CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về progesteron 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo của progesteron - Công thức phân tử: C21H30O2.
- Khối lượng phân tử: 314,5 g/mol. - Danh pháp: Pregn-4-en-3,20-dion [5]. Tính chất lý hóa - Dạng bột kết tinh màu trắng. - Nhiệt độ nóng chảy: 121oC.
- Độ tan: tan rất ít trong nước (7,00 – 8,81 mg/l), dễ tan trong alcol, aceton, dioxan và dầu thực vật [34]. - Hệ số phân bố dầu nước: log P = 3,87 [34]. - pKa: không xác định. - Độ tan thấp và khả năng thấm kém [43].
Tác dụng dược lý Progesteron (PGT) là một hormon steroid tự nhiên được tiết ra chủ yếu từ hoàng thể ở nửa sau chu kỳ kinh nguyệt, được hình thành từ các tiền chất steroid trong buồng trứng, tinh hoàn, vỏ thượng thận và nhau thai. Ở phụ nữ, PGT làm tăng sinh nội mạc tử cung, kích thích tuyến vú phát triển, gây giãn cơ trơn tử cung, ngăn cản nang trứng hình thành và rụng trứng, ổn định quá trình thai nghén [4]. Chỉ định Dùng hỗ trợ trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART) ở phụ nữ vô sinh do thiếu hụt PGT, phụ nữ bị suy buồng trứng hoàn toàn hoặc một phần; an thai, chống sảy thai tái phát sau khi thụ tinh trong ống nghiệm hoặc chuyển phôi vào tử cung. Điều trị rối loạn kinh nguyệt; bổ sung hormon ở phụ nữ tiền mãn kinh hoặc điều trị trầm cảm sau sinh [18].
Điều trị tạm thời ung thư màng trong tử cung di căn và ung thư thận, ung thư vú. Một số chế phẩm trên thị trường Bảng 1. Một số chế phẩm thị trường chứa PGT Đường dùng Chế phẩm Chỉ định Âm đạo Gel âm đạo Crinone - Vô sinh do thiếu hụt PGT. 8% Viên nang - Dùng hỗ trợ trong kỹ thuật hỗ trợ sinh Utrogestan 200mg sản (ART) ở phụ nữ vô sinh do thiếu hụt PGT.
Tiêm bắp Dung dịch Gestone - Dùng kèm estrogen để bổ sung cho phụ 100mg/2ml nữ tiền mãn kinh. - Điều trị rối loạn kinh nguyệt. - Ngăn ngừa sảy thai và duy trì thai kì khi thiếu hụt PGT. Đường uống Viên nang - Sử dụng trong liệu pháp thay thế Utrogestan 100mg, hormon.
viên nang - Dùng kèm estrogen để bổ sung cho phụ Utrogestan 200mg nữ tiền mãn kinh. Qua da Gel Progestogel 1% - Hỗ trợ điều trị các bệnh u lành tính ở tuyến vú, các bệnh đau vú do mất cân bằng hormon estrogen và PGT. Một số nghiên cứu về progesteron dùng qua da Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu làm tăng tính thấm qua da của PGT với các dạng bào chế khác nhau. Sau đây là bản tóm tắt một số nghiên cứu đã tiếp cận gần đây trên thế giới: Bảng 1.
Các nghiên cứu về progesteron STT Các định hướng nghiên cứu Kết quả đạt được TLTK Bào chế dung dịch dầu của - Dung dịch 1% PGT hòa tan PGT hòa tan trong trong dung dịch propylen glycol propyleneglycol chứa chuỗi chứa 10% MCG cho khả năng mono và diglycerid trung bình thấm qua da cao hơn 7 lần so 1 (MCG) tại các nồng độ khác với không có MCG và cao hơn [26] nhau. so với các nồng độ khác của MCG trong propylen glycol. - Sử dụng MCG và propylen glycol đảm bảo an toàn hơn so 3 với các chất tăng tính thấm khác như natri lauryl sulfat. Sử dụng silicon dioxid và - Độ ổn định của PGT trong vi polyme có tính chất nhũ hóa để nhũ tương tăng 18% khi sử cải thiện độ ổn định và khả dụng polyme có tính nhũ hóa và năng thấm qua da của vi nhũ tăng 26% khi sử dụng silicon tương với chất diện hoạt sử dioxid.
2 [13] dụng là polyoxyethylen -10 – - Khả năng thấm qua da sau dodecyl ether, pha dầu là 48h tăng 1,24 lần khi sử dụng tributyrin. silicon dioxid và tăng 1,63 lần khi sử dụng polyme có tính chất nhũ hóa. Đánh giá ảnh hưởng của loại - Finasterid cho thông lượng polyme khác nhau khuếch tán cao nhất trong nhóm (polycarbophil, chitosan– hormon đối với tất cả công thức EDTA, polymeric emulsifier liposome có hoặc không có và carrageenan) gắn trên màng polyme liposome đến tính thấm, độ ổn - Liposome kết hợp với 3 [14] định vật lý và vi sinh của 17- Carrageenan và cho độ ổn định bestradiol, PGT, cyproteron tốt nhất sau 8 tuần quan sát. acetat và finasterid vào trong DPPC (1,2-dipalmitoyl-sn- glycero-3-phosphocholin) liposome Nhìn chung, eutecti chứa progesteron dùng qua da là một hướng nghiên cứu hiện đại để cải thiện tính thấm qua da.
Hệ eutecti chứa PGT làm tăng khả năng thấm dược chất qua da đã được chứng minh trong nghiên cứu của Ds. Nguyễn Thị Ngân [8]. Như đã nói ở trên, để phát huy được tác dụng của eutecti, cần lựa chọn một hệ nền phù hợp. Organogel là một hệ phân phối thuốc có nhiều tiềm năng nhưng hiện nay chưa có nhiều ứng dụng rộng rãi và các nghiên cứu chủ yếu tập trung vào dạng dùng tại chỗ.
Thành phần của organogel có chứa cả pha dầu và pha nước, thích hợp với nhiều loại dược chất vì tính chất linh hoạt của thành phần. Đây có thể là hệ nền phù hợp để chứa eutecti dùng qua da, cải thiện tính thấm của dược chất. Vài nét về Eutecti 1. Định nghĩa Hệ eutecti là một hỗn hợp của các thành phần ở một tỷ lệ nhất định sẽ có một chất ức chế quá trình kết tinh của chất còn lại để tạo ra một hệ mới có điểm nóng chảy thấp hơn điểm nóng chảy của từng thành phần đơn chất và không tạo ra hợp chất hóa học mới [41].
Đặc điểm của hệ eutecti 1. Đặc điểm chung của hệ eutecti • Là hỗn hợp trộn vật lý của hai thành phần, không có sự hình thành hợp chất hóa học mới [41]. • Nhiệt độ nóng chảy của hệ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của từng thành phần • Hệ eutecti chứa hai thành phần trộn với nhau tạo thành 1 pha đồng thể ở trạng thái lỏng và không trộn với nhau (tồn tại 2 pha rắn của 2 thành phần, tinh thể của 2 chất sắp xếp cạnh nhau) ở trạng thái rắn [41]. • Tính chất vật lý của dược chất thay đổi: độ dẫn điện, nhiệt độ nóng chảy, áp suất bay hơi, độ tan trong các dung môi, hệ số phân bố dầu – nước [3].
• Hỗn hợp eutecti có 2 ưu điểm là: - Độ bền vững hóa học cao do cấu trúc dạng tinh thể - Độ hòa tan cao trong các dung môi do kích thước tiểu phân nhỏ. Từ 2 ưu điểm trên, khi bào chế thuốc sử dụng ngoài da chứa hệ eutecti sẽ làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất trong dung môi, dẫn tới khả năng thấm của hệ tăng. Đặc điểm của điểm eutecti Đặc điểm vật lý của hệ tại điểm eutecti: kích thước tiểu phân nhỏ (vi tinh thể), mịn, thể chất đẹp và nhiệt độ nóng chảy thấp nhất. Tại điểm eutecti, hai tinh thể của hai thành phần kết tinh cùng nhau, xếp cạnh nhau, cản trở không gian, cản trở sự lớn lên của tinh thể và tạo nên hỗn hợp tinh thể với cấu trúc nhỏ, mịn [3].
Cơ chế tăng tính thấm qua màng sinh học (da) Có một số giả thuyết về cơ chế tăng tính thấm của hệ eutecti. Sau đây, nhóm nghiên cứu sẽ phân ra thành 2 nhóm giả thuyết lớn là dựa trên phương trình của Kasting và dựa theo một số cơ chế khác. Theo phương trình của Kasting Kasting và cộng sự đã đưa ra mối tương quan giữa khả năng thấm qua màng sinh học và nhiệt độ nóng chảy của các chất dựa trên thông số độ tan lý tưởng. Theo nguyên lý về độ tan lý tưởng, khi giảm nhiệt độ nóng chảy của một chất thì độ tan trong các dung môi tăng.
Một trong những dung môi được nghiên cứu là lipid trong da (màng sinh học). Nghiên cứu của Kirsty M. Mackay và cộng sự [27] cũng đã chứng 5 tỏ được khả năng thấm thuốc qua da tăng khi giảm nhiệt độ nóng chảy. Phương trình độ tan lý tưởng của một dược chất trong lipid của da (màng sinh học) như sau: 𝜌 𝑆𝑙ý 𝑡ưở𝑛𝑔 = ∆𝑆𝑓 𝑀 (1) 1−{1−𝑒𝑥𝑝[ (𝑇 −𝑇)]} 𝑡 𝑅𝑇 𝑚 𝑀𝑤 𝐽𝑚 0,0216 𝑙𝑜𝑔 ( ) = 1,80 − 𝑀𝑤 (2) 𝑆𝑙ý 𝑡ưở𝑛𝑔 2,303 Trong đó: : tỷ trọng của lipid da MT: Khối lượng phân tử trung bình của lipid da Mw: Khối lượng phân tử của dược chất Tm: Nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp hình thành với dược chất (K) T: Nhiệt độ trên da ở điều kiện thường (K) ∆Sf: entropy nóng chảy dược chất (J mol-1.K-1) Jm: Thông lượng khuếch tán dược chất qua màng sinh học (da) Entropy là thông số khuếch độ chỉ phụ thuộc vào khối lượng của hệ và trạng thái tại điểm đầu và điểm cuối của một quá trình trạng thái.
Entropy được coi là thước đo mức độ trật tự của hệ, bao gồm trật tự phân bố (tức là cách sắp xếp những phần tử trong một hệ có nhiều tiểu phân khác nhau) và trật tự chuyển động (tức là số mức giống nhau về tốc độ và hướng chuyển động của các phần tử trong hệ) [3]. Entropy nóng chảy là sự gia tăng mức độ trật tự của hệ khi đun nóng chảy. Theo nghiên cứu Samuel H. Yalkowsky và cộng sự [50] về quá trình chuyển trạng thái của hệ từ dạng kết tinh sang dạng lỏng thì entropy nóng chảy được tính qua phương trình sau: 𝑊𝐶 ∆𝑆𝑓 = 𝑆𝐿 − 𝑆𝐶 = −𝑅 ln ( ) 𝑊𝐿 Trong đó: SL: entropy của hệ khi ở dạng lỏng SC: entropy của hệ ở dạng kết tinh WC: số cách sắp xếp của phân tử ở dạng kết tinh WL: số cách sắp xếp của phân tử ở dạng lỏng Đối với một chất rắn, số cách sắp xếp các phần tử ở 2 trạng thái ít thay đổi dù cho nhiệt độ nóng chảy có thể thay đổi.
Giá trị entropy nóng chảy đối với chất rắn thường ít thay đổi. Do đó, coi giá trị entropy nóng chảy (∆Sf) không thay đổi. Từ phương trình (1) và các lý giải trên, có thể thấy rằng, độ tan lý tưởng (Slý tưởng) gần như phụ thuộc vào nhiệt độ nóng chảy (Tm) khi các thông số còn lại không đổi (p, M1, MW, R, T). Do đó, khi nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp hình thành với dược chất (Tm) giảm sẽ làm tăng độ tan lý tưởng của dược chất trong màng sinh học (da).
Từ đó, theo phương trình (2), flux (thông lượng khuếch tán của một chất) sẽ tăng lên. 6 Như vậy, một trong những phương pháp cải thiện khả năng thấm qua da (màng sinh học) của các chất là tạo hệ eutecti với mục đích giảm nhiệt độ nóng chảy của dược chất. Một số cơ chế khác ❖ Giải thích theo cơ chế giảm kích thước tiểu phân Đối với hệ eutecti, quá trình kết tinh lại làm cho các thành phần được phân bố lại với kích thước nhỏ, mịn.