ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat là dẫn chất của acid fibric được FDA cấp phép sử dụng cho điều trị chứng rối loạn lipid máu vào năm 1998 [24]. Fenofibrat có nhiều ưu điểm hơn các dẫn chất trong cùng nhóm khi tần suất gặp các tác dụng phụ thấp cũng như có thể kết hợp tốt với đa số các thuốc điều trị rối loạn lipid khác. Vì thế đây là một trong những thuốc hạ lipid máu được sử dụng phổ biến trên thế giới hiện nay. Ngoài ra, fenofibrat cũng là thuốc đầu tay cho những bệnh nhân đái tháo đường typ II do xơ vữa động mạch [58].
Gần đây, đã có nghiên cứu cho thấy rằng fenofibrat có khả năng làm giảm sự lây nhiễm virus SARS CoV-2 lên đến 70 %, vì thế thuốc có thể trở thành một giải pháp hữu ích và tiềm năng trong điều trị ở thời điểm đại dịch hiện nay [15], [58]. Tuy nhiên độ tan thấp, tốc độ hòa tan chậm, dẫn đến yêu cầu về liều lượng cao để có thể đạt được yêu cầu điều trị chính là nhược điểm lớn nhất của thuốc [55]. Đã có nhiều phương pháp được nghiên cứu nhằm cải thiện tốc độ hòa tan, tăng sinh dụng của thuốc, có thể kể đến như: tạo hệ phân tán rắn, tạo phức với liposome hay bào chế dạng vi hạt, siêu vi hạt … Trong đó dạng viên nang chứa vi hạt fenofibrat đã được nghiên cứu, sản xuất và đưa vào sử dụng phổ biến ở nhiều nơi trên thế giới nhờ khả năng cải thiện tốt độ tan, tăng sinh khả dụng, và đặc biệt là khả năng giảm được liều dùng của thuốc. Sản xuất liên tục rất được quan tâm trong những năm gần đây do các ưu điểm mà nó mang lại, như giảm thiểu các rủi ro về chất lượng, kiểm soát chất lượng tốt hơn, cần ít không gian sản xuất hơn, hiệu quả kinh tế cao hơn.
Đặc biệt, với sự ra đời của nhiều thiết bị phân tích trực tiếp trên quy trình cho kết quả theo gian thực, quy trình sản xuất có thể được thiết kế tự động hóa hoàn toàn áp dụng mô hình đảm bảo chất lượng bởi thiết kế (Quality by Design) [31]. Với những ưu điểm vượt trội đó, nhiều tập đoàn sản xuất dược phẩm lớn đã và đang có xu hướng thúc đẩy chuyển đổi từ mô hình sản xuất lô mẻ sang mô hình sản xuất liên tục. Từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế vi hạt fenofibrat theo mô hình sản xuất liên tục” với các mục tiêu như sau: - Xây dựng mô hình sản xuất liên tục vi hạt fenofibrat và đánh giá được một số yếu tố ảnh hưởng đến phân bố kích thước tiểu phân của vi hạt fenofibrat - Đánh giá được một số đặc tính của vi hạt fenofibrat. VÀI NÉT VỀ FENOFIBRAT 1.
Nguồn gốc các nhóm fibrat và sự ra đời của fenofibrat Các loại thuốc thuộc nhóm Fibrat được tổng hợp đầu tiên khoảng những năm 1950. Dựa vào các kết quả quan sát được trên lâm sàng, năm 1953, các nhà nghiên cứu người pháp đã thấy rằng trong số 80 cấu trúc tổng hợp có nguồn gốc acid dehydrocholic, acid phenyl etyl acetic và một số acid acetic không được thay thế khác có đặc tính hạ cholesterol máu ở chuột và người. Vài năm sau đó, các phòng thí nghiệm ở Imperial Chemical Industries (ICI) ở Anh đã sàng lọc được một số acid béo chuỗi nhánh tương tự như hormone thực vật và phát hiện ra một số dẫn chất của acid oxy isobutyric làm giảm tổng hợp lipid và cholesterol trong huyết tương và gan chuột. Hợp chất này có hiệu quả tốt và độc tính tối thiểu, được đặt tên là clofibrat.
