Nghiên cứu độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có biến chứng bệnh thận mạn

Nghiên cứu về độ dày nội trung mạc động mạch cảnh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và bệnh thận mạn. Phân tích yếu tố nguy cơ tim mạch và ý nghĩa lâm sàng.

• Tác giả: Nguyễn Thị Ngọc Huyền
• Người hướng dẫn: PGS. Đỗ Gia Tuyển
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội tiết
• Đề tài: Nghiên cứu độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có biến chứng bệnh lý thận mạn
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh

Độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh (CIMT) là chỉ số đánh giá sớm tình trạng xơ vữa động mạch. Lớp nội mạc đóng vai trò quan trọng trong điều hòa trương lực mạch máu, cân bằng vận mạch và duy trì sự hằng định nội môi. Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2, rối loạn chuyển hóa glucose và lipid gây tổn thương nội mạc, làm tăng nguy cơ xơ vữa. Biến chứng bệnh lý thận mạn càng làm trầm trọng thêm quá trình này. Nghiên cứu cho thấy CIMT tăng là yếu tố dự báo độc lập về nguy cơ tim mạch. Siêu âm động mạch cảnh là phương pháp không xâm lấn, chi phí thấp và có độ tin cậy cao. Phương pháp này cho phép đo chính xác CIMT và đánh giá đặc điểm mảng xơ vữa. Phát hiện sớm tăng CIMT giúp can thiệp kịp thời, giảm biến chứng tim mạch ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao.

1.1. Cấu trúc và chức năng lớp nội mạc động mạch

Thành động mạch gồm ba lớp: nội mạc, trung mạc và ngoại mạc. Lớp nội mạc là lớp mỏng nhất, tiếp xúc trực tiếp với dòng máu. Nội mạc không chỉ là hàng rào vật lý mà còn đóng vai trò nhận cảm và bài tiết các chất trung gian hóa học. Tế bào nội mạc tổng hợp cả yếu tố giãn mạch và co mạch, yếu tố tiền đông và chống đông, tạo sự cân bằng sinh lý. Ở người khỏe mạnh, nội mạc ức chế kết dính tiểu cầu và bạch cầu với bề mặt thành mạch.

1.2. Vai trò của CIMT trong đánh giá nguy cơ tim mạch

CIMT phản ánh quá trình xơ vữa toàn thân ở giai đoạn sớm, trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng. Giá trị CIMT bình thường ở người Việt Nam trưởng thành dao động khoảng 0,5-0,7 mm. Khi CIMT vượt ngưỡng 1,0 mm được coi là dày bất thường. CIMT tăng liên quan đến các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá và đái tháo đường. Đây là công cụ sàng lọc hiệu quả để stratification nguy cơ tim mạch.

II. Tăng CIMT ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có biến chứng thận mạn

Bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có biến chứng bệnh lý thận mạn thường có CIMT dày hơn đáng kể so với nhóm không biến chứng. Rối loạn chuyển hóa đường huyết kéo dài gây tổn thương tế bào nội mạc, thúc đẩy quá trình viêm và xơ vữa. Suy giảm chức năng thận làm tích tụ các độc tố urê, tăng homocystein và rối loạn chuyển hóa canxi-phospho, tất cả đều góp phần làm dày CIMT. Protein niệu, dấu hiệu sớm của bệnh thận, cũng liên quan mật thiết với tăng tính thấm thành mạch và tổn thương nội mạc. Các nghiên cứu cho thấy mức lọc cầu chụy giảm đi kèm với tăng CIMT theo chiều thuận. Tăng huyết áp, biến chứng thường gặp ở cả đái tháo đường và bệnh thận mạn, càng đẩy nhanh quá trình xơ vữa. Tình trạng viêm mạn tính và stress oxy hóa đóng vai trò trung gian trong mối liên hệ giữa suy thận và bệnh lý mạch máu. Phát hiện sớm các yếu tố liên quan giúp xây dựng chiến lược phòng ngừa hiệu quả.

