Luận án tiến sĩ nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn hạch n2 3m0 tại bệnh viện k

Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn hạch N2-3M0 tại Bệnh viện K, đánh giá hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh.

• Tác giả: Phạm Tiến Chung
• Người hướng dẫn: PTS. Bùi Công Toàn
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung Thư
• Đề tài: Nghiên Cứu Phác Đồ Hóa Xạ Trị Đồng Thời Cho Ung Thư Vòm Mũi Họng Giai Đoạn Di Căn Hạch N2-3M0 Tại Bệnh Viện K
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG
• 1.2. SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU HỌC CỦA VÒM HỌNG
• 1.3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG
• 1.4. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG
• 1.5. CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG
• 1.6. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG
• 1.7. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG
• 1.8. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU
• 2.4. CÁC TIÊU CHUẨN ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
• 3.3. ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
• 4.3. THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ
• 4.4. ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về ung thư vòm mũi họng

Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) là một bệnh lý ác tính phổ biến ở vùng đầu cổ, đặc biệt là ở các nước Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam. Bệnh có liên quan mật thiết đến yếu tố dịch tễ học, bao gồm sự phân bố theo vùng địa lý, tuổi, giới tính, và chủng tộc. UTVMH thường gặp nhiều hơn ở nam giới, với tỷ lệ mắc cao nhất trong độ tuổi từ 40 đến 59. Các yếu tố gia đình và sự hiện diện của Epstein-Barr Virus (EBV) cũng được xem là nguyên nhân quan trọng gây bệnh. UTVMH có đặc điểm là di căn hạch sớm, đặc biệt là ở giai đoạn N2-3M0, khiến việc điều trị trở nên phức tạp.

1.1. Dịch tễ học và phân bố

UTVMH có sự phân bố không đồng đều trên toàn cầu, với tỷ lệ mắc cao nhất ở miền nam Trung Quốc và các nước Đông Nam Á. Theo số liệu từ Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), hàng năm có khoảng 80.000 ca mắc mới và 50.000 ca tử vong do UTVMH. Ở Việt Nam, UTVMH chiếm tỷ lệ cao trong các loại ung thư đầu cổ, đặc biệt là loại không biệt hóa, chiếm hơn 90% các trường hợp. Sự phân bố theo tuổi và giới cho thấy nam giới có nguy cơ mắc bệnh cao hơn nữ giới, với tỷ lệ 2-3:1.

1.2. Vai trò của Epstein Barr Virus

Epstein-Barr Virus (EBV) được xem là một trong những yếu tố nguyên nhân chính gây ra UTVMH. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng DNA của EBV hiện diện trong hầu hết các tế bào UTVMH, đặc biệt là loại không biệt hóa. Sự gia tăng nồng độ kháng thể kháng EBV cũng được xem là yếu tố dự báo nguy cơ mắc bệnh. Mặc dù EBV tồn tại phổ biến trong dân số, nhưng chỉ một tỷ lệ nhỏ phát triển thành UTVMH, cho thấy sự tương tác phức tạp giữa virus và các yếu tố môi trường, di truyền.

II. Phác đồ hóa xạ trị đồng thời

Hóa xạ trị đồng thời là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho UTVMH giai đoạn tiến xa, đặc biệt là ở giai đoạn N2-3M0. Phác đồ này kết hợp hóa trị và xạ trị để tăng hiệu quả điều trị, giảm tỷ lệ tái phát và di căn xa. Tuy nhiên, việc áp dụng phác đồ này cũng đặt ra nhiều thách thức, bao gồm độc tính cấp và khả năng tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Các nghiên cứu từ Bệnh viện K đã chỉ ra rằng phác đồ hóa xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp hàng tuần mang lại kết quả khả quan, với tỷ lệ hoàn thành điều trị cao và kiểm soát tốt các độc tính.

2.1. Hiệu quả của hóa xạ trị đồng thời

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng hóa xạ trị đồng thời giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân UTVMH giai đoạn N2-3M0. Phác đồ này không chỉ giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa mà còn tăng tỷ lệ sống thêm 5 năm lên 15-20%. Tuy nhiên, độc tính cấp, đặc biệt là giảm bạch cầu và buồn nôn, là những thách thức lớn trong quá trình điều trị.

2.2. Thách thức và giải pháp

Một trong những thách thức lớn nhất của hóa xạ trị đồng thời là độc tính cấp, dẫn đến tỷ lệ bệnh nhân không hoàn thành liệu trình điều trị. Để giải quyết vấn đề này, các nghiên cứu tại Bệnh viện K đã đề xuất sử dụng cisplatin liều thấp hàng tuần, giúp giảm độc tính và tăng khả năng tuân thủ điều trị. Ngoài ra, việc kết hợp hóa trị trước cũng được chứng minh là có hiệu quả trong việc tăng tỷ lệ đáp ứng và giảm di căn xa.

III. Nghiên cứu tại Bệnh viện K

Nghiên cứu tại Bệnh viện K tập trung vào việc đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho bệnh nhân UTVMH giai đoạn N2-3M0. Kết quả cho thấy phác đồ này mang lại tỷ lệ đáp ứng cao, với 93% bệnh nhân hoàn thành ít nhất 4/6 chu kỳ cisplatin hàng tuần. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 3 năm và 5 năm lần lượt là 89% và 74%. Tuy nhiên, độc tính cấp, đặc biệt là giảm bạch cầu và buồn nôn, vẫn là vấn đề cần được quan tâm và quản lý chặt chẽ.

3.1. Kết quả điều trị

Nghiên cứu tại Bệnh viện K đã chứng minh rằng phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước mang lại tỷ lệ đáp ứng cao, với 93% bệnh nhân hoàn thành ít nhất 4/6 chu kỳ cisplatin hàng tuần. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 3 năm và 5 năm lần lượt là 89% và 74%. Điều này cho thấy hiệu quả vượt trội của phác đồ này trong việc kiểm soát bệnh và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân.

3.2. Độc tính và quản lý

Mặc dù mang lại hiệu quả cao, phác đồ hóa xạ trị đồng thời cũng gây ra một số độc tính cấp, bao gồm giảm bạch cầu, buồn nôn, và nôn. Các biến chứng muộn như tổn thương dây thần kinh sọ cũng được ghi nhận. Để quản lý các độc tính này, Bệnh viện K đã áp dụng các biện pháp hỗ trợ như truyền dịch, sử dụng thuốc chống nôn, và theo dõi chặt chẽ các chỉ số huyết học trong quá trình điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) là bệnh lý ác tính phát sinh từ các tế bào biểu mô vùng vòm họng, chiếm vị trí phổ biến nhất trong các khối u ác tính vùng đầu - cổ. Do đặc điểm giải phẫu nằm sâu ở nền sọ, sát các cấu trúc mạch máu và thần kinh trọng yếu, kết hợp với đặc tính nhạy cảm cao với tia xạ, xạ trị từ lâu đã đóng vai trò là phương thức điều trị nền tảng và chủ yếu cho bệnh lý này. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân ở giai đoạn tiến xa tại chỗ, tại vùng (Giai đoạn III đến IVb), xạ trị đơn thuần chỉ mang lại tỷ lệ sống thêm toàn bộ từ 34% đến 56%, đi kèm với tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa lên tới 40% - 47% trong vòng 2 năm đầu sau điều trị.

Từ những năm 1990, các thử nghiệm lâm sàng lớn trên thế giới—điển hình là nghiên cứu pha III Intergroup 0099 của Hoa Kỳ—đã chứng minh việc kết hợp hóa trị đồng thời với xạ trị bằng Cisplatin liều cao (100 mg/m² da mỗi 3 tuần) kết hợp hóa trị bổ trợ 3 chu kỳ Cisplatin và 5-Fluorouracil (CF) giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ kiểm soát bệnh và tăng thời gian sống thêm toàn bộ từ 15% đến 20% sau 5 năm. Phác đồ này sau đó đã được Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) đưa vào hướng dẫn điều trị chuẩn. Mặc dù vậy, khi áp dụng trên các quần thể bệnh nhân tại châu Á và Việt Nam, phác đồ NCCN bộc lộ hạn chế lớn do tỷ lệ độc tính cấp nặng nề, khiến tỷ lệ người bệnh hoàn thành trọn vẹn phác đồ rất thấp. Ngược lại, phác đồ của Diễn đàn Hợp tác Hạt nhân Châu Á (FNCA) áp dụng hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin liều thấp hàng tuần (30 mg/m² da/tuần) tuy có độ dung nạp tốt hơn nhưng tỷ lệ thất bại do di căn xa ở nhóm bệnh nhân tiến xa vẫn còn đáng kể.

Tại Việt Nam, UTVMH loại không biệt hóa (typ III theo Tổ chức Y tế Thế giới - WHO) chiếm tỷ lệ áp đảo trên 86,6% đến hơn 90%. Đây là thể mô bệnh học có mức độ ác tính cao nhưng lại đặc biệt nhạy cảm với cả hóa chất và tia xạ. Đặc biệt, nhóm bệnh nhân có di căn hạch cổ giai đoạn N2 và N3 (theo UICC 2010) là nhóm mang nguy cơ di căn xa rất cao. Trong bối cảnh thể trạng người bệnh Việt Nam còn hạn chế và các điều kiện chăm sóc hỗ trợ độc tính còn gặp nhiều khó khăn, việc tìm kiếm một phác đồ vừa tối ưu hóa khả năng kiểm soát khối u và di căn xa, vừa bảo đảm an toàn sinh học là một đòi hỏi cấp thiết. Trước thời điểm nghiên cứu, tại Việt Nam chưa có công trình nào đánh giá một cách toàn diện và hệ thống về hiệu quả cũng như độc tính của phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho nhóm bệnh nhân UTVMH thể không biệt hóa giai đoạn di căn hạch N2,3 M0.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Phạm Tiến Chung, chuyên ngành Ung thư (mã số: 62720149), được thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Bùi Công Toàn và PGS.TS. Ngô Thanh Tùng tại Trường Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện K, nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

1. Đánh giá kết quả phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng có mô bệnh học là typ III, giai đoạn có di căn hạch N2,3 M0.
2. Đánh giá một số độc tính của hóa xạ trị trong phác đồ này.

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTVMH giai đoạn di căn hạch N2, N3 và chưa có di căn xa (M0), có kết quả mô bệnh học là ung thư biểu mô không biệt hóa (WHO typ III).
• Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện K, Hà Nội.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa toàn diện các khía cạnh dịch tễ học, giải phẫu học, sinh lý bệnh, chẩn đoán và các chiến lược điều trị phối hợp hóa - xạ trị đối với UTVMH trên thế giới và tại Việt Nam.

Về dịch tễ học và sinh học phân tử, UTVMH có sự phân bố địa lý và chủng tộc đặc biệt: tỷ lệ mắc bệnh rất cao tại miền Nam Trung Quốc (vùng Quảng Đông tỷ lệ mắc lên tới 20 - 50/100.000 dân) và mức độ trung bình tại khu vực Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam. Nam giới mắc nhiều hơn nữ giới với tỷ lệ dao động từ 2:1 đến 3:1; độ tuổi mắc bệnh đỉnh điểm ở vùng dịch tễ là từ 40 đến 59 tuổi. Mối liên quan nhân quả giữa virus Epstein-Barr (EBV) và UTVMH đã được xác định rõ qua sự hiện diện của DNA virus trong nhân tế bào ác tính bằng kỹ thuật lai tại chỗ và phản ứng chuỗi trùng hợp (PCR), đặc biệt là ở typ mô học không sừng hóa và không biệt hóa với tỷ lệ dương tính đạt từ 97% đến 100%. Nồng độ các kháng thể IgA/VCA, IgA/EA và IgA/EBNA trong huyết thanh là các dấu ấn có giá trị cao trong sàng lọc, phát hiện sớm và tiên lượng bệnh.

Về mặt giải phẫu học, vùng vòm họng là ngã tư đường thở tiếp giáp trực tiếp với nền sọ, thân xương bướm, hốc mũi và khoang cạnh hầu. Sự lan rộng của u nguyên phát xuất phát từ hố Rosenmüller có xu hướng phá hủy xương nền sọ, thâm nhiễm xoang hang gây tổn thương các dây thần kinh sọ (dây II, III, IV, V, VI, IX, X, XI, XII) tạo nên các hội chứng thần kinh điển hình như hội chứng Jacod, Villaret và Trotter. Hệ thống mạch bạch huyết vùng vòm họng cực kỳ phong phú, dẫn lưu sớm về các nhóm hạch cảnh cao (hạch Küttner), hạch sau hầu và chuỗi hạch gai, dẫn tới tỷ lệ di căn hạch hai bên xuất hiện rất sớm trong tiến trình bệnh.

+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| TIẾN TRÌNH NGHIÊN CỨU PHÁC ĐỒ HÓA - XẠ TRỊ CHO UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN TIẾN XA              |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1. Giai đoạn tiền đề (Thập niên 1970 - 1990):                                                     |
|    - Thực nghiệm chứng minh Cisplatin làm tăng tính nhạy xạ của tế bào ác tính (Zak, Drobnik).    |
|    - Xác định xạ trị đơn thuần ở giai đoạn III-IVb cho tỷ lệ sống thêm thấp (34% - 56%).           |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. Giai đoạn thiết lập chuẩn quốc tế (NCCN / Intergroup 0099 - 1998):                             |
|    - Cisplatin 100 mg/m² (chu kỳ 3 tuần) + Xạ trị -> 3 chu kỳ CF bổ trợ (Al-Sarraf & CS).          |
|    - Cải thiện sống thêm 5 năm thêm 15-20%, nhưng tỷ lệ độc tính cấp nặng cao ở bệnh nhân châu Á. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. Hướng tiếp cận tại Châu Á (FNCA 2004 - 2009):                                                  |
|    - Cisplatin liều thấp hàng tuần (30 mg/m²) + Xạ trị -> Hóa trị bổ trợ CF (Tatsuya O,           |
|      Đặng Huy Quốc Thịnh, Ngô Thanh Tùng & CS). Tăng độ dung nạp, song di căn xa vẫn còn cao.      |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. Xu hướng kết hợp Hóa trị trước (Cảm ứng) + Hóa xạ trị đồng thời:                               |
|    - Quốc tế: Chua DT (2004), Al-Amro A (2005), Hu QY (2007), Ponzanelli A (2008),                |
|      Xie FY (2009), Kong L (2010, 2013), Bae WK (2010), Zhong YH (2013).                          |
|    - Trong nước: Trần Hùng (2010), Bùi Vinh Quang (2012), Đặng Huy Quốc Thịnh (2012),             |
|      Ngô Thanh Tùng & CS (2014, 2016), Bùi Công Toàn & CS (2016).                                 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. Vị trí của Luận án:                                                                            |
|    - Đánh giá toàn diện kết quả và độc tính của phác đồ Hóa trị trước (3 chu kỳ CF) kết hợp       |
|      Hóa xạ đồng thời (Cisplatin hàng tuần) trên nhóm đối tượng chọn lọc N2,3 M0, typ III tại     |
|      Bệnh viện K.                                                                                 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

Luận án đã tổng kết các công trình quốc tế và trong nước nghiên cứu về các mô hình phối hợp hóa - xạ trị:

Nhóm tác giả / Nghiên cứu	Năm	Phác đồ và Thiết kế	Kết quả chính
Al-Sarraf & CS (Intergroup 0099)	1998	Thử nghiệm pha III: Cisplatin 100 mg/m² mỗi 3 tuần đồng thời xạ trị, sau đó bổ trợ 3 chu kỳ CF	Tăng tỷ lệ sống thêm 5 năm thêm 15-20%; trở thành chuẩn NCCN nhưng độc tính cấp rất cao
FNCA (Tatsuya O, Ngô Thanh Tùng & CS)	2005-2009	Cisplatin 30 mg/m²/tuần x 6 tuần xạ trị $\pm$ hóa trị bổ trợ CF trên 121 bệnh nhân (7 nước)	93% hoàn thành $\ge$ 4 chu kỳ Cisplatin; kiểm soát tại vùng 3 năm đạt 89%, sống thêm 3 năm đạt 66%
Chua DT & CS	2004	Hóa xạ đồng thời Cisplatin tiếp nối bổ trợ Ifosfamide, 5-FU, Leucovorin (GĐ IV)	Sống thêm 3 năm toàn bộ 74%, không tái phát 3 năm 60%, không di căn 66%
Al-Amro A & CS	2005	Hóa trị trước Cisplatin + Epirubicin, tiếp nối Cisplatin đồng thời xạ trị	Đáp ứng hoàn toàn 79%; sống thêm toàn bộ 3 năm giai đoạn III đạt 71%, IVA đạt 68%, IVB đạt 70%
Hu QY & CS	2007	Hóa xạ đồng thời kết hợp hóa trị bổ trợ so với xạ trị đơn thuần (GĐ III - IVa)	Sống thêm toàn bộ 5 năm nhóm thử nghiệm cao hơn có ý nghĩa (64,2% so với 42,3%, $p < 0,01$)
Ponzanelli A & CS	2008	Hóa trị cảm ứng 3 đợt sau đó xạ trị xen kẽ hóa trị	Sống thêm không bệnh tiến triển 4 năm đạt 71%, sống thêm chung đạt 81%
Kong L & CS	2010	Hóa trị trước tiếp nối Cisplatin hàng tuần đồng thời xạ trị	Tỷ lệ đáp ứng u và hạch đạt 94,9%; sống thêm toàn bộ 1 năm 100%, không tái phát vùng 97,7%
Bae WK & CS	2010	Hóa trị trước Docetaxel + Cisplatin + 5-FU (TPF) tiếp nối hóa xạ đồng thời	Đáp ứng sau hóa trị trước 97%; sống thêm không tiến triển 3 năm 75,6%, sống thêm chung 86,1%
Chen QY & CS	2011	Thử nghiệm pha III so sánh hóa xạ đồng thời với xạ trị đơn thuần (GĐ II)	Sống thêm 5 năm nhóm hóa xạ vượt trội (94,5% so với 85,8%, $p = 0,007$)
Zhong YH & CS	2013	Hóa trị trước Docetaxel + Cisplatin tiếp nối IMRT đồng thời Cisplatin	Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau hóa xạ 91,3%; sống thêm toàn bộ 3 năm đạt 94,1%
Trần Hùng	2010	Phác đồ chuẩn NCCN tại Việt Nam	Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 93,8%; chỉ 55,5% truyền đủ Cisplatin, 28,5% đủ 3 chu kỳ CF bổ trợ
Bùi Vinh Quang	2012	Phác đồ NCCN kết hợp kỹ thuật xạ trị 3D	Đáp ứng hoàn toàn 89,3%; sống thêm 3 năm đạt 85,1%; hoàn tất phác đồ đạt 57,1%
Đặng Huy Quốc Thịnh	2012	Phác đồ FNCA tại Việt Nam	Đáp ứng hoàn toàn 72%; sống thêm toàn bộ 3 năm 80,6%, 5 năm 64%; di căn xa còn 23,1%
Ngô Thanh Tùng & CS	2014	Phác đồ NPC III theo FNCA tại Bệnh viện K	Đáp ứng hoàn toàn 91,0%; sống thêm toàn bộ 12 tháng đạt 91,0%, 20 tháng đạt 80,1%
Ngô Thanh Tùng, Trần Hùng & CS	2016	Hóa trị trước tiếp nối hóa xạ đồng thời tại Bệnh viện K (2011-2014)	Thời gian theo dõi 28,84 tháng; tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm đạt 82%
Bùi Công Toàn & CS	2016	Hóa trị trước tiếp nối hóa xạ đồng thời tại BVĐK tỉnh Phú Thọ (2014-2016)	Đáp ứng hoàn toàn sau điều trị 94,9%; sống thêm/tái phát/di căn chung là 13,8%

Khoảng trống nghiên cứu: Mặc dù các nghiên cứu bước đầu cho thấy tính khả thi của việc đưa hóa trị ra trước nhằm làm giảm thể tích u bướu và tiêu diệt các vi di căn sớm, các bằng chứng lâm sàng chuyên biệt trên quần thể bệnh nhân Việt Nam có giai đoạn hạch tiến xa (N2, N3) thuộc thể biểu mô không biệt hóa (WHO typ III) vẫn chưa được phân tích đầy đủ và chi tiết về đáp ứng thực thể, khả năng dung nạp, các yếu tố tiên lượng qua mô hình đa biến và độc tính cấp/mạn tính.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các tiêu chuẩn đánh giá

Luận án vận dụng hệ thống lý thuyết và các công cụ lượng giá chuẩn mực quốc tế trong ung thư học:

• Phân loại giai đoạn bệnh: Áp dụng hệ thống phân loại TNM của Hiệp hội Chống Ung thư Quốc tế (UICC 2010). Giai đoạn hạch N2 được định nghĩa là di căn hạch cổ hai bên, đường kính $\le$ 6 cm, phía trên hố thượng đòn. Giai đoạn N3 bao gồm N3a (hạch có đường kính > 6 cm) và N3b (di căn hạch ở hố thượng đòn).
• Phân loại mô bệnh học: Dựa trên phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) với 3 nhóm chính: Ung thư biểu mô tế bào vảy sừng hóa (WHO I), ung thư biểu mô không sừng hóa (WHO II) và ung thư biểu mô không biệt hóa (WHO III). Luận án tập trung chuyên biệt trên nhóm WHO III.
• Đánh giá toàn trạng: Sử dụng thang điểm chỉ số hoạt động thể lực theo thang điểm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group - PS từ 0 đến 4).
• Đánh giá đáp ứng điều trị: Áp dụng tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) phiên bản 1.1 để xác định các mức độ: Đáp ứng hoàn toàn (CR), Đáp ứng một phần (PR), Bệnh ổn định (SD) và Bệnh tiến triển (PD).
• Quy chuẩn xạ trị: Thể tích bia và phân liều chiếu xạ tuân thủ theo các khuyến cáo của Ủy ban Quốc tế về Đơn vị và Đo lường Bức xạ (ICRU báo cáo 50 năm 1993).
• Đánh giá độc tính: Độc tính cấp và mạn tính được phân độ dựa trên tiêu chí của Nhóm Xạ trị Ung thư Hoa Kỳ (RTOG) và Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu (EORTC).

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc tiến cứu có kết hợp hồi cứu.
• Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTVMH giai đoạn N2,3 M0; mô bệnh học typ III; chưa từng tiếp nhận bất kỳ phương pháp điều trị đặc hiệu nào trước đó; chỉ số toàn trạng ECOG (PS) phù hợp để dung nạp hóa trị và xạ trị; chức năng tạo huyết, gan, thận trong giới hạn cho phép.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có di căn xa (M1); có tiền sử mắc các bệnh ung thư khác; thể trạng quá suy kiệt; mắc các bệnh nội khoa mạn tính nặng chống chỉ định với Cisplatin hoặc 5-FU; không tuân thủ quy trình điều trị hoặc tự ý bỏ dở liệu trình.
• Quy trình thao tác chuẩn:
  1. Giai đoạn hóa trị trước: Bệnh nhân được điều trị phác đồ kết hợp Cisplatin (100 mg/m² da truyền tĩnh mạch ngày 1) và 5-Fluorouracil (1000 mg/m² da/ngày truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ trong 5 ngày, từ ngày 1 đến ngày 5). Chu kỳ điều trị lặp lại mỗi 3 tuần, dự kiến thực hiện đủ 3 chu kỳ.
  2. Giai đoạn hóa xạ trị đồng thời: Sau khi hoàn tất hóa trị trước, bệnh nhân bước vào giai đoạn xạ trị gia tốc (năng lượng chùm tia photon 6 - 10 MV) với tổng liều 65 - 70 Gy tại u nguyên phát và hạch sờ thấy (phân liều chuẩn 1,8 - 2,0 Gy/ngày, 5 buổi/tuần trong 6,5 - 7 tuần), kết hợp xạ trị dự phòng hạch cổ âm tính liều 50 Gy. Đồng thời trong quá trình xạ trị, bệnh nhân được truyền tĩnh mạch Cisplatin liều thấp hàng tuần (30 - 40 mg/m² da/tuần).
• Kỹ thuật thu thập dữ liệu và cận lâm sàng: Đánh giá lâm sàng tỉ mỉ tổn thương vòm họng và hạch cổ; nội soi tai mũi họng ống mềm/ống cứng có sinh thiết; chụp cắt lớp vi tính (CT scanner) vùng cổ - vòm họng có tiêm cản quang để đánh giá xâm lấn nền sọ; chụp cộng hưởng từ (MRI) đánh giá phần mềm và khoang cạnh hầu; xạ hình xương bằng SPECT; chụp cắt lớp phát xạ positron kết hợp cắt lớp vi tính (PET/CT) để xác định chính xác hạch và loại trừ di căn xa; các xét nghiệm công thức máu, chức năng gan, thận và huyết thanh học virus EBV.
• Phương pháp xử lý và phân tích số liệu: Số liệu được mã hóa và phân tích bằng phần mềm thống kê y học. Ước tính xác suất sống thêm toàn bộ (Overall Survival - OS) và sống thêm không bệnh (Disease-Free Survival - DFS) theo phương pháp Kaplan-Meier. So sánh các đường cong sống thêm bằng kiểm định Log-rank (phân tích đơn biến). Phân tích các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến sống thêm 3 năm và 5 năm bằng mô hình hồi quy đa biến rủi ro tỷ lệ Cox (Cox Proportional Hazards Model).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 trình bày chi tiết về cơ sở sinh học, giải phẫu học và tổng kết y văn liên quan đến UTVMH. Tác giả phân tích sâu về đặc điểm dịch tễ học toàn cầu và khu vực, mô tả cụ thể cấu trúc giải phẫu 6 thành của khoang vòm họng, hệ thống mạch bạch huyết dẫn lưu về chuỗi cảnh trong, chuỗi gai và hạch sau hầu. Về mặt lâm sàng, chương này hệ thống hóa các nhóm triệu chứng thường gặp gồm: triệu chứng hạch cổ (chiếm 43% lý do khám đầu tiên), triệu chứng mũi (nghẹt mũi, chảy máu mũi âm ỉ), triệu chứng tai (ù tai, giảm thính lực do tắc vòi Eustache), triệu chứng thần kinh và các hội chứng chèn ép nền sọ (Jacod, Villaret, Trotter).

Về cận lâm sàng, chương tổng quan phân tích ưu thế và hạn chế của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh: X-quang quy ước (Blondeau, Hirtz), siêu âm Doppler mạch cổ, CT scanner (có giá trị cao đánh giá tiêu xương nền sọ), MRI (vượt trội trong hiển thị tổn thương mô mềm, khoang cạnh hầu và thâm nhiễm thần kinh), SPECT (phát hiện sớm di căn xương) và PET/CT (nhạy bén trong phát hiện chuyển hóa tế bào ác tính ở mức độ phân tử, giúp 45% - 60% bệnh nhân được thay đổi quyết định điều trị chính xác). Chương 1 cũng điểm lại các mốc phát triển kỹ thuật xạ trị (từ Cobalt-60 đến máy gia tốc thẳng, xạ trị 3D-CRT, IMRT, IGRT, VMAT, BioART, Tomotherapy, Proton và Ion nặng Carbon-14), cơ chế tác dụng của các hóa chất (Cisplatin, Carboplatin, 5-FU, Paclitaxel, Docetaxel) và phân tích các nghiên cứu trong nước, quốc tế về các dạng kết hợp hóa - xạ trị.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận và các quy chuẩn thực hành lâm sàng áp dụng cho nghiên cứu tại Bệnh viện K. Tác giả nêu rõ tiêu chuẩn chọn bệnh (giai đoạn N2,3 M0, typ III WHO) và tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt nhằm bảo đảm tính đồng nhất của mẫu. Quy trình thao tác chuẩn bao gồm các bước tiếp nhận, thăm khám lâm sàng, nội soi phóng đại bấm sinh thiết, làm các bilan chẩn đoán giai đoạn bằng CT/MRI/SPECT/PET-CT, đánh giá tình trạng toàn trạng theo thang điểm ECOG và xét nghiệm chức năng cơ quan trước khi chỉ định phác đồ.

Quy trình điều trị được chuẩn hóa gồm 2 giai đoạn kế tiếp nhau:

1. Giai đoạn hóa trị cảm ứng trước với 3 chu kỳ CF (Cisplatin 100 mg/m² ngày 1 + 5-FU 1000 mg/m²/ngày từ ngày 1 đến ngày 5, chu kỳ 21 ngày).
2. Giai đoạn hóa xạ trị đồng thời với kỹ thuật xạ trị gia tốc 3D đạt liều triệt căn 65 - 70 Gy kết hợp truyền Cisplatin hàng tuần (30 - 40 mg/m²).

Chương 2 quy định chi tiết tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng thực thể theo RECIST 1.1, tiêu chuẩn đánh giá độc tính tủy xương và ngoài tủy xương theo RTOG/EORTC, cũng như phương pháp phân tích thống kê thời gian sống thêm Kaplan-Meier, kiểm định Log-rank và mô hình hồi quy đa biến Cox. Các tiêu chuẩn đạo đức nghiên cứu y sinh học được bảo đảm chặt chẽ theo quy định của Hội đồng Đạo đức Bệnh viện K và Trường Đại học Y Hà Nội.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu thực chứng thu thập được từ mẫu nghiên cứu, phân chia thành các nhóm nội dung chính:

+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| CÁC CHỈ SỐ KẾT QUẢ VÀ ĐÁNH GIÁ CHÍNH TRONG CHƯƠNG 3                                               |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1. Đặc điểm đối tượng:                                                                            |
|    - Phân bố tuổi, giới tính, thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện.          |
|    - Phân bố giai đoạn T (T1, T2, T3, T4) và giai đoạn N (N2, N3a, N3b theo UICC 2010).           |
|    - Đặc điểm xâm lấn mô mềm, nền sọ trên phim CT / MRI và hình ảnh xạ hình SPECT.                 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. Khả năng thực hiện và tuân thủ phác đồ:                                                       |
|    - Tỷ lệ hoàn thành trọn vẹn số chu kỳ hóa trị trước (CF) và số tuần hóa xạ đồng thời.           |
|    - Tỷ lệ gián đoạn điều trị, nguyên nhân dừng phác đồ hoặc phải giảm liều/chuyển phác đồ.       |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. Đánh giá đáp ứng và thời gian sống thêm:                                                       |
|    - Đáp ứng thực thể (CR, PR, SD, PD) sau hóa trị trước và tại thời điểm 3 tháng sau kết thúc xạ.|
|    - Sống thêm toàn bộ (OS) và Sống thêm không bệnh (DFS) sau 3 năm, 5 năm (Kaplan-Meier).         |
|    - Phân tích đơn biến (Log-rank test) và Đa biến (Cox regression) theo T, N, PS, sút cân.       |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. Đánh giá độc tính và biến chứng:                                                               |
|    - Độc tính cấp hệ tạo huyết: Giảm bạch cầu, bạch cầu trung tính, huyết sắc tố, tiểu cầu.        |
|    - Độc tính cấp ngoài hệ tạo huyết: Viêm niêm mạc miệng, buồn nôn/nôn, khô miệng, độc tính da.  |
|    - Biến chứng muộn: Xơ hóa mô mềm vùng cổ, khít hàm, tổn thương thần kinh sọ, khô miệng mạn.    |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Thống kê độ tuổi, tỷ lệ nam/nữ, phân bố các triệu chứng khởi phát đầu tiên, đặc điểm hạch cổ di căn trên lâm sàng (kích thước, tính chất cố định/di động, hạch một bên hay hai bên), đặc điểm tổn thương u nguyên phát trên phim chụp MRI/CT và tỷ lệ tổn thương xương trên SPECT. Phân loại giai đoạn TNM theo tiêu chuẩn UICC 2010.
• Mức độ dung nạp và tuân thủ phác đồ: Tỷ lệ bệnh nhân hoàn tất đủ 3 chu kỳ hóa trị trước; tỷ lệ hoàn tất đủ số tuần truyền Cisplatin đồng thời với xạ trị; tỷ lệ gián đoạn điều trị và tỷ lệ người bệnh phải chuyển phác đồ hoặc dừng hẳn điều trị do độc tính hoặc bệnh tiến triển.
• Kết quả đáp ứng điều trị: Tỷ lệ đáp ứng của chỉ số toàn trạng (PS); tỷ lệ đáp ứng thực thể (CR, PR, SD, PD) tại u nguyên phát và hạch cổ sau khi kết thúc 3 chu kỳ hóa trị trước và tại thời điểm đánh giá 3 tháng sau khi kết thúc toàn bộ liệu trình hóa xạ trị đồng thời; so sánh mức độ đáp ứng theo từng giai đoạn hạch (N2 so với N3).
• Thời gian sống thêm và phân tích yếu tố ảnh hưởng: Xác suất sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không bệnh (DFS) sau 3 năm và 5 năm; kết quả phân tích đơn biến bằng kiểm định Log-rank đánh giá ảnh hưởng của giai đoạn T, giai đoạn N, chỉ số PS, mức độ sút cân và mức độ đáp ứng sau 3 tháng đến thời gian sống thêm; kết quả phân tích hồi quy đa biến Cox xác định các yếu tố tiên lượng độc lập đối với thời gian sống thêm 3 năm và 5 năm; tỷ lệ tái phát tại chỗ, tái phát tại vùng và tỷ lệ di căn xa tại thời điểm kết thúc theo dõi.
• Độc tính và biến chứng: Độc tính cấp tính trên hệ tạo huyết (giảm bạch cầu chung, giảm bạch cầu hạt trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu theo phân độ I-IV của RTOG); độc tính cấp tính ngoài hệ tạo huyết (viêm niêm mạc miệng, buồn nôn, nôn, phản ứng da vùng chiếu xạ, khô miệng); các biến chứng muộn sau điều trị (xơ hóa vùng cổ, cứng khít hàm, khô miệng mạn tính, tổn thương các dây thần kinh sọ).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 dành để biện giải, so sánh và đối chiếu các kết quả thu được với các công trình nghiên cứu lớn trong nước và quốc tế. Tác giả bàn luận về:

• Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Phân tích đặc trưng về tuổi, giới, các triệu chứng lâm sàng mượn khiến bệnh nhân đến khám muộn ở giai đoạn hạch tiến xa N2,3.
• Khả năng tuân thủ phác đồ: Phân tích lý do tỷ lệ hoàn thành phác đồ trong nghiên cứu có sự cải thiện so với phác đồ NCCN cổ điển liều cao của phương Tây, vai trò của việc phân chia liều Cisplatin hàng tuần trong giai đoạn xