa trong vòng 1 giờ kể từ khi bệnh nhân nhịn đói. Khi bệnh nhân đã tiêu thụ một bữa ăn nhiều chất béo, thời gian đạt nồng độ tối đa tăng lên 2 giờ và nồng độ tối đa giảm đi một nửa.
Dapagliflozin có sinh khả dụng đường uống là 78% [25]. - Phân bố: Liên kết với protein 91%[25]. - Chuyển hóa: Dapagliflozin chủ yếu được glucuronid hóa để trở thành chất chuyển hóa 3-O-glucuronid không hoạt động (60,7%). Chuyển hóa dapagliflozin qua trung gian cytochrome p-450 (CYP) 1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, uridine diphosphate glucuronyltransferase (UGT) 1A9, UGT2B4 và UGT2B7.
Glucuronid hóa thành chất chuyển hóa chính qua trung gian của UGT1A9 [25]. - Thải trừ: 75,2% dapagliflozin được thải trừ trong nước tiểu với 1,6% liều không bị chuyển hóa. 21% liều dùng được thải trừ qua phân với 15% liều dùng không bị chuyển hóa. - Thời gian bán thải: 12,9 giờ [25] - Độ thanh thải huyết tương qua đường uống là 4,9 mL/phút/kg, độ thanh thải qua thận là 5,6 mL/phút [25].
Cơ chế tác dụng và chỉ định - Cơ chế tác dụng: Dapagliflozin ức chế hệ đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) chủ yếu nằm ở ống lượn gần, ức chế sự tái hấp thu glucose ở thận từ đó làm giảm glucose trong máu [27]. - Chỉ định: + Tiểu đường type 2: dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp vớt metformin, kết hợp cùng chế độ ăn uống và tập thể dục. + Suy tim mạn tính giảm phân suất tống máu. + Suy thận mạn tính[27].
Cơ chế tác dụng của Dapagliflozin 1. Một số chế phẩm chứa dapagliflozin trên thị trường - Viên nén giải phóng ngay Forxiga 5mg; 10mg dapagliflozin propandiol monohydrat (AstraZeneca). - Viên nén bao phim: Xigduo 5mg/1000mg, 10mg/500mg,… (dapagliflozin/metformin hydrochlorid) (AstraZeneca). Một số nghiên cứu về viên nén dapagliflozin Sangho Cho cùng đồng nghiệp bào chế viên nén dapagliflozin bằng phương pháp tạo hạt khô từ đồng tinh thể dapagliflozin-acid citric [20].
Các tính chất vật lý của đồng tinh thể chống lại nhiệt và độ ẩm vượt trội so với dapagliflozin và dapagliflozin propandiol. Để cải thiện khả năng chảy và chịu nén của dược chất, ông cùng đồng nghiệp đã bào chế viên nén từ đồng tinh thể dapagliflozin-acid citric bằng phương pháp tạo hạt khô. Kết quả nghiên cứu cho thấy kết quả độ hòa tan ở cả 4 môi trường pH 1,2; 4,0; 6,8 và nước cất là tương tự viên đối chiếu Forxiga 10mg (Astrazeneca): sau 15 phút, hơn 85% lượng dapagliflozin được giải phóng và hòa tan. Độ hòa tan tinh thể dapagliflozin- acid citric không bị ảnh hưởng bởi pH, sự giải phóng của dapagliflozin nhanh chóng được quan sát thấy trong tất cả các môi trường hòa tan [32].
Trong một công bố bằng sáng chế năm 2017 trên WO2017114227A1, tác giả đã bào chế viên nén phóng thích kéo dài phức hợp dapagliflozin và metformin bao gồm: lõi viên nén metformin hydrochloride, lớp giải phóng nhanh dapagliflozin và một lớp màng bao phim bên ngoài. Hai loại thuốc uống hạ đường huyết dapagliflozin và 4 metformin hydrochloride thuộc nhóm thuốc ức chế natri-glucose-2 (SGLT-2) và biguanide và cả hai có cơ chế hạ đường huyết khác nhau. Tác dụng hiệp đồng vừa làm tăng tác dụng và làm giảm các phản ứng có hại, do đó có thể phát triển các chế phẩm kết hợp cả 2 hoạt chất này. Phương pháp bào chế viên nén phóng thích kéo dài phức hợp dapagliflozin và metformin bao gồm: chuẩn bị lõi viên nén bao gồm metformin; dập lớp giải phóng nhanh dapagliflozin và bao màng phim [35].
Tổng quan về metformin hydroclorid 1. Công thức cấu tạo Metformin hydroclorid có công thức cấu tạo như hình: - Công thức phân tử: C4H12ClN5 - Khối lượng phân tử: 165,62 - Tên IUPAC: 1,1-dimethylbiguanide hydrochloride - Metformin hydroclorid là muối hydroclorid của metformin [2], [31]. Tính chất lý hóa Tinh thể màu trắng, dễ tan trong nước, ít tan trong ethanol 96%, không tan trong ether, cloroform, aceton và methylen clorid. pKa của metformin là 12,4, log P là - 1,8.
Độ tan trong nước là 1,38 mg/ml ở 25oC. Bền vững khi để trong thùng kín ở nơi khô thoáng. Nhiệt độ đề nghị bảo quản 2-8 oC [2], [11]. Metformin thuộc hệ thống sinh dược học nhóm 3: dễ tan, khó thấm.
Định tính, định lượng Định tính metformin hydroclorid bằng phương pháp: - Quang phổ hồng ngoại kết hợp định tính ion clorid áp dụng cho nguyên liệu [2], [31]. - Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) áp dụng cho viên nén PTKD [31]. Định lượng metformin hydroclorid bằng phương pháp: - Quang phổ tử ngoại-khả kiến (UV-Vis) áp dụng cho viên nén quy ước [2]. 5 - HPLC áp dụng cho nguyên liệu, viên nén áp dụng định lượng trong huyết tương - Sắc ký lỏng ghép khối phổ (LC-MS/MS) áp dụng định lượng trong huyết tương Phương pháp định lượng metformin hydroclorid trong viên nén theo tiêu chuẩn Dược điển được tóm tắt ở Bảng 1.
Phương pháp định lượng metformin hydroclorid trong viên nén theo Dược điển Việt Nam, Dược điển Anh và Dược điển Mỹ Tài liệu Phương pháp Dược điển Việt Nam V Quang phổ UV-Vis: Đo độ hấp thu của dung dịch mẫu và Dược điển Anh 2020 thử tại bước sóng cực đại 232 nm. Tính hàm lượng MH [2], [11] theo A (1%,1 cm) là 798, dung môi là nước. Phương pháp HPLC (trong chuyên luận viên nén chứa MH phóng thích kéo dài): - Cột C18 (300 x 3,9 mm; 10 µm). - Pha động: ACN-dung dịch đệm chứa natri Dược điển Mỹ 41 heptansulfonat 0,5 g/l và natri clorid 0,5 g/l (1:9) [31] - Nhiệt độ cột: 30C.
- Bước sóng phát hiện: UV 218 nm. - Tốc độ dòng: 1 ml/phút - Thể tích tiêm mẫu: 10 µl 1. Đặc tính dược lí, cơ chế tác dụng và chỉ định: - Cơ chế tác dụng: Metformin làm giảm sản xuất glucose ở gan (ức chế quá trình tân tạo glucose và quá trình chuyển glycogen thành glucose, tăng tổng hợp glycogen nội bào, tăng độ nhạy cảm với tác động của insulin tại gan). Ngoài ra còn tăng độ nhạy cảm với insulin của cơ (thúc đẩy sự hấp thu và sử dụng glucose ở ngoại vi).
Thêm vào đó làm chậm hấp thu glucose ở ruột [3]. - Chỉ định: + Đơn trị liệu, điều trị bệnh đái tháo đường type 2 khi không thể kiểm soát đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần + Phối hợp với thuốc trị đái tháo đường đường uống khác khi chế độ ăn và dùng dạng đơn trị liệu không có hiệu quả kiểm soát đường huyết một cách đầy đủ [3], [4]. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường Hiện nay có một số chế phẩm metformin đang được sử dụng được tóm tắt trong bảng 1. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường Tên biệt dược Dạng bào chế Thành phần/Hàm lượng Nhà sản xuất Glucophage Viên nén bao phim 500mg, 1000mg Merck Lipha Sante Glucophage XR Viên nén giải 500mg, 750mg Merck Lipha phóng kéo dài Sante Janumet Viên nén giải metformin và sitagliptin MSD phóng kéo dài Xigduo Viên nén giải metformin và Astrazeneca phóng kéo dài dapagliflozin 1.
Viên nén kết hợp nhiều thành phần 1. Tổng quan về viên kết hợp nhiều thành phần Viên nén kết hợp hai thành phần mang lại sự tiện lợi, giảm liều trên một hoạt chất và tiết kiệm chi phí hơn so với dùng các sản phẩm riêng lẻ. Từ góc độ lâm sàng, người cao tuổi ở các nước phát triển mắc nhiều bệnh tuổi già cùng một lúc: tim mạch, huyết áp cao, tiểu đường, rối loạn chuyển hóa lipid máu… thì việc sử dụng các thuốc kết hợp hai thành phần giúp đơn giản hóa chế độ dùng thuốc và tăng cường sự tuân thủ của bệnh nhân. Số lượng các sản phẩm thuốc kết hợp hai thành phần trong những năm qua đang có xu hướng tăng mạnh, kết hợp với công nghệ bào chế viên nén nhiều lớp, hệ đa hạt, lớp bao phim chứa hoạt chất… trong đó nhóm thuốc kết hợp hai thành phần điều trị tăng huyết áp và đái tháo đường type 2 thu hút rất nhiều sự chú ý và quan tâm.
Sau giai đoạn bùng nổ các thuốc mới với các hoạt chất mới, xu hướng hiện tại là viên kết hợp nhiều hoạt chất đã biết là một bước đi mới giúp các công ty dược rút ngắn được thời gian nghiên cứu, giảm chi phí sản xuất so với sản xuất các sản phẩm riêng biệt mà vẫn chứng minh được hiệu quả điều trị tương đương như sử dụng các viên đơn thành phần riêng rẽ, hơn nữa được bảo hộ bản quyền lâu dài sẽ giúp công ty duy trì sản phẩm của mình đạt lợi nhuận doanh số rất đáng kể. Ví dụ: valsartan (Diovan®), một loại thuốc điều trị tăng huyết áp sẽ mất bảo hộ bằng sáng chế hợp chất ở Hoa Kỳ trong 2012. Viên nén kết hợp có chứa valsartan và aliskiren sẽ không chỉ cung cấp lợi ích về điều trị mà còn giúp giữ lại một số thị phần của Diovan® sau khi bằng sáng chế hết hạn. Tuy nhiên việc kết hợp các hoạt chất phải dựa trên sự hiểu biết về cơ chế dược lý, tương tác thuốc - thuốc, kinh nghiệm lâm sàng, cấu hình dược động học, khả năng sản xuất với quy mô công nghiệp và phải chứng minh được tương đương sinh học của từng thành phần có hoạt tính trong viên kết hợp nhiều thành phần so với các viên chứa các hoạt chất đơn lẻ.
Liều lượng kết hợp các thành phần phải dựa trên chế độ đơn trị liệu [32]. 7 Ưu điểm của viên kết hợp nhiều thành phần chứa hoạt tính: - Hiệp đồng tác dụng điều trị của hai hoạt chất. Ví dụ: Thuốc Aggrenox, kết hợp hai hoạt chất chống kết tập tiểu cầu là dipyridamole và aspirin cho thấy hiệu quả tốt hơn so với dùng đơn lẻ từng thuốc [28].