CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh lao 1. Đại cương về bệnh lao Bệnh lao là một bệnh truyền nhiễm qua không khí do vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis gây ra, thường ảnh hưởng đến phổi dẫn đến ho dữ dội, sốt và đau ngực [16]. Vi khuẩn này được phát hiện lần đầu bởi nhà vi sinh vật học người Đức Robert Koch vào năm 1882 [17].
Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao phổ biến nhất (chiếm 80 – 85% tổng số ca bệnh) và là nguồn lây chính cho người xung quanh [13, 18]. Vi khuẩn lao là một vi khuẩn nội bào, hiếu khí, dễ sinh sản, âm tính với catalase. Mycobacterium tuberculosis phản ứng rất kém với phương pháp nhuộm Gram [19]. Trực khuẩn này có sự hiện diện của một số lipid trong thành tế bào bao gồm axit mycolic, yếu tố dây và Wax-D.
Với hàm lượng lipid cao của thành tế bào giúp M. tuberculosis là một trực khuẩn kháng cồn, kháng acid, có màu đỏ trên nền xanh ở tiêu bản nhuộm bằng phương pháp Ziehl – Neelsen [11]. Vi khuẩn lao có thể tồn tại trong điều kiện tự nhiên 3-4 tháng [16]. Trong các chủng vi khuẩn lao, vi khuẩn lao người (M.
Tuberculosis hominis) là nguyên nhân gây lây nhiễm lao phổi chủ yếu. Bệnh lao thường lây lan qua đường không khí [20]. Nó được truyền từ một người bị lao phổi sang người khác bằng các hạt nhân nhỏ giọt, được khí hóa khi ho, hắt hơi hoặc nói [21]. Dịch tễ học Lao là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 13 trên toàn thế giới và là nguyên nhân hàng đầu do một tác nhân truyền nhiễm đơn lẻ [3].
Vào năm 2020, người ta khẳng định rằng lao sẽ được xếp hạng là nguyên nhân tử vong thứ hai do một tác nhân lây nhiễm đơn lẻ, sau COVID-19 [3]. Trên toàn cầu vào năm 2020, ước tính có khoảng 9,9 triệu người mắc bệnh lao, 1,3 triệu người âm tính với HIV tử vong gần gấp đôi số người chết do HIV / AIDS (0,68 triệu người), tăng từ 1,2 triệu vào năm 2019 và thêm 214 000 ca tử vong ở những người dương tính với HIV, tăng nhẹ từ 209 000 vào năm 2019 [3]. Tại khu vực châu Á Thái Bình Dương, nghiên cứu về dịch tễ học bệnh lao năm 2018 cho thấy tỷ lệ mắc lao cao nhất tại Trung Quốc (47%) sau đó là Philippines (32%) và Việt Nam (9%) [22]. Khoảng một phần ba dân số thế giới được ước tính đã tiếp xúc với vi khuẩn lao và có khả năng bị nhiễm bệnh.
Trong số những người bị nhiễm, chỉ một tỷ lệ nhỏ sẽ bị bệnh lao nhưng những người sống chung với HIV, những người suy giảm miễn dịch do sử dụng thuốc như steroid hoặc TNF-α kéo dài, thuốc ức chế cùng với các 3 Luan van bệnh nhân tiểu đường, suy thận, và bệnh bụi phổi silic (trong số các bệnh tật khác) là những đối tượng có nguy cơ mắc bệnh lao cao hơn [23, 24]. Nghiên cứu của Marleen Vree và cộng sự trên 66 quận tại Việt Nam giai đoạn năm 1997-2004 từ cho thấy tổng số ca mắc bệnh trong giai đoạn 1997-2004 là 28.470 ở các quận nội thành, 20.328 ở các huyện nông thôn, và 6.879 ở các huyện vùng sâu vùng xa. Tỷ lệ chung trên 100.000 người năm 2000 là 78 ở các quận nội thành, 64 ở các huyện nông thôn và 42 ở các huyện vùng sâu vùng xa. Sự thay đổi hàng năm trong tỷ lệ báo cáo chung là 0,0% ở các quận nội thành, cao hơn 0,4% ở các huyện nông thôn và thấp hơn 0,2% ở các huyện vùng sâu vùng xa [25].
