Luận án tiến sĩ y học: Hình thái phôi và kết quả thụ tinh ống nghiệm ở bệnh nhân PCOS trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận - Học viện Quân Y

Nghiên cứu chi tiết về hình thái phôi và kết quả IVF ở bệnh nhân PCOS trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận. Phân tích hiệu quả và khả năng thành công điều trị.

• Tác giả: Đoàn Xuân Kiên
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Tùng
• Trường học: Học viện Quân Y
• Chuyên ngành: Khoa học y sinh
• Đề tài: Nghiên cứu hình thái phôi và kết quả thụ tinh ống nghiệm ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang được trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về hội chứng buồng trứng đa nang và thụ tinh ống nghiệm

Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) là rối loạn nội tiết phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tỷ lệ mắc dao động từ 4% đến 21% tùy theo tiêu chí chẩn đoán sử dụng. Tiêu chuẩn Rotterdam 2003 được áp dụng rộng rãi nhất hiện nay. PCOS gây ra nhiều vấn đề sức khỏe sinh sản. Rối loạn phóng noãn là nguyên nhân chính dẫn đến hiếm muộn. Bệnh nhân PCOS thường có nồng độ hormone nam cao hơn bình thường. Buồng trứng chứa nhiều nang nhỏ phát triển không đầy đủ. Thụ tinh ống nghiệm (IVF) là phương pháp điều trị hiệu quả cho nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, bệnh nhân PCOS đối mặt với nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng cao. Quá trình kích thích buồng trứng cần được kiểm soát chặt chẽ. Việc lựa chọn phác đồ phù hợp đóng vai trò quan trọng trong thành công của điều trị.

1.1. Tiêu chí chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang

Tiêu chí Rotterdam 2003 yêu cầu có ít nhất hai trong ba dấu hiệu sau: rối loạn phóng noãn, biểu hiện lâm sàng hoặc sinh hóa của tăng androgen, hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm. Tiêu chí NIH 1990 chỉ yêu cầu rối loạn phóng noãn kết hợp với tăng androgen. Tiêu chí AE-PCOS 2006 bổ sung thêm yếu tố loại trừ các bệnh lý khác. Mỗi tiêu chí cho tỷ lệ mắc khác nhau trong cùng một quần thể nghiên cứu. Việc áp dụng tiêu chí nào phụ thuộc vào mục đích lâm sàng và nghiên cứu.

1.2. Phân loại kiểu hình PCOS và ảnh hưởng đến điều trị

Kiểu hình PCOS được phân thành bốn nhóm A, B, C, D dựa trên sự kết hợp các triệu chứng. Kiểu hình A bao gồm cả ba tiêu chí Rotterdam. Kiểu hình B gồm tăng androgen và rối loạn phóng noãn. Kiểu hình C gồm tăng androgen và buồng trứng đa nang. Kiểu hình D chỉ có rối loạn phóng noãn và buồng trứng đa nang. Nghiên cứu cho thấy kiểu hình A có nguy cơ biến chứng cao hơn. Việc phân loại giúp bác sĩ đánh giá chính xác nguy cơ và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân.

II. Phân tích vấn đề hình thái phôi và chất lượng noãn ở bệnh nhân PCOS

Hình thái phôi là yếu tố quyết định thành công của thụ tinh ống nghiệm. Đánh giá phôi dựa trên số lượng, hình dạng và tốc độ phân chia tế bào. Bệnh nhân PCOS thường có số lượng noãn thu được nhiều hơn so với nhóm đối chứng. Tuy nhiên, chất lượng noãn không đồng đều giữa các bệnh nhân. Nồng độ hormone anti-Müllerian (AMH) và số nang thứ cấp (AFC) liên quan chặt chẽ đến đáp ứng kích thích buồng trứng. Phôi giai đoạn phân chia được đánh giá theo số lượng tế bào và mức độ phân mảnh. Phôi ngày 5 (phôi nang) được đánh giá dựa trên kích thước khoang chứa và số lượng tế bào bên trong. Bệnh nhân PCOS có nguy cơ hình thành phôi chất lượng thấp do rối loạn nội tiết. Sự mất cân bằng hormone ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành noãn và thụ tinh. Cần có phương pháp đánh giá toàn diện để chọn lọc phôi tốt nhất cho chuyển phôi.

2.1. Tiêu chí đánh giá hình thái phôi nuôi cấy

Phôi phân chia được đánh giá theo hệ thống phân loại dựa trên số tế bào, mức độ đều và tỷ lệ mảnh vụn tế bào. Phôi loại I có tế bào đều, mảnh vụn dưới 10%. Phôi loại II có mảnh vụn từ 10% đến 25%. Phôi loại III có mảnh vụn từ 25% đến 50%. Phôi loại IV có mảnh vụn trên 50% và không phù hợp để chuyển. Phôi nang được đánh giá theo hệ thống Gardner với ba chữ số đại diện cho khoang chứa, khối tế bào bên trong và lớp vỏ ngoài. Việc đánh giá chính xác hình thái phôi giúp tăng tỷ lệ thành công của chuyển phôi.

2.2. Vai trò của AMH và AFC trong dự đoán đáp ứng kích thích buồng trứng

Nồng độ AMH phản ánh dự trữ buồng trứng và số lượng nang đang phát triển. Ở bệnh nhân PCOS, AMH thường cao hơn bình thường do số lượng nang thứ cấp tăng. AFC là số nang có đường kính từ 2 đến 9 mm đo được qua siêu âm đầu dò âm đạo. Cả hai chỉ số này đều có giá trị dự đoán đáp ứng với thuốc kích thích buồng trứng. AMH cao bất thường cảnh báo nguy cơ quá kích buồng trứng. Việc kết hợp đánh giá AMH và AFC giúp bác sĩ tính toán liều thuốc khởi đầu phù hợp. Từ đó giảm thiểu biến chứng và tối ưu kết quả điều trị.

III. Phương pháp trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận trong phác đồ IVF

GnRH đồng vận được sử dụng để gây rụng noãn cuối cùng thay thế cho hCG truyền thống. Thuốc hoạt động bằng cách kích thích giải phóng hormone hoàng thể hóa nội sinh. Lợi thế lớn nhất là giảm nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng. Phác đồ GnRH đối vận được ưa chuộng cho bệnh nhân PCOS. Thời gian kích thích buồng trứng trung bình khoảng 10 đến 11 ngày. Tổng liều gonadotropin cần thiết thường thấp hơn so với phác đồ dài đồng vận. Nghiên cứu cho thấy nhóm sử dụng phác đồ GnRH đối vận có nguy cơ quá kích thấp hơn. Tuy nhiên, cần theo dõi chặt chẽ để đảm bảo noãn đạt độ trưởng thành tối ưu. Thuốc được tiêm khi nang trứng đạt kích thước phù hợp. Thời điểm tiêm và liều lượng ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng noãn thu được.

3.1. Cơ chế tác động của GnRH đồng vận lên quá trình trưởng thành noãn

GnRH đồng vận gắn vào thụ thể GnRH ở tuyến yên, gây giải phóng LH và FSH nội sinh. Đợt giải phóng hormone này mô phỏng đỉnh LH tự nhiên trong chu kỳ kinh nguyệt bình thường. Quá trình trưởng thành noãn bắt đầu sau khi nhận tín hiệu hormone. Noãn tiếp tục phân chia giảm nhiễm sắc thể và đạt giai đoạn metaphase II. Thời gian từ khi tiêm đến khi chọc hút noãn thường là 34 đến 36 giờ. So với hCG, GnRH đồng vận có thời gian bán hủy ngắn hơn. Điều này giúp giảm thời gian kích thích hoàng thể và nguy cơ quá kích.

3.2. So sánh phác đồ GnRH đối vận và phác đồ dài đồng vận cho bệnh nhân PCOS

Phác đồ GnRH đối vận cho phép bắt đầu kích thích buồng trứng ngay đầu chu kỳ. Bệnh nhân không cần thời gian ức chế tuyến yên trước như phác đồ dài. Nghiên cứu trên 400 bệnh nhân PCOS cho thấy tổng liều gonadotropin ở nhóm đối vận thấp hơn có ý nghĩa thống kê. Thời gian kích thích cũng ngắn hơn khoảng một ngày. Tỷ lệ hội chứng quá kích buồng trứng giảm đáng kể ở nhóm đối vận. Tuy nhiên, phác đồ dài đồng vận có thể cho đáp ứng nồng noãn ổn định hơn ở một số bệnh nhân. Việc lựa chọn phác đồ cần dựa trên đặc điểm riêng của từng trường hợp lâm sàng.

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của nghiên cứu hình thái phôi và IVF

Nghiên cứu đã khẳng định hiệu quả của việc sử dụng GnRH đồng vận gây trưởng thành noãn ở bệnh nhân PCOS. Chất lượng noãn được cải thiện khi áp dụng phác đồ phù hợp. Hình thái phôi phân chia và phôi nang cho kết quả khả quan. Tỷ lệ thành công của thụ tinh ống nghiệm đạt mức mong đợi. Nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng giảm rõ rệt so với sử dụng hCG. Phân loại kiểu hình PCOS giúp dự đoán đáp ứng điều trị chính xác hơn. Bệnh nhân kiểu hình A cần được theo dõi sát hơn do nguy cơ biến chứng cao. Nghiên cứu mở ra hướng tiếp cận mới trong quản lý vô sinh cho nhóm bệnh nhân phức tạp. Kết quả này có thể áp dụng rộng rãi tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản. Cần thêm nghiên cứu đa trung tâm để xác nhận hiệu quả trên quy mô lớn hơn.

4.1. Ý nghĩa lâm sàng của kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cung cấp bằng chứng khoa học về tính an toàn và hiệu quả của GnRH đồng vận. Bác sĩ lâm sàng có thêm lựa chọn phác đồ cho bệnh nhân PCOS. Việc giảm nguy cơ quá kích buồng trứng giúp bệnh nhân an tâm hơn khi điều trị. Chi phí điều trị có thể giảm do ít biến chứng phải xử lý. Tỷ lệ thai sống tăng lên đáng kể so với các phương pháp truyền thống. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá AMH và AFC trước khi bắt đầu điều trị. Những kết quả này góp phần cải thiện chất lượng dịch vụ hỗ trợ sinh sản tại Việt Nam.

4.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo và giới hạn của luận án

Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm nên kết quả có thể bị ảnh hưởng bởi đặc điểm dân số địa phương. Cần mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm để tăng tính đại diện. Thời gian theo dõi sau chuyển phôi cần dài hơn để đánh giá kết quả thai kỳ toàn diện. Các nghiên cứu tiếp theo nên xem xét yếu tố di truyền và môi trường ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị. Việc áp dụng trí tuệ nhân tạo trong đánh giá hình thái phôi là hướng đi tiềm năng. Nghiên cứu so sánh hiệu quả kinh tế giữa các phác đồ cũng cần được thực hiện. Những kết quả ban đầu này là nền tảng cho các nghiên cứu sâu hơn trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là một rối loạn nội tiết phổ biến nhất ảnh hƣởng đến phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [1], [2]. Hội chứng này thƣờng dẫn đến vô sinh, trong đó chiếm 80% nguyên nhân gây vô sinh do rối loạn phóng noãn [3] và các vấn đề khác nhƣ rối loạn kinh nguyệt, kháng insulin, đái tháo đƣờng, tim mạch và rối loạn tâm lý. Nếu mang thai, những phụ nữ này có nguy cơ tăng tỉ lệ mắc đái tháo đƣờng thai kỳ, tiền sản giật, tăng trọng lƣợng sơ sinh, sinh non và tử vong chu sinh [4], [5]. Tỉ lệ nhập viện của phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang cao gấp đôi so với nhóm phụ nữ bình thƣờng [6].

Phƣơng pháp thụ tinh ống nghiệm (TTON) để điều trị vô sinh cho bệnh nhân HCBTĐN trƣớc đây thƣờng sử dụng phác đồ dài đồng vận để kích thích buồng trứng (KTBT) sau đó gây trƣởng thành noãn (trigger) bằng hCG. Tuy nhiên, vấn đề đáng lo ngại là nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKBT). Đây là một trong những biến chứng thƣờng gặp và nghiêm trọng nhất khi KTBT ở bệnh nhân HCBTĐN [7]. Hơn nữa phác đồ dài đồng vận có thời gian dùng thuốc kéo dài gây căng thẳng và tốn kém cho bệnh nhân.

Gần đây phác đồ KTBT GnRH đối vận có xu hƣớng ngày càng đƣợc sử dụng phổ biến, tại Hoa Kỳ phác đồ này đã tăng từ 35,2% (2009) lên 75,1% (2015) [8]. Theo một số nghiên cứu trên thế giới thì phác đồ GnRH đối vận có nhiều ƣu điểm hơn nhƣ tính chất KTBT sinh lý hơn, không có hiện tƣợng hình thành nang chức năng, rút ngắn thời gian điều trị, lƣợng thuốc dùng ít hơn. Khi kết hợp trƣởng thành noãn bằng GnRH đồng vận sẽ làm giảm nguy cơ HCQKBT [9]. Mặt khác, một số nghiên cứu chỉ ra rằng ở bệnh nhân HCBTĐN có rất nhiều yếu tố tác động trực tiếp và gián tiếp làm ảnh hƣởng đến noãn, phôi từ đó làm giảm chất lƣợng của noãn và phôi [10], [11], [12].

Từ các yếu tố trên, ngƣời ta lo ngại khi sử dụng phác đồ GnRH đối vận kết 2 hợp GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn sẽ làm ảnh hƣởng đến chất lƣợng noãn và phôi ở bệnh nhân HCBTĐN. Do vậy, việc nghiên cứu, đánh giá hình thái phôi và hiệu quả của GnRH đồng vận gây trƣởng thành noãn ở nhóm bệnh nhân này có ý nghĩa hết sức quan trọng. Từ kết quả thu đƣợc sẽ giúp thầy thuốc có thêm bằng chứng lâm sàng đƣa ra phác đồ điều trị an toàn, hiệu quả cho bệnh nhân. Bên cạnh đó việc nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo từng nhóm kiểu hình từ đó tìm hiểu mối liên quan đến kết quả điều trị vô sinh vừa góp phần xây dựng kiểu hình của HCBTĐN vừa giúp tiên lƣợng và nâng cao chất lƣợng điều trị.

Ở Việt Nam, chƣa có công trình nghiên cứu nào về vấn đề này. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu hình thái phôi và kết quả thụ tinh ống nghiệm ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang được trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận” với 2 mục tiêu sau: 1. Đánh giá đặc điểm hình thái phôi theo nhóm kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang làm thụ tinh ống nghiệm được gây trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận. Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị vô sinh theo nhóm kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sự phát triển và trƣởng thành noãn 1. Sự hình thành và phát triển của nang noãn Giai đoạn sớm nhất của noãn là các tế bào sinh dục nguyên thủy. Khi thụ thai đƣợc khoảng 24 ngày, các tế bào sinh dục nguyên thủy nằm ở thành của túi noãn hoàng phía ngoài phôi.

Vào khoảng tuần thứ 4 – 5 của quá trình mang thai, các tế bào này di chuyển đến vùng sinh dục, vị trí cơ quan sinh dục (buồng trứng hoặc tinh hoàn) sẽ phát triển. Đến tuần thứ 8 của thai kỳ đạt khoảng 600000 noãn nguyên bào và đến tuần thứ 20 đạt số lƣợng tối đa là 7 triệu noãn. Đến tuần 20, tất cả các noãn nguyên bào bƣớc vào giảm phân I và không còn hiện tƣợng nguyên phân tăng số lƣợng. Bên cạnh đó, một số noãn sơ cấp bắt đầu thoái hóa dần.

Do đó, sau tuần 20 số lƣợng noãn bào ngày càng giảm. Khi mới sinh ra, mỗi bé gái chỉ còn khoảng 1 triệu noãn trên hai buồng trứng. Tất cả noãn này là noãn sơ cấp bị dừng lại ở kỳ trƣớc giảm phân I và chứa bộ nhiễm sắc thể 2n kép. Chỉ khi nào bé gái bƣớc vào tuổi dậy thì, có hoạt động nội tiết của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng cụ thể là đỉnh LH thì noãn sơ cấp này mới hoàn thành giảm phân I, cho ra noãn thứ cấp và thể cực thứ nhất cùng chứa bộ nhiễm sắc thể n kép.

Thể cực thứ nhất không phát triển, còn noãn thứ cấp bƣớc vào giảm phân II. Tuy nhiên, noãn thứ cấp này lại bị block lần hai ở giai đoạn trung kỳ của giảm phân II, nên còn đƣợc gọi là noãn MII. Chỉ khi có sự xâm nhập của tinh trùng, noãn MII mới tiếp tục giảm phân để phóng thích thể cực thứ hai và có bộ nhiễm sắc thể n đơn để thụ tinh với tinh trùng [13]. 4 Một chu kỳ phát triển của nang noãn bao gồm chuỗi các sự kiện diễn ra một cách có trật tự: sự chiêu mộ các nang noãn, sự chọn lọc các nang noãn, sự vƣợt trội của một nang noãn, trƣởng thành và phóng noãn.

Quá trình này diễn ra trong một khoảng thời gian rất dài, khoảng 175 ngày [14].  Sự chiêu mộ nang noãn Chiêu mộ nang noãn có hai dạng: chiêu mộ sơ cấp và chiêu mộ thứ cấp. - Chiêu mộ sơ cấp: là sự chọn lọc các nang noãn nguyên thủy vào tập hợp các nang noãn có khả năng phát triển. Quá trình này xảy ra liên tục vào bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ kinh và không phụ thuộc vào nội tiết tố.

- Chiêu mộ thứ cấp: là sự chọn lọc các nang noãn có hốc để phát triển tiếp tục trong mỗi chu kỳ kinh nguyệt của ngƣời phụ nữ. Chiêu mộ thứ cấp xảy ra có chu kỳ và phụ thuộc vào FSH [13], [14].  Sự vượt trội của nang noãn Sự vƣợt trội của nang noãn là một hiện tƣợng phức tạp diễn ra dƣới sự chỉ huy của các yếu tố nội tiết, nội tại buồng trứng. Nang noãn vƣợt trội tiếp tục bài tiết estrogen làm nồng độ estrogen tăng dần.

Nồng độ estrogen tăng sẽ tạo phản hồi âm lên vùng hạ đồi – tuyến yên, ức chế sự chế tiết GnRH và FSH làm cho nồng độ FSH giảm xuống. Đồng thời tăng hình thành thụ thể LH trên tế bào hạt, khởi phát sự chuyển đổi từ phụ thuộc vào FSH sang LH ở các nang vƣợt trội. Trong khi đó các nang noãn còn lại vẫn phụ thuộc vào FSH, do lƣợng FSH không đủ, androgen không chuyển thành estrogen đƣợc nên ứ đọng lại trong nang gây thoái hóa nang [14].  Sự phóng noãn Hiện tƣợng phóng noãn xảy ra vào giữa chu kỳ kinh.

Nang noãn vƣợt trội ngày càng chế tiết nhiều estrogen đến một ngƣỡng đỉnh điểm sẽ tạo phản hồi dƣơng lên vùng hạ đồi và tuyến yên. Kích thích tuyến yên tiết 5 ra LH với nồng độ cao, gọi là đỉnh LH. Dƣới tác dụng của đỉnh LH noãn bào I bắt đầu bƣớc vào quá trình trƣởng thành nhân và bào quan tạo ra noãn bào II (noãn MII). Đồng thời dƣới tác dụng của LH, dịch nang đƣợc tiết nhiều trong hốc nang làm kích thƣớc nang noãn tăng nhanh, lớp vỏ nang trở nên mỏng, mô liên kết bị phá vỡ gây phóng noãn cùng tế bào hạt quanh noãn vào vòi tử cung.

Hiện tƣợng phóng noãn xảy ra vào khoảng 34 – 36 giờ sau đỉnh LH [13], [14], [15]. Gây trưởng thành noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm 1.1 Gây trưởng thành noãn bằng hCG Cả LH và hCG là các glycoprotein không đồng nhất bao gồm các tiểu đơn vị anpha và beta. Cũng nhƣ các hormon khác nhƣ: TSH, FSH, chúng có chung một tiểu đơn vị anpha 92 axit amin, có gen nằm trên nhiễm sắc thể 6q12- q21 ở ngƣời. Các chức năng độc đáo và khả năng liên kết của thụ thể của từng loại hormon này xuất phát từ sự khác biệt giữa các tiểu đơn vị beta.

Các gen của tiểu đơn vị beta LH và hCG nằm trong một cụm gồm bảy trình tự tƣơng tự trên nhiễm sắc thể ngƣời 19q13. Cả hCG và LH cùng gắn chung vào thụ thể là LH/Choriogonadotropin receptor (LHCGR) cùng có chức năng gây trƣởng thành noãn và hoàng thể hóa [16]. Cấu trúc hCG và LH * Nguồn: theo GoodwinT. (1998) [17] Trong vài thập kỷ qua, hCG là loại thuốc đƣợc sử dụng thƣờng xuyên gây trƣởng thành và phóng noãn thay cho đỉnh LH ở giữa chu kỳ kinh.

Tuy nhiên, có sự khác biệt quan trọng về thời gian bán hủy giữa LH và hCG: thời gian bán hủy của LH là 60 phút [18] và của hCG là 2,32 ngày [19]. Do thời gian bán hủy dài, hCG kéo dài hoạt động của hoàng thể và có vai trò quan trọng gây ra HCQKBT [20]. Tiêu chuẩn gây trƣởng thành noãn tùy thuộc vào kích thƣớc và số lƣợng nang noãn. Thông thƣờng nhiều trung tâm áp dụng tiêu chuẩn tiêm khởi động trƣởng thành noãn khi có ít nhất 2 nang noãn có kích thƣớc từ 17 – 18 mm [21].

Khi quyết định cho kích thích trƣởng thành noãn, nếu GnRH đối vận đang đƣợc tiêm vào buổi sáng thì nên tiếp tục dùng thuốc vào buổi sáng của ngày sẽ kích thích trƣởng thành noãn sau cùng. Nếu GnRH đối vận đƣợc tiêm vào buổi chiều, khoảng thời gian giữa mũi tiêm GnRH đối vận sau cùng và hCG không nên vƣợt quá 8 giờ. Liều hCG đƣợc khuyến cáo để kích thích trƣởng thành noãn sau cùng trong phác đồ GnRH đối vận là 5000 - 10000 IU. Một số nghiên cứu cũng cho 7 thấy không có sự khác biệt về khả năng trƣởng thành noãn, tỉ lệ thụ tinh và tỉ lệ có thai khi dùng hCG liều 4000 IU so với liều 6000 [22].

Gây trưởng thành noãn bằng Kisspeptin Kisspeptin liên quan đến một nhóm các hormon peptide đƣợc phát hiện gần đây, đóng vai trò chính trong sự điều hòa thần kinh sinh sản của con ngƣời [23]. Sau khi phát hiện ra GnRH vào đầu năm 1970 [24], các nhà nghiên cứu bắt đầu tìm kiếm vị trí giải phẫu của cơ chế tạo ra xung GnRH.