2.1. Cơ chế bệnh sinh của tăng CIMT trong đái tháo đường

Tăng đường huyết mạn tính tạo ra các sản phẩm glycat hóa cuối (AGEs), gây tổn thương trực tiếp tế bào nội mạc. AGEs kích hoạt thụ thể RAGE, khởi phát phản ứng viêm và stress oxy hóa. Lượng insulin tăng bù trừ trong giai đoạn đầu cũng thúc đẩy tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu. Rối loạn lipid máu typ đái tháo đường với tăng triglycerid, giảm HDL-cholesterol tạo điều kiện hình thành mảng xơ vữa. Viêm nội mạc mãn tính làm mất cân bằng giữa yếu tố giãn mạch và co mạch.

2.2. Tác động của bệnh thận mạn lên hệ thống mạch máu

Bệnh thận mạn gây rối loạn chuyển hóa khoáng chất, tăng phospho máu và giảm canxi máu, dẫn đến vôi hóa mạch máu. Tăng hormon cận giáp thứ phát thúc đẩy quá trình canxi hóa trung mạc. Độc tố urê tích tụ do suy giảm chức năng thận gây viêm nội mạc và tăng tính thấm thành mạch. Thiếu máu do suy thận làm giảm cung cấp oxy cho mô, kích thích tăng sinh mạch bất thường. Tình trạng viêm mạn tính với tăng CRP, IL-6 và TNF-alpha làm trầm trọng thêm tổn thương mạch máu.

III. Phương pháp đánh giá CIMT và các yếu tố liên quan

3.1. Kỹ thuật siêu âm đánh giá CIMT và mảng xơ vữa

Siêu âm B-mode độ phân giải cao là tiêu chuẩn vàng để đo CIMT. Người bệnh nằm ngửa, đầu hơi nghiêng sang bên đối diện. Đo CIMT ở thành sau động mạch cảnh chung, cách chẽ 1-2 cm. Mỗi bên đo ít nhất 3 lần, lấy giá trị trung bình. Đánh giá mảng xơ vữa dựa trên mức cản âm: giảm âm (nhiều lipid), đồng âm (collagen), tăng âm có bóng cản (canxi hóa). Bề mặt mảng không đều hoặc có loét là yếu tố nguy cơ cao hình thành huyết khối.

3.2. Các xét nghiệm sinh hóa và lâm sàng liên quan

Xét nghiệm đường huyết đói, HbA1c đánh giá kiểm soát đường huyết. Xét nghiệm ure, creatinin huyết thanh và tính mức lọc cầu chụy (eGFR) đánh giá chức năng thận. Protein niệu 24 giờ hoặc albumin/creatinin niệu phát hiện sớm bệnh thận. Lipid máu toàn phần, LDL, HDL, triglycerid đánh giá rối loạn lipid. CRP, homocystein đánh giá tình trạng viêm và nguy cơ tim mạch. Điện giải đồ, canxi, phospho đánh giá rối loạn khoáng chất trong suy thận.

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của nghiên cứu CIMT

Nghiên cứu khẳng định CIMT là chỉ số đánh giá sớm nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có biến chứng bệnh lý thận mạn. Các yếu tố liên quan bao gồm thời gian mắc đái tháo đường, mức độ kiểm soát đường huyết, chức năng thận, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu. Mức lọc cầu chụy giảm và protein niệu tăng là yếu tố dự báo độc lập cho tăng CIMT. Siêu âm động mạch cảnh định kỳ nên được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân đái tháo đường typ 2, đặc biệt nhóm có biến chứng thận. Phát hiện sớm tăng CIMT cho phép can thiệp tích cực kiểm soát đường huyết, huyết áp và lipid. Điều trị đa yếu tố bao gồm thuốc hạ huyết áp nhóm ức chế men chuyển, statin và kiểm soát đường huyết chặt giúp làm chậm tiến triển xơ vữa. Nghiên cứu cung cấp bằng chứng khoa học quan trọng cho thực hành lâm sàng nội tiết-thận tại Việt Nam.

4.1. Ý nghĩa của việc đo CIMT trong sàng lọc tim mạch

Đo CIMT là phương pháp sàng lọc không xâm lấn, chi phí hợp lý và có giá trị dự báo cao. Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có biến chứng thận mạn, CIMT giúp phân tầng nguy cơ tim mạch chính xác hơn các yếu tố nguy cơ truyền thống. Giá trị CIMT bình thường loại trừ đáng kể nguy cơ biến cố tim mạch trong 5-10 năm. Ngược lại, CIMT dày bất thường đòi hỏi can thiệp tích cực ngay lập tức.

4.2. Hướng can thiệp dựa trên kết quả đo CIMT

Bệnh nhân có CIMT tăng cần được kiểm soát đa yếu tố nguy cơ. Kiểm soát đường huyết mục tiêu HbA1c dưới 7%, hạ huyết áp mục tiêu dưới 130/80 mmHg. Sử dụng statin đưa LDL-cholesterol về mục tiêu theo nguy cơ tim mạch. Thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin ưu tiên cho bệnh nhân có protein niệu. Thay đổi lối sống bao gồm chế độ ăn giảm muối, bỏ thuốc lá và tập thể dục đều đặn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn chuyển hóa Carbonhydrat mạn tính gây nhiều biến chứng cấp tính và mãn tính. Bệnh phát triển ngày càng gia tăng ở các nước trên thế giới đặc biệt là các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam. Theo thông báo của Hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF): Năm 2017 có 425 triệu người mắc bệnh ĐTĐ. Theo WHO, năm 2045 sẽ có 629 triệu người mắc bệnh ĐTĐ gia tăng tỷ lệ 48%… ĐTĐ đang trở thành gánh nặng đối với sự phát triển kinh tế.

Năm 1997 thế giới đã phải chi 1030 tỷ đôla cho điều trị bệnh ĐTĐ, riêng nước Mỹ với 15 triệu người mắc bệnh ĐTĐ đã phải tiêu tốn 98,2 tỷ đôla. Ở các nước công nghiệp phát triển ĐTĐ thường chiếm từ 5-10% ngân sách dành cho ngành y tế [72]. Bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ tử vong do động mạch vành cao gấp 4 lần so với bệnh nhân không bị ĐTĐ [73]. ĐTĐ là một trong những nguyên nhân quan trọng gây bệnh lý thận mạn tính.

Gần 40% bệnh nhân ĐTĐ có THA sẽ tiến triển tới suy thận giai đoạn cuối dẫn đến lọc máu ngoài thận, tỷ lệ tử vong do tim mạch trong bệnh thận giai đoạn cuối tăng 30 lần so với dân số nói chung [36], [79]. Các nguyên nhân gây tử vong do bệnh thận mạn có tới 44,4% là người ĐTĐ. Khi bệnh thận mạn ở người ĐTĐ xuất hiện sẽ làm tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch lên gấp 10 lần [81]. Các yếu tố nguy cơ liên quan bệnh lý tim mạch do xơ vữa động mạch của bệnh thận đái tháo đường là tăng glucose huyết, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tuổi đời trên 65 tuổi, giới tính nam, hút thuốc lá, tiền sử gia đình [63],[64].

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ dày nội trung mạc động mạch cảnh là yếu tố chỉ điểm có liên quan đến bệnh lý tim mạch và đột quỵ và 2 tử vong do mọi nguyên nhân trong tương lai ở bệnh nhân đái tháo đường có bệnh thận mạn [16],[17],[18]. Siêu âm Doppler ĐMC là vị trí dễ thăm dò nhiều lần và là phương pháp chẩn đoán không xâm nhập, cho phép chúng ta đánh giá được hình thái tổn thương của động mạch (ĐM). có thể phát hiện quá trình XVĐM bằng cách đo độ dày lớp NTM động mạch cảnh là một yếu tố dự báo mạnh mẽ về tỷ lệ tử vong do tim mạch đặc biệt là tai biến mạch máu não có giá trị để phân tầng nguy cơ tim mạch như BMV, đột quỵ là hai nguyên nhân gây tử vong lớn nhất ở bệnh nhân ĐTĐ ở bệnh nhân ĐTĐ bệnh thận mạn [82]. Trên thế giới, đã có một số nghiên cứu đánh giá được chức năng và hình thái lớp nội mạc mạch máu bằng phương pháp siêu âm.

Các nghiên cứu đó đều cho thấy có thể chẩn đoán sớm được những tổn thương XVĐM trên siêu âm thông qua việc đánh giá bề dầy lớp nội trung mạc (NTM) động mạch cảnh [4],[83]. Nghiên cứu của Vigili de Kreutzenberg và cộng sự đã đưa ra sự kết hợp tổn thương mạch máu nhỏ và độ dày NTM ĐMC trên bệnh ĐTĐ nhanh chóng trở thành một phương pháp được chấp nhận để phát hiện bệnh xơ cứng động mạch toàn thân [20]. Ngoài ra, một số nghiên cứu chỉ ra rằng độ dày NTM ĐMC có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ bệnh tim mạch và tử vong do tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận mạn [16],[21]. Ở Việt Nam những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu về đo độ dày lớp NTM ĐMC ở bệnh nhân ĐTĐ, nhưng chưa có công trình nghiên cứu nào đánh giá độ dày lớp nội trung mạc ĐMC ở người bệnh ĐTĐ có bệnh lý thận mạn.

Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm: 1. Khảo sát độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh ở bệnh nhân đái tháo đường có biến chứng bệnh thận mạn bằng siêu âm Doppler. Tìm hiểu mối liên quan giữa độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh với một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch trong bệnh đái tháo đường. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1.

Định nghĩa ĐTĐ:[87] ĐTĐ là một bệnh rối loạn chuyển hóa carbonhydrat mạn tính, do hậu quả của tình trạng thiếu hụt insulin tuyệt đối hoặc tương đối. Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu cùng với các rối loạn về chuyển hóa glucid, lipid, protid. Các rối loạn này có thể dẫn đến các biến chứng cấp và mạn tính, về lâu dài sẽ gây ra các biến chứng ở mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. + Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đƣờng: Theo tiêu chuẩn của ADA 2016 (Hiệp hội đái tháo đuờng Hoa Kỳ) bệnh nhân có 1 trong 3 tiêu chí sau [6].

* Glucose máu bất kỳ ≥ 200mg/dl (11,1mmol/L) có các triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng). * Glucose máu lúc đói Go≥ 126mg/dl (≥7,0mmol/L) ít nhất sau 8 giờ không ăn. * Glucose máu ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose. Đái tháo đƣờng và biến chứng mạn tính của ĐTĐ: [88] 1.

Biến chứng mạn tính: Tất cả các biến chứng mạn tính ĐTĐ đều có thể gặp trong ĐTĐ typ1 cũng như typ2. Nguyên nhân chính gây tử vong trong ĐTĐ typ1 là bệnh vi mạch nặng do thận, còn nguyên chính gây ra ĐTĐ typ2 là bệnh mạch máu lớn. Bệnh lý mạch vành [24],[87],[88]. Cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim có khi được phát hiện tình cờ, có khi dẫn đến suy tim, có thể dẫn đến tử vong.

Có tới 75% bệnh nhân ĐTĐ bị mắc bệnh mạch vành. Một số đặc điểm là nhồi máu cơ tim ở người ĐTĐ không điển hình như người bình thường. Bệnh nhân thường không có cơn đau thắt ngực, mà chỉ thấy mệt mỏi, tụt huyết áp. Tử vong do bệnh mạch vành ở người ĐTĐ gấp 4 lần người không bị ĐTĐ mắc bệnh mạch vành.2 Tai biến mạch máu não: (TBMMN) TBMMN tiến triển dần dần hoặc đột ngột.

TBMMN ở bệnh nhân ĐTĐ tăng gấp 2-3 lần so với người không bị ĐTĐ và khả năng sống sau tai biến cũng rất thấp. Tỷ lệ nhồi máu não thường gặp nhiều hơn so với xuất huyết não ở người ĐTĐ ở cùng độ tuổi [52].3 Bệnh mạch máu ngoại biên: (BMMNB) BMMNB thể hiện bằng viêm động mạch chi dưới dần dần hoại tử và cắt cụt đoạn chi là một biến chứng rất nặng của người bệnh ĐTĐ. Theo Farant , Lawrence Harkless và cộng sự có tới 5-15% bệnh nhân ĐTĐ bị cắt cụt chi. Bệnh nhân ĐTĐ bị cắt cụt chi dưới nhiều gấp 15 lần so với người không bị ĐTĐ, chiếm tới 45-70% tổng số các trường hợp cắt cụt chi.

Sau 4 năm có trên 50% các trường hợp phải cắt nốt chân còn lại. Bệnh thận do ĐTĐ: Người ĐTĐ týp 2 có thể thấy tổn thương thận ngay từ khi mới phát hiện bệnh [73]. Tăng các sản phẩm tận của quá trình glycosyl hóa glucose, làm tăng các rối loạn lipid và tăng xơ vữa mạch làm nặng thêm rối loạn chức năng nội mô và kích hoạt xơ vữa mạch. Hơn thế nữa, sự tăng hình thành lipoprotein oxi 5 hóa và kết dính, làm giảm cơ chế chống oxy hóa cũng góp phần làm phát triển và tăng lên của xơ vữa mạch trong đái tháo đường [26],[92],[93, 94],[98].

