Chương 1: TỔNG QUAN 1. Phản ứng có hại trên da nghiêm trọng gây ra bởi thuốc 1. Biểu hiện lâm sàng SCAR là những rối loạn hiếm gặp và được xác định bởi các tiêu chí sau: i) nghiêm trọng (liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong đáng kể và thường dẫn đến phải nhập viện), ii) không dự đoán được (có thể do cơ chế miễn dịch) và iii) thường gây ra do thuốc [61]. SCAR gây ra bởi thuốc chủ yếu bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc, phản ứng thuốc kèm theo tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân, và ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân (Acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) [25].
Hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc SJS và TEN được coi là các dạng hoại tử biểu bì. Chúng xảy ra trong vòng 4-28 ngày sau khi dùng thuốc. Phân loại các thể trên lâm sàng dựa vào tỷ lệ diện tích bị bong tróc da trên tổng diện tích bề mặt cơ thể (Body surface area - BSA). Các trường hợp diện tích cơ thể bị bong tróc da nhỏ hơn 10% được xác định là SJS, lớn hơn hoặc bằng 30% được xác định là TEN, và hội chứng SJS và TEN chồng lấp là các trường hợp nằm giữa 10% và 30% [62].
Các tổn thương da bao gồm các mảng hoại tử lan rộng, phát ban lan tỏa, mụn nước mềm và bong các mảng biểu bì lớn để lộ các khoảng hạ bì màu đỏ [6]. Tổn thương niêm mạc xuất hiện tại miệng, họng, hậu môn, cơ quan sinh dục và kết mạc mắt, các trường hợp nặng dẫn đến loét giác mạc, viêm màng bồ đào trước hoặc viêm kết mạc có mủ [25]. Phản ứng thuốc kèm theo tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân DRESS còn được biết đến là hội chứng quá mẫn (Hypersensitivity syndrome - HSS) hoặc hội chứng quá mẫn gây ra bởi thuốc (Drug-induced hypersensitivity syndrome - DIHS) [9]. Phản ứng thường bắt đầu trong khoảng 2-6 tuần sau khi bắt đầu điều trị.
Các triệu chứng trên da bao gồm phù, đỏ da toàn thân, ban xuất huyết, mụn mủ, và đôi khi có tổn thương niêm mạc khu trú [35]. Tổn thương cơ quan trong DRESS gây ra bởi sự xâm nhập vào các mô của tế bào bạch cầu ái toan hoặc tế bào lympho đặc hiệu. Các cơ quan thường ghi nhận tổn thương bao gồm: gan, thận, phổi và tim [34]. Tiên lượng xấu nếu ảnh hưởng trên các cơ quan hiếm gặp như thần kinh, cơ, tế bào máu hoặc tụy [27].
Cơ chế bệnh sinh Cho đến nay, các thể phát ban xảy ra muộn và SCAR được biết đến là các rối loạn miễn dịch gây ra bởi các thuốc [20]. Các thuốc được xem là kháng nguyên ngoại lai, khi gắn với receptor của tế bào T (T cell receptor - TCR) sẽ kích hoạt đáp ứng miễn dịch của cơ thể [20]. Có bốn giả thuyết được đưa ra để giải thích cho sự nhận diện kháng nguyên của tế bào T phụ thuộc vào phân tử HLA: (i) mô hình hapten/prohapten; (ii) mô 3 hình tương tác dược lý với receptor miễn dịch (p-i); (iii) mô hình thay đổi cấu trúc peptid và (iv) mô hình thay đổi cấu trúc TCR [1]. Mô hình hapten/prohapten giải thích rằng một thuốc hoặc chất chuyển hoá có hoạt tính của nó trở thành chất kích thích miễn dịch khi chúng liên kết cộng hoá trị với một peptid nội sinh để tạo thành một phức hợp hapten-chất mang có tính kháng nguyên.
Trong mô hình này liên kết cộng hoá trị được hình thành bởi thuốc (hoặc chất chuyển hoá của nó), peptid nội sinh và phân tử HLA, phức hợp này sau đó kích hoạt đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với thuốc [20]. Mô hình tương tác dược lý với receptor miễn dịch (p-i) giải thích rằng một thuốc (hoặc chất chuyển hoá của nó) có thể liên kết trực tiếp, không cộng hoá trị, thuận nghịch với phân tử HLA và/hoặc TCR nhưng không gắn với peptid mang tính kháng nguyên. Trong mô hình p-i, con đường xử lý kháng nguyên trong tế bào trình diện kháng nguyên có thể không xảy ra [20]. Theo mô hình thay đổi cấu trúc peptid, một thuốc có khả năng liên kết mạnh với peptid của cơ thể và thay đổi cấu trúc của những peptid này trước khi trình diện cho HLA và TCR.
Khi đó, thuốc có thể không cần gắn trực tiếp vào phân tử HLA [20]. Theo mô hình thay đổi cấu trúc TCR, thuốc gắn vào phân tử TCR đặc hiệu và thay đổi hình dạng của TCR để protein này có khả năng gắn với một phức hợp HLA và peptid nội sinh, từ đó khởi động phản ứng miễn dịch [20]. Phức hợp HLA-thuốc-TCR sau khi được hình thành, có thể khởi động một chuỗi phản ứng hoạt hoá dẫn đến tăng số lượng các tế bào lympho T độc, tăng tiết các chất gây độc tế bào và sự chết theo chương trình của các tế bào keratinocyte trên bệnh nhân SJS/TEN [20]. Granulysin, một protein phân giải tế bào được tiết ra bởi tế bào lympho T độc và tế bào NK, được xác định là có vai trò làm gia tăng sự chết theo chương trình của các tế bào keratinocyte [19].
Ngoài ra, còn nhiều cytokin và receptor chemokin khác, như các interleukin (IL-2, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, Il-18), CCR3, CXCR3, CXCR4, CCR10 có liên quan đến di chuyển, tăng sinh, điều hoà hoặc hoạt hoá các tế bào T và các tế bào bạch cầu khác, chúng được phát hiện có biểu hiện gia tăng trong các vùng da bị ảnh hưởng, dịch nốt phồng rộp, trong các tế bào bạch cầu đơn nhân ngoại vi và huyết tương ở các bệnh nhân SJS/TEN [67]. Thay đổi miễn dịch trong DRESS được đặc trưng bởi sự tăng bạch cầu lympho hoặc bạch cầu ái toan. Tăng bạch cầu ái toan được quan sát thấy trên 60-95% bệnh nhân DRESS trong pha sớm của bệnh [34]. Sự tăng mạnh của các cytokin như IL-4, IL-5 và IL-13 có vai trò trong sự trưởng thành và biệt hoá của các tế bào bạch cầu ái toan, đã được báo cáo trên bệnh nhân DRESS.
Cũng giống như SJS/TEN, cơ chế bệnh sinh của DRESS cũng bao gồm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T. Khoảng 90% bệnh nhân DRESS có tăng số lượng tế bào T CD4+ trong pha cấp. Sự tăng số lượng tế bào T 4 CD4+ này được báo cáo là có liên quan đến mức độ nặng của các triệu chứng lâm sàng, như phát ban trên da và sự tái hoạt hoá virus. Ngoài ra, có sự tăng đáng kể các tế bào T điều hoà trong pha cấp của DRESS, và nhiều cytokin như TNF-!, IL-6 được báo cáo gia tăng trên bệnh nhân DRESS có sự tái hoạt hoá HHV-6 [20].
Các giả thuyết giải thích sự nhận diện kháng nguyên của tế bào T phụ thuộc vào phân tử HLA được minh hoạ trong hình 1. Bốn mô hình tương tác của HLA, thuốc và thụ thể tế bào T [20] APC: tế bào trình diện kháng nguyên, CBZ: carbamazepin, HLA: human leukocyte antigen, SMX: Sulfamethoxazol, TCR: thụ thể tế bào T, "! $: "-2 microglobulin. Dịch tễ Trên thế giới, tỷ lệ mắc SCAR trên quần thể dân số toàn cầu hàng năm rơi vào khoảng 0,4 đến 1,2 ca trên 1 triệu người [50]. Tỷ lệ tử vong dao động từ 5-10% đối với SJS hoặc DRESS và lên tới 30-40% đối với TEN [70].
Tại Việt Nam, cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam báo cáo tổng cộng có 2.980 ca phản ứng có hại trên da nghiêm trọng khởi phát trung bình và muộn, trong đó 136 báo cáo SJS/TEN được ghi nhận từ năm 2010 – 2015. Các thuốc chống động kinh chiếm 16,1% tổng số báo cáo, kế đến là nhóm kháng sinh (cephalosporin và carbapenem), và các thuốc giảm đau hạ sốt lần lượt chiếm 11,7% và 10,7% [54]. 5 Nhiều nguồn thông tin chỉ ra rằng các thuốc chống động kinh là một trong những nhóm thuốc thường gây ra phản ứng có hại trên da nghiêm trọng nhất [7, 54]. Tại Anh, nguy cơ SJS/TEN được đánh giá trên nhóm bệnh nhân mới sử dụng các thuốc chống động kinh, trong đó, nguy cơ đối với carbamazepin là 20,38 ca/100.000, lamotrigin có tỷ lệ này là 44,17 ca/100.000 người và phenytoin là thuốc chống động kinh có nguy cơ cao nhất là 45,86 ca/100.
Tại châu Âu, nguy cơ ước tính của SJS/TEN gây ra bởi phenytoin khoảng 6,9/ 10.000 người và nguy cơ ước tính của DRESS/DIHS gây ra bởi phenytoin khoảng 2,3- 4,5/10. Nguy cơ này cao hơn trên quần thể người châu Á, khoảng 2,4/1000 người với SJS/TEN và 2,1/1000 người đối với DRESS/DIHS gây ra bởi phenytoin [38, 50]. Tại Thái Lan, phenytoin là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra DRESS/DIHS và đứng trong top 5 thuốc thủ phạm gây ra SJS/TEN [74]. Phenytoin Phenytoin được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1908.
Năm 1938, Tracy Putnam và H. Houston Meritt đã khám phá ra phenytoin có thể dùng để kiểm soát co giật, mà không cần đến các thuốc an thần như phenobarbital. Bên cạnh đó, phenytoin dùng tại chỗ có tác dụng kiểm soát nhiều loại loét [72], hoặc có thể sử dụng phenytoin như một chất bảo vệ thần kinh trong trường hợp đa xơ cứng [58]. Cấu trúc hoá học và cơ chế tác dụng Phenytoin là một dẫn xuất hydantoin (5,5-difenenylhydantoin, 5,5’- diphenylimidazolidin-2,4-dion; C15H12N2O2; M.W: 252,27); CAS Registry Number 57- 41-0 [56].
Cấu trúc hoá học của phenytoin được trình bày trong hình 1. Cấu trúc hoá học của phenytoin Cơ chế tác dụng của phenytoin trên hệ thần kinh được khám phá cách đây hơn 80 năm. Phenytoin là một chất ức chế kênh Na+ phụ thuộc điện áp. Nó phát huy tác dụng 6 bằng cách duy trì trạng thái không hoạt động của kênh Na+ và kéo dài thời kỳ trơ của các tế bào thần kinh.
Phenytoin ức chế hoặc loại bỏ hoạt động điện bất thường trong các tế bào thần kinh và tế bào cơ mà không ảnh hưởng đến việc tạo ra và dẫn truyền điện sinh học bình thường. Cơ sở điện sinh lý của tác dụng này liên quan đến việc điều hoà vận chuyển qua màng và phân bố nội bào của các ion Na+, K+, và Ca2+ [37]. Phenytoin có tác dụng ức chế đặc biệt hiệu quả các kênh Na+ của các tế bào thần kinh với tần suất phóng điện cao bất thường; ngược lại, nó không có tác dụng đáng kể trên các tế bào có tần suất phóng điện bình thường [56]. Thêm vào đó, phenytoin ức chế các kênh Ca2+ tuýp T của các tế bào thần kinh và ức chế dòng Ca2+ đi vào tế bào.
Qua cơ chế này, phenytoin ảnh hưởng đến hoạt động của nhiều chất dẫn truyền thần kinh phụ thuộc Ca2+ [56]. Ngoài ra, phenytoin còn tác động lên hoạt động của một loạt chất dẫn truyền thần kinh bao gồm acetylcholin, serotonin, norepinephrin, dopamin, GABA và endorphin [15].