Trong một nghiên cứu quốc gia về tỷ lệ lưu hành bệnh lao ở Việt Nam của Nguyễn Bình Hòa và cộng sự thực hiện năm 2006-2007 trên 94.179 người từ 15 tuổi trở lên tại 70 xã, kết quả ghi nhận 269 trường hợp mắc bệnh lao và tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao gấp 5,1 lần ở nữ, tăng theo độ tuổi, ở nông thôn cao hơn ở thành thị hoặc vùng sâu vùng xa và thể hiện độ dốc từ bắc xuống nam [26]. Sự biến đổi kiểu gen đặc biệt là các dòng vi khuẩn, có liên quan đến sự biến đổi về khả năng truyền bệnh và xu hướng kháng thuốc. Nghiên cứu trước đó cho thấy dòng dõi Bắc Kinh phổ biến nhất ở miền Bắc Việt Nam, đặc biệt là ở các khu vực thành thị [27]. Những kiểu gen này được biết là có liên quan đến tỷ lệ kháng thuốc cao [28-30] và tỷ lệ lây truyền bệnh cao [29].
Một nghiên cứu về tỷ lệ mắc bệnh của những người tiếp xúc trong gia đình với những bệnh nhân lao ở các hộ gia đình ở Hà Nội của GJ Fox và cộng sự cho kết quả trong số 545 người tiếp xúc với hộ gia đình của 212 bệnh nhân, tỷ lệ mắc bệnh trong số những người tiếp xúc trong nghiên cứu là 0,73% với bốn người được chẩn đoán mắc bệnh lao tại thời điểm đánh giá ban đầu và một người được chẩn đoán mắc bệnh lao trong 12 tháng tiếp theo sau khi khám sàng lọc ban đầu [31]. Điều trị lao Điều trị lao phổi bao gồm năm nguyên tắc sau: [12] - Phối hợp các thuốc chống lao: phối hợp các thuốc có tác dụng khác nhau trên vi khuẩn lao; đối với lao còn nhạy cảm với thuốc phải phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và 2 loại với giai đoạn duy trì; với lao đa kháng phối hợp ít nhất 5 thuốc có hiệu lực bao gồm PZA và 4 thuốc lao hàng 2 có hiệu lực. - Sử dụng đúng liều: nhằm tăng hiệu quả và tránh kháng thuốc; đối với trẻ em cần điều chỉnh liều hàng tháng theo cân nặng. 4 Luan van - Sử dụng thuốc đều đặn: các thuốc lao phải dùng vào cùng một thời điểm trong ngày và xa bữa ăn.
- Dùng thuốc đủ thời gian và chia làm 2 giai đoạn tấn công và duy trì: Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có trong các vùng tổn thương để ngăn chặn các vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêu diệt triệt để các vi khuẩn lao trong vùng thương để tránh tái phát. - Điều trị có kiểm soát trực tiếp. Các thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1) bao gồm: isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamid (Z), streptomycin (S), ethambutol (E).
Ngoài ra, WHO khuyến cáo bổ sung 2 thuốc chống lao hàng 1 là rifabutin (Rfb) và rifapentin (Rpt). Phác đồ điều trị lao phổi vi khuẩn nhạy cảm với thuốc [11, 32]: • Phác đồ A1: 2RHZE/4RHE với hướng dẫn giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày và giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng ngày. Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao người lớn không có bằng chứng kháng thuốc. • Phác đồ A2: 2RHZE/4RH với hướng dẫn giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày và giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 2 loại thuốc là R và H dùng hàng ngày.
Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao trẻ em không có bằng chứng kháng thuốc. • Phác đồ II: 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3 với hướng dẫn giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu S, H, R, Z, E dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày và giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng hàng ngày (hoặc dùng cách quãng 3 lần/tuần). Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử điều trị khác, không rõ tiền sử điều trị mà không có điều kiện làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh hay không rõ tiền sử điều trị có làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh, nhưng kết quả không kháng đa thuốc. Liều lượng các thuốc chống lao theo quy định 5 Luan van Bảng 1.
Liều lượng các thuốc chống lao theo cân nặng [11] Hằng ngày cho người lớn Hàng ngày cho trẻ em (*) Loại thuốc Liều lượng (khoảng cách liều) Liều lượng (khoảng cách liều) tính theo mg/kg cân nặng tính theo mg/kg cân nặng Isoniazid 5 (4-6) Tối đa 300mg 10 (10–15) Tối đa 300mg Rifampicin 10 (8-12) 15 (10–20) Pyrazinamid 25 (20-30) 35 (30–40) Ethambutol 15 (15-20) 20 (15–25) Streptomycin 15 (12-18) (*) Trẻ em có cân nặng từ 25kg trở lên dùng thuốc theo thang cân nặng của người lớn 1. Tổng quan về Ethambutol 1. Cấu trúc hóa học, tính chất vật lí và hóa học Ethambutol có công thức hóa học: C10H24N2O2 và danh pháp IUPAC:(2S)-2- [2-[[(2 S )-1-hydroxybutan-2-yl]amino]etylamino]butan-1-ol. Ethambutol - một dẫn xuất etylendiamin là etan -1,2-diamine , trong đó một hydro gắn với mỗi nitrogens được cắt bằng nhóm 1-hydroxybutan-2-yl (cấu hình S, S).
Ở điều kiện bình thường Ethambutol có dạng bột tinh thể, màu trắng hoặc gần trắng, không mùi hoặc gần như không mùi và có vị đắng nhẹ, hòa tan trong cloroform , metylen clorua ; ít hòa tan trong nước, benzen. Ethambutol bền vững với nhiệt độ và ánh sáng, dễ hút ẩm , điểm nóng chảy khoảng 202 ͦ C có công thức cấu tạo của nó là : [33, 34] Hình 1. Cấu trúc hóa học của Ethambutol [33] Hoá tính nổi bật của ethambutol là tính base. Dạng muối hydroclorid dễ tan trong nước và là chế phẩm dược dụng.
Ngoài ra, trong phân tử ethambutol có hai nguyên tử carbon bất đối xứng nên có các đồng phân quang học. Các tính chất này có thể được áp dụng để định tính và định lượng ethambutol [35]. Cơ chế tác dụng Ethambutol khuếch tán vào tế bào Mycobacterium. Khi vào bên trong tế bào, ethambutol ức chế arabinosyltransferase, ngăn cản sự hình thành các thành phần của thành tế bào arabinogalactan và lipoarabinomannan, và ngăn chặn sự phân chia tế bào [36-38].
tuberculosis, các gen embCAB, được tổ chức như một operon, mã cho 6 Luan van arabinosyltransferase [39, 40]. EmbA và EmbB cần thiết cho sự tổng hợp arabinogalactan còn EmbC liên quan đến khả năng tồn tại của M. tuberculosis qua quá trình tổng hợp lipoarabinomannan [41, 42]. Nồng độ arabinogalactan giảm trong thành tế bào làm giảm số lượng vị trí liên kết đối với axit mycolic, dẫn đến sự tích tụ của axit mycolic, trehalose monomycolate và trehalose dimycolat.
Điều này dẫn đến ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn [34, 43, 44]. Ngoài ra EMB thể hiện hoạt động hiệp đồng với INH thông qua cơ chế EMB tăng cường hoạt động liên kết DNA của EtbR – protein có chức năng kìm hãm phiên mã đối với sự biểu hiện của inhA.