Bệnh thận ĐTĐ là nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối hàng đầu trên thế giới và ở các nước phát triển. Sau 20 năm có khoảng 20% số bệnh nhân này tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối [87],[88]. Bệnh nhân đái tháo đường là nguyên nhân dẫn đến bệnh thận mạn có tỷ lệ mắc bệnh tim mạch cao, ước tính cao hơn từ 5-20 lần so với dân số nói chung [99]. Năm 2016 nghiên cứu của Salvatore De Cosmo và cộng sự nghiên cứu trên 27029 người đái tháo đường theo dõi trong 4 năm thấy có 33,2% bị bệnh thận mạn, 18,4% có albumin niệu và 15% bệnh nhân tiến triển suy thận [30].

Cơ chế biến chứng thận trên ĐTĐ [31],[35] Sinh lý bệnh học của bệnh thận mạn trên ngƣời đái tháo đƣờng týp 2 Bệnh đái tháo đường làm tăng mức lọc cầu thận và lưu lượng máu đến thận. Để thích ứng thận phải tăng cả về trọng lượng và kích thước. Trong nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng tăng tỷ lệ lọc máu ở thận có liên quan đến nồng độ glucose máu là tỷ lệ này giảm xuống khi tỷ lệ glucose máu được kiểm soát tốt. Chỉ số ure và creatinin có thể giảm nhẹ vì có tăng khối lượng thận.

Do hiện tượng tăng lọc nên có protein niệu thoáng qua và sẽ mất đi khi kiểm soát tốt glucose máu [101],[103]. * Những yếu tố chính trong bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường Trong nghiên cứu UKPDS – nghiên cứu đánh giá kiểm soát tích cực đường huyết về kiểm soát đường huyết so sánh với điều trị kinh điển gần 4000 người bệnh đái tháo đường typs 2 mới được chẩn đoán. Tuy vậy, trên thực tế sự phát triển của MAU niệu vẫn xuất hiện cả ở những người được điều trị tích cực. Kết quả này làm cho người ta nghĩ đến nguyên nhân do di truyền hoặc sự thay đổi của các đỉnh đường huyết sau ăn.

6 Ngoài ra, tăng glucose máu làm ảnh hưởng chức năng nội mạc mao mạch cầu thận làm tăng trương lực, tính thấm qua mạch đối với các đại thực bào và các đại phân tử, nó cũng tham gia điều hoà thành phần của chất nền dưới nội mạc và sự tăng sinh tế bào cơ trơn, cũng như sự duy trì cân bằng giữa đông máu và ly giải fibrin. Chức năng này được thực hiện thông qua chất trung gian NO, prostanoid, endothelin, yếu tố hoạt hoá plasminogen và các cytokin khác dẫn đến dày màng đáy cầu thận, tăng nhẹ chất nền của gian mạch. Vì vậy định lượng microalbumin niệu vẫn là chỉ số đánh giá tiến triển lâm sàng quan trọng nhất về bệnh lý thận. Khi tăng glucose máu mạn tính dẫn đến [104] -Tăng các yếu tố tăng trưởng (GF) - Hoạt hóa tế bào nội mô - Hoạt hóa các thụ thể cytokines dấn tới tăng IL-1, IL-6, TNF-α - Tăng stress oxy hóa - Tăng sinh tế bào gian mạch cầu thận - Dày màng đáy cầu thận - Tổn thương tế bào có chân màng đáy cầu thận Ngoài ra, trong bệnh lý ĐTĐ làm rối loạn chuyển hóa mạn tính gây ra: - Tăng áp lực mạch máu - Hoạt hóa hệ rennin- angiotensin và endothelin gây co mạch tăng HA Tất cả các nguyên nhân trên gây nên bệnh lý thận ĐTĐ.

Ở giai đoạn sớm hình thái học của thận vẫn bình thường mặc dù thận có bị phì đại. Khi có tổn thương tăng sinh tế bào gian mạch và dày màng đáy có thể có ảnh hưởng tới tỷ lệ lọc cầu thận, dòng máu tới thận tăng nhưng vẫn không có protein niệu.