ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT - Rheumatoid Arthritis) là một bệnh tự miễn. Bệnh gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số. VKDT diễn biến phức tạp với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở các mức độ khác nhau [1], [2], [3], [4], [5]. Hiện nay, việc điều trị VKDT theo y học hiện đại (YHHĐ) thường phải phối hợp nhiều nhóm thuốc.
Bên cạnh những hiệu quả tích cực trong điều trị của thuốc YHHĐ vẫn có những tác dụng không mong muốn như viêm dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, loãng xương… [6], [7 ]. Vì vậy, việc nghiên cứu để tìm ra các thuốc có hiệu quả điều trị và ít tác dụng không mong muốn vẫn là mục tiêu của các nhà y học hiện nay. Trong các tài liệu y văn của y học cổ truyền (YHCT) cũng như kinh nghiệm dân gian có nhiều các vị thuốc/bài thuốc dùng điều trị bệnh lý thấp khớp có hiệu quả và hầu hết các thuốc này có tính an toàn cao vì ít hoặc không gây các tác dụng phụ [8], [9], [10], [11]. Do vậy, hướng nghiên cứu các thuốc YHCT dùng trong điều trị các bệnh lý thấp khớp đã và đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu.
Trong các nghiên cứu về thuốc YHCT điều trị VKDT, phần lớn các thuốc có xuất xứ từ các bài thuốc cổ phương, cổ phương gia giảm hoặc nghiệm phương với thành phần gồm nhiều vị thuốc phối hợp và đa số các vị thuốc này phải nhập từ Trung Quốc. Điều này dẫn tới giá thành thuốc cao và không chủ động về nguồn dược liệu. Việt Nam nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới, có nguồn gen cây thuốc rất phong phú. Người dân có nhiều kinh nghiệm trong sử dụng các cây thuốc địa phương để chăm sóc sức khỏe.
Việc nghiên cứu các cây thuốc Nam dùng trong chữa bệnh được Nhà nước và Bộ Y tế khuyến khích bởi đây là một hướng đi đúng đắn hướng đến mục đích tăng cường cung cấp nguồn thuốc tốt cho cộng đồng xét trên các phương diện tính hiệu quả, tính an toàn, giá thành và tính sẵn có. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 Hoàng Kinh là một vị thuốc Nam sẵn có ở các vùng đồng bằng, miền núi, trung du của Việt Nam và được sử dụng phổ biến trong dân gian để điều trị nhiều bệnh như bệnh về khớp, cảm cúm, sốt, ho, hen, bong gân, viêm đại tràng… [8], [9], [12]. Các nghiên cứu về thực nghiệm ở nước ngoài cho thấy Hoàng Kinh có tác dụng kháng viêm, kháng nấm, kháng khuẩn, trị ho, long đờm, hạ sốt [13], [14], [15], [16], [17]. Ở Việt Nam, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về thành phần hóa học, tác dụng dược lý, cũng như tác dụng lâm sàng của cây Hoàng Kinh đặc biệt là tác dụng trong điều trị bệnh lý về khớp.
Từ kết quả khảo sát ban đầu ở thực địa cũng như việc tham khảo những kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm ở nước ngoài về tác dụng dự phòng viêm khớp trên thực nghiệm và với mong muốn tận dụng được một loại dược liệu quý, sẵn có của Việt Nam, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về cây thuốc Hoàng Kinh với mục tiêu: 1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trƣờng diễn của cao Hoàng Kinh và tác dụng chống viêm, giảm đau của viên nang cứng Hoàng Kinh trên thực nghiệm. Đánh giá tác dụng của viên nang cứng Hoàng Kinh kết hợp Methotrexat trong điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động nhẹ và vừa. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO QUAN ĐIỂM Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Khái niệm Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn dịch thường gặp đặc trưng bởi quá trình viêm mạn tính các khớp. VKDT nếu không được điều trị kịp thời sẽ dẫn tới tổn thương sụn khớp, hủy xương gây dính và biến dạng khớp. VKDT diễn biến phức tạp, ngoài các biểu hiện tại khớp còn có các biểu hiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau [1], [2], [3], [4].4: Vị trí tổn Viêm khớp Bàn tay Hạt thấp thương ngón gần gió thổi dưới da 1.
Nguyên nhân Theo YHHĐ, cho đến nay nguyên nhân gây bệnh vẫn chưa rõ ràng, VKDT được coi là một bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền [1], [5]. Các yếu tố nhiễm khuẩn như virus hay vi khuẩn đã được đề cập đến. Tuy nhiên, hiện nay chưa có một tác nhân nhiễm khuẩn nào được xác minh chắc chắn [3]. Yếu tố di truyền được đề cập đến do có nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mối liên quan giữa bệnh VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA - DR4 [18].
Ngoài ra, VKDT có liên quan rõ rệt đến giới tính và lứa tuổi. VKDT thường xuất hiện hoặc nặng hơn ở thời kỳ sau sinh đẻ, sau mãn kinh, chứng tỏ có vai trò của hormon giới tính [5]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Cơ chế bệnh sinh Các nghiên cứu cho thấy các phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng vai trò cơ bản trong bệnh VKDT.
Kháng nguyên là tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T sau khi tiếp xúc với kháng nguyên được hoạt hoá (chủ yếu là TCD4) tiết ra các cytokin [3], [19] [20], [21]. Các cytokin do tế bào T tiết ra tác động lên các tế bào khác, trong đó có 3 loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch [3], [22]. + Các cytokin do tế bào T tiết ra hoạt hoá tế bào B sản xuất ra các yếu tố thấp có bản chất là immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại khớp và gây tổn thương khớp.
Tế bào lympho B tiết ra các tự kháng thể như yếu tố thấp (rheumatoid factor - RF), kháng thể đặc hiệu với cylic citrulinated peptide (anti - CCP). Tế bào lympho B tại khớp viêm còn tiết cytokin gây viêm và trình diện nhiều loại peptid mang tính kháng nguyên đến tế bào T, làm cho tế bào T hoạt hóa tiết các cytokin gây viêm tạo nên một vòng xoắn bệnh lý. Đây chính là cơ sở cho việc điều trị VKDT nhằm đích tế bào B [5], [23], [24]. + Các cytokin hoạt hoá đại thực bào tiết ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh xâm lấn vào sụn, tạo thành màng máu.
Màng máu giải phóng ra các enzym colagenase, stromelysin, elastase gây phá hủy cấu trúc trung tâm của sụn khớp. Một số cytokin như Interleukin 1 (IL - 1), Interleukin 6 (IL - 6), TNFα… tập trung cao độ tại màng hoạt dịch của bệnh nhân VKDT, kích hoạt các tế bào hủy xương làm tiêu phần xương sát sụn. Các nghiên cứu trên mô hình VKDT thực nghiệm gần đây cho thấy vai trò mang tính trung tâm của IL - 17 và tế bào sản xuất cytokin này (TH17- một nhóm dưới của tế bào TCD4). Các nghiên cứu về vai trò của IL - 17 trong VKDT mang đến một hướng phát triển thuốc mới nhằm vào TH17 và IL - 17 trong điều trị VKDT trong tương lai [18], [25].
Ngoài ra, các cytokin như LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Như vậy, VKDT là một bệnh tự miễn do sự hình thành các phức hợp miễn dịch tại màng hoạt dịch khớp dẫn đến phản ứng viêm mạn tính tại khớp với sự hoạt hóa hàng loạt tế bào, trong đó có các tế bào TCD4, lympho B, đại thực bào, bạch cầu trung tính, nguyên bào sợi màng hoạt dịch…tại khớp viêm. Các tế bào tại khớp viêm tương tác với nhau thông qua các cytokin do các tế bào này tiết ra. Kết quả của sự tương tác giữa các tế bào tại khớp viêm gây tăng sinh màng hoạt dịch khớp, hoạt hóa hủy cốt bào gây phá hủy sụn khớp, đầu xương dưới sụn, dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp.
Cơ chế bệnh sinh VKDT được thể hiện dưới sơ đồ sau: Kháng nguyên Tế bào trình diện kháng nguyên T CD4 Cytokin Tế bào LymphoB Đại thực Tế bào nội mô hoạt hoá bào hoạt hoá Phân tử Yếu tố Cytokin kết dính dạng thấp Tế bào MHD Nguyên bào xơ Tập trung Phức hợp miễn dịch Tế bào sụn tế bào viêm Tổn thƣơng khớp Giải phóng enzym Tăng sinh Hình thành màng máu Huỷ xƣơng, sụn Xơ hoá, dính khớp Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Chẩn đoán xác định Bệnh VKDT được đề cập đến từ rất sớm, tuy nhiên đến năm 1958, Hội thấp khớp học Mỹ (American college of Rheumatology - ACR) đưa ra 11 tiêu chuẩn chẩn đoán. Tuy nhiên, đến năm 1987, Hội đã thống nhất và đưa ra 7 tiêu chuẩn chẩn đoán (ACR 1987) [3], [5], [27]. Tiêu chuẩn này như sau: 1.
Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (2 bên). Trong đó có ít nhất 1 khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay. Có tính chất đối xứng.
Hạt dưới da. Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tính. X quang điển hình (hình bào mòn, mất chất khoáng thành dải) Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4/7 tiêu chuẩn Hiện nay tiêu chuẩn ACR 1987 được ứng dụng rộng rãi trên toàn thế giới để chẩn đoán VKDT. Tuy nhiên, với những bệnh nhân ở giai đoạn đầu bị VKDT, thì tiêu chuẩn này chưa đáp ứng được.
Vì vậy, liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010 - American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT để áp dụng cho những bệnh nhân giai đoạn sớm, trước 6 tuần [28]. Các tiêu chuẩn như sau: LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Các khớp liên quan 0-5 Điểm 1 khớp lớn 0 2- 10 khớp lớn 1 1 - 3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện ở khớp lớn) 2 4 - 10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện ở khớp lớn) 3 > 10 khớp (có ít nhất 1 khớp nhỏ) 5 B.