Tuy nhiên cơ chế hoạt động của clofibrat lúc đó chưa rõ ràng, cùng việc nếu sử dụng trong một thời gian dài có thể gây ra chứng to gan ở chuột do sự tăng sinh không giải thích được các tế bào chất ở gan được gọi là peroxisomes. Sau đó các nhà nghiên cứu đã sử dụng một số thử nghiệm đo sự dịch chuyển khi cho L-tyroxin gắn với albumin vì họ cho rằng clofibrat thể hiện cơ chế giảm cholesterol trong máu gián tiếp do khả năng liên kết với albumin và thay thế các protein gắn với albumin. Tuy nhiên các sản phẩm metyl-clofenatpate và clobuzarit tạo ra không chỉ gây chứng to gan mà còn gây ung thư gan trên chuột [38]. Sau nhiều lần sửa đổi, việc thử nghiệm việc cho chuỗi acid phenoxy-2-methyl-2- propionic của clofibrat được bảo toàn và thay nguyên tử clo vào nhóm kỵ nước đã tạo ra Procetofen.
Được tổng hợp vào năm 1974 [38] và đưa vào thử nghiệm lâm sàng vào năm 1975, sau đó thuốc đã nhanh chóng được hơn 6 triệu bệnh nhân sử dụng. Procetofen được chứng minh làm giảm đáng kể lipid huyết tương ở bệnh nhân tăng lipid máu, sau này được đổi thành fenofibrat để tuân thủ hướng dẫn danh pháp của Tổ chức Y tế Thế Giới [52]. Sau đó, các fibrat khác được giới thiệu vào cuối những năm 1970 và đầu những năm 1980 nhưng vẫn có nhiều nghiên cứu lo ngại về ung thư gan ở chuột. Nghi ngờ này đã được giải đáp vào năm 1980, khi đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng con người có khả năng chống lại hiệu ứng tăng sinh peroxisome này.
Gần đây có nhiều bằng chứng tốt về tác dụng có lợi đối với biến chứng vi mạch của FF trong các nghiên cứu can thiệp và giảm các triệu chứng của bệnh tiểu đường [20]. Do đó mặc dù statin đang là nhóm thuốc hạ lipid đầu tay nhưng fibrat (đặc biệt FF) vẫn được kê đơn rất rộng rãi ở cả Hoa Kỳ và Châu Âu. Công thức hóa học Công thức phân tử: C20H21ClO4. Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4- clorobenzen) phenoxy]-2 methyl propanoat [3].1: Công thức thức cấu tạo fenofibrat fenofibrat 1.
Tính chất lý hóa Cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong aceton, ether, benzen, clorofom; ít tan trong ethanol, methanol. Nhiệt độ nóng chảy: 80 – 81 0C. Hệ số phân bố dầu nước Log P = 5,2 [3], [43].
Đặc tính dược động học FF được hấp thu tốt trong tiêu hóa, nhất là khi uống cùng với thức ăn. Sau khi hấp thu, thuốc nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric là chất có hoạt tính, tỷ lệ dược chất liên kết với protein huyết tương lên tới 99 %. Sau khi uống thuốc, nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện khoảng 5 giờ. Ở người có chức năng thận bình thường thời gian bán thải trong huyết tương của acid fenofibric vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên đáng kể ở người mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở người suy thận uống FF hàng ngày.
Acid fenofibric đào thải chủ yếu qua nước tiểu (70 % trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp glucuronic, ngoài ra còn ở dưới dạng khử của acid fenofibric và chất liên hợp glucuronic của nó. Các sản phẩm chuyển hóa được đào thải trong vòng 6 ngày [4]. Dược lý của thuốc Thuốc có thể làm giảm nồng độ cholesterol trong máu từ 20 đến 25%, và triglycerid từ 40 đến 50 %. Có sự giảm cholesterol của các lipoprotein LDL, VLDL là những thành phần gây xơ vữa mạch và tăng cholesterol của HDL.
Mối liên quan giữa tăng cholesterol máu và vữa xơ động mạch đã được xác lập, và cả mối liên quan giữa vữa xơ động mạch và nguy cơ mạch vành. Nồng độ HDL hạ có liên quan đến nguy cơ mạch vành cao. Nồng độ triglycerid cao cũng có liên quan đến tăng nguy cơ tim mạch. Mặc dù các fibrat có thể làm giảm nguy cơ các sự cố bệnh mạch vành ở người có HDL- cholesterol thấp, hoặc triglycerid cao, nhưng nên dùng các statin (các chất ức chế HMG- CoA reductase) trước tiên.
Các fibrat chỉ là thuốc điều trị hàng đầu đối với những người bệnh có nồng độ triglycerid máu cao hơn 10 mmol/l hoặc người không dung nạp được statin. FF cũng làm giảm acid uric máu ở người bình thường và người tăng acid uric máu do làm tăng đào thải acid uric ra nước tiểu [4]. Chỉ định chính – Chống chỉ định – Liều dùng - Chỉ định: Điều trị tăng lipid máu các typ IIa, IIb, III, IV và V cùng chế độ ăn hạn chế lipid. - Chống chỉ định: Quá mẫn với FF hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm; rối loạn chức năng gan, rối loạn chức năng thận nặng; Tiền sử bệnh túi mật vì FF có thể làm tăng nồng độ cholesterol trong túi mật [56].
Có phản ứng dị ứng ánh sáng khi điều trị với các fibrat hoặc Ketoprofen. - Liều lượng và cách dùng: Điều trị FF phải phối hợp với chế độ ăn hạn chế lipid, thông thường uống cùng với thức ăn để cải thiện sinh khả dụng (không nhất thiết với mọi dạng bào chế). + Người lớn: Dạng bào chế vi hạt chuẩn của FF cung cấp dưới dạng nang 67 mg nhiều lần một ngày hoặc dưới dạng nang 200 hoặc 267 mg để dùng một lần mỗi ngày. Liều dùng khởi đầu có thể dùng nang 67 mg ba lần một ngày hoặc nang 200 mg, một lần một ngày; Có thể tăng hay giảm số lần trong ngày với viên 67 mg hoặc dùng nang 267 mg, một lần mỗi ngày tùy theo đáp ứng.
Các dạng bào chế không vi hạt có thể dùng liều khởi đầu từ 200 đến 300 mg mỗi ngày, chia làm nhiều lần; Sau đó có thể tùy chỉnh tùy đáp ứng. 100 mg FF không vi hạt tương đương điều trị với 67 mg của dạng vi hạt chuẩn. + Trẻ em: Chỉ được dùng theo hướng dẫn của thầy thuốc chuyên khoa. Chỉ nên sử dụng khi các loại statin hoăc thuốc gắn acid mật không phù hợp.
Dạng FF vi hạt chuẩn, trẻ em dùng dạng nang 67 mg. Liều dùng một nang 67 mg cho 20 kg cân nặng mỗi ngày cho trẻ từ 4 – 15 tuổi. Trẻ em từ 15 – 18 tuổi có thể dùng theo liều người lớn. Dạng FF không vi hạt được một số nước cho phép dùng với trẻ từ 10 tuổi trở lên với liều mỗi ngày 5 mg cho 1 kg cân nặng.
+ Người suy thận: Không khuyến cáo cho người suy thận nặng. Tuy nhiên 134 ng FF vi hạt chuẩn được dùng cho bệnh nhân có độ thanh thải Creatinin (ClCr) từ 20 đến 60 ml/phút và 67 mg mỗi ngày cho bệnh nhân có ClCr dưới 20 ml/phút [4]. Đánh giá một số ưu nhược điểm của fenofibrat so với các thuốc trong cùng nhóm và thuốc thuộc nhóm khác a) So với các các thuốc điều trị rối loạn lipid khác.