ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ là bệnh lý ác tính của tế bào và có thể phát sinh ở mọi cơ quan trong cơ thể. Ung thƣ đang là một trong những nguyên nhân hàng đầu về tỷ lệ tử vong trên toàn thế giới. Theo thống kê của hội nghiên cứu ung thƣ quốc tế (IARC), ƣớc tính mỗi năm có khoảng 14 triệu ca mới mắc, tỷ lệ tử vong trong 5 năm khoảng 8,2 triệu bệnh nhân. Cũng theo tổ chức này, năm 2012 Việt Nam có khoảng 125 nghìn ca ung thƣ mới mắc với tỷ lệ tử vong trong 5 năm khoảng 94 nghìn ngƣời.
Trong đó, có 3829 ca ung thƣ máu mới mắc (chiếm 3,1%) và số bệnh nhân tử vong trong 5 năm là 3383 ngƣời [59]. Trong các phác đồ điều trị ung thƣ máu, hóa trị liệu (nhóm thuốc có độc tính cao và phạm vi điều trị hẹp) vẫn là liệu pháp căn bản. Bên cạnh đó, bệnh nhân còn sử dụng nhiều loại thuốc hỗ trợ trong quá trình điều trị [4]. Việc sử dụng hóa trị liệu luôn tiềm tàng nguy cơ cao xảy ra phản ứng có hại cho bệnh nhân do bản thân thuốc điều trị ung thƣ gây ra hoặc do hậu quả của tƣơng tác khi phối hợp nhiều loại thuốc gây độc tế bào và thuốc điều trị hỗ trợ [48].
Các nghiên cứu về TTT trên đối tƣợng bệnh nhân ung thƣ cho thấy, tỷ lệ tƣơng tác xuất hiện là khá lớn, dao động từ 12-63% trên tổng số bệnh nhân [34], [47], [48]. Trong đó, tỷ lệ tƣơng tác liên quan tới thuốc điều trị ung thƣ tuy ít gặp (chiếm từ 13%- 19% trong tổng số TTT tiềm tàng) nhƣng đây đều là thuốc có khoảng điều trị hẹp, bắt buộc phải sử dụng cho bệnh nhân [35]. Đã có những báo cáo về hậu quả của TTT gây suy tủy khi phối hợp alopurinol với nhóm thiopurin [57]. Điều đó cho thấy TTT thực sự là một vấn đề quan trọng cần đƣợc kiểm soát để giảm thiểu tác dụng bất lợi trên bệnh nhân.
Trong thực hành lâm sàng, việc phát hiện, đánh giá, xử trí và dự phòng TTT có vai trò quan trọng giúp nâng cao chất lƣợng điều trị, nhất là trên đối tƣợng bệnh nhân ung thƣ nói chung và ung thƣ máu nói riêng. Hiện nay, do sự phát triển của công nghệ thông tin, để phát hiện và kiểm soát TTT các nhân viên y tế thƣờng sử dụng phần mềm duyệt TTT. Tuy nhiên, do CSDL sử dụng trong các phần mềm khác nhau nên kết quả duyệt tƣơng tác có sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng và 1 Luận văn Thạc sĩ Dược học khuyến cáo xử trí. Điều này gây nhiều khó khăn cho bác sỹ, dƣợc sỹ trong việc chọn lựa nguồn thông tin phù hợp và chính xác [11], [58].
Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng là Viện chuyên khoa đầu ngành tiếp nhận và điều trị các bệnh lý huyết học đƣợc thành lập ngày 8/3/2004 theo quyết định số 31/2004/QĐ-TTg của Thủ tƣớng Chính phủ. Năm 2014, có hơn 100 nghìn lƣợt bệnh nhân khám và điều trị, trong đó có số lƣợng lớn bệnh nhân nội trú điều trị ung thƣ máu tại khoa điều trị hóa chất (H7). Đối với các bệnh nhân này, hóa trị liệu vẫn là phƣơng pháp đầu tay, giúp thoái lui bệnh và cải thiện chất lƣợng sống cho bệnh nhân. Vì vậy, để hƣớng tới việc hạn chế các tƣơng tác bất lợi và góp phần sử dụng thuốc an toàn, hợp lý chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tƣơng tác bất lợi trên bệnh án nội trú điều trị ung thƣ máu tại khoa điều trị hóa chất Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng ” với ba mục tiêu sau: 1.
Xác định tần suất xuất hiện tương tác thuốc bất lợi và một số yếu tố ảnh hưởng tới khả năng xuất hiện tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư máu tại khoa điều trị hóa chất. Đánh giá sự tương đồng về khả năng phát hiện tương tác của 2 cơ sở dữ liệu duyệt tương tác là Micromedex và Drugsite. Đánh giá ảnh hưởng của tương tác giữa mercaptopurin và alopurinol trên khả năng xuất hiện suy tủy ở bệnh nhân ung thư máu tại khoa điều trị hóa chất. 2 Luận văn Thạc sĩ Dược học CHƢƠNG 1.
Tổng quan về tƣơng tác thuốc 1. Khái niệm về tƣơng tác thuốc Tƣơng tác thuốc là hiện tƣợng thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng đồng thời với các thuốc khác, dƣợc liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học trong môi trƣờng [2], [26]. Trong phạm vi của luận văn này, chúng tôi chỉ đề cập đến tƣơng tác thuốc - thuốc. Tƣơng tác thuốc - thuốc là hiện tƣợng xảy ra khi nhiều thuốc đƣợc sử dụng đồng thời, làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thuốc đó [1], [3].
Ví dụ, khi phối hợp ifosfamid với warfarin gây ức chế quá trình chuyển hóa warfarin ở gan làm tăng nguy cơ chảy máu; khi phối hợp alopurinol với cyclophosphamid làm tăng độc tính của cyclophosphamid (suy tủy, suy thận) do kéo dài thời gian bán thải [46], [54]. Mặc dù đa số tƣơng tác thuốc dẫn đến tác dụng bất lợi nhƣng cũng có những tƣơng tác mang lại lợi ích điều trị nhƣ ciclosporin làm tăng sinh khả dụng đƣờng uống của paclitaxel [50]. Phân loại tƣơng tác thuốc Tƣơng tác thuốc đƣợc phân loại thành hai nhóm: tƣơng tác dƣợc động học (pharmacokinetic interactions) và tƣơng tác dƣợc lực học (pharmacodynamic interactions) [1], [2],[3],[37], [51]. Tương tác dược động học Tƣơng tác dƣợc động học là những tƣơng tác tác động lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc trong cơ thể.
Tƣơng tác đƣợc động học trong quá trình hấp thu: tƣơng tác thuốc làm thay đổi quá trình hấp thu thuốc theo một số cơ chế nhƣ thay đổi pH dạ dày, thay đổi nhu động tiêu hóa, tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc, do cản trở cơ học tạo lớp ngăn tiếp xúc với niêm mạc dạ dày. Ví dụ: Tƣơng tác giữa nhôm hydroxyd và moxifloxacin làm giảm hiệu quả điều trị của moxifloxacin. 3 Luận văn Thạc sĩ Dược học Tƣơng tác dƣợc động học trong quá trình phân bố: tƣơng tác thuốc xảy ra khi một thuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết gây tăng nồng độ thuốc tự do, dẫn đến tăng tác dụng và tăng độc tính. Tƣơng tác giữa methotrexat và doxycyclin làm tăng nồng độ methotrexat trong huyết tƣơng kéo theo tăng độc tính của thuốc này.
Tƣơng tác dƣợc động học trong quá trình chuyển hóa: tƣơng tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa chủ yếu xảy ra ở gan với sự tham gia của hệ enzym cytocrom P450 (CYP450). Hiện tƣợng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng dƣợc lý và độc tính của thuốc. Tƣơng tác giữa mercaptopurin và alopurinol làm tăng nồng độ của mercaptopurin trong máu dẫn đến tăng độc tính gây suy tủy xƣơng của thuốc. Tƣơng tác dƣợc động học trong quá trình thải trừ: các thuốc bị ảnh hƣởng nhiều bởi tƣơng tác này là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính.
Tƣơng tác thuốc làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận theo cơ chế nhƣ thay đổi pH nƣớc tiểu, cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận. Tƣơng tác giữa methotrexat và các thuốc ức chế bơm proton thông qua cơ chế cạnh tranh làm tăng nồng độ trong huyết tƣơng của methotrexat và tăng độc tính của thuốc này. Tương tác dược lực học Tƣơng tác dƣợc lực học là những tƣơng tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc. Tƣơng tác có thể xảy ra trên cùng một thụ thể hoặc trên các receptor khác nhau khi phối hợp các thuốc có tác dụng dƣợc lý hay độc tính tƣơng tự nhau hoặc ngƣợc lại có khả năng đối kháng tác dụng của nhau.
Tƣơng tác đối kháng: xảy ra trên cùng thụ thể giữa hai thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng đồng thời thông qua cơ chế cạnh tranh hay không cạnh tranh. Dexamethason đối kháng với tác dụng của interleukin 2 làm giảm hiệu quả của cytokin này trong điều trị. Tƣơng tác hiệp đồng: xảy ra trên các thụ thể khác nhau nhƣng có cùng xu hƣớng tác dụng do đó hiệp đồng làm tăng tác dụng của nhau. Tƣơng tác giữa acid 4 Luận văn Thạc sĩ Dược học folinic và 5-fluorouracil giúp tăng cƣờng tác dụng gây độc tế bào của 5-fluorouracil đƣợc ứng dụng trong điều trị ung thƣ đại trực tràng.
Tƣơng tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính: xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhƣng lại có cùng độc tính trên cùng một cơ quan nhƣ phối hợp cisplatin và kháng sinh aminoglycosid làm tăng độc tính trên thận của cả 2 thuốc. Dịch tễ và hậu quả của tƣơng tác thuốc trong thực hành lâm sàng 1. Dịch tễ và hậu quả của tương tác thuốc nói chung Tần xuất xuất hiện TTT rất khác nhau giữ các nghiên cứu, phụ thuộc vào nhiều yếu tố nhƣ đối tƣợng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú), phƣơng pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), loại tƣơng tác đƣợc ghi nhận trong nghiên cứu (tất cả tƣơng tác hay chỉ ghi nhận tƣơng tác gây ra ADR) [42]. Kết quả từ nghiên cứu của Vonbach và cộng sự tiến hành tại Basde, Thụy Sỹ trên 502 bệnh nhân nội trú và 792 bệnh nhân ngoại trú cho thấy tỷ lệ xuất hiện TTT mức độ trung bình và nặng ở hai nhóm bệnh nhân lần lƣợt là 56,6% và 30,7% [40].
Một nghiên cứu khác của cùng nhóm tác giả thực hiện trên bệnh án của 851 bệnh nhân đã phát hiện tỷ lệ xuất hiện tƣơng tác ở mức độ trung bình và nặng tại thời điểm nhập viện, trong thời gian nằm viện và khi xuất viện tƣơng ứng là 30%, 56% và 31% [38]. Đối với bệnh nhân cao tuổi, một nghiên cứu trên 807 bệnh nhân ở Hà Lan cho thấy có khoảng 44,5% bệnh nhân phát hiện có tƣơng tác thuốc. Trong đó, 172 bệnh nhân (25,5%) có tƣơng tác tiềm tàng dẫn đến phản ứng bất lợi hoặc giảm hiệu quả điều trị [29]. Ở khu vực Đông Nam Á, nghiên cứu của Janchawee và cộng sự trên 258.951 đơn thuốc ngoại trú có từ hai thuốc trở lên cho thấy có 27,9% đơn thuốc có tƣơng tác, trong đó khoa tâm thần có tỷ lệ TTT cao nhất (57,8%) [24].
Tại Việt Nam, trong nghiên cứu trên 1502 đơn thuốc xuất viện và điều trị ngoại trú cho thấy, tỷ lệ đơn thuốc có tƣơng tác là 17,8% [8], ngƣợc lại nghiên cứu rà soát trên 165 bệnh án của bệnh nhân nội trú khoa Tim mạch bệnh viện Đa khoa Bắc Giang lại cho thấy tỷ lệ bệnh án có TTT cao hơn rất nhiều (70,3%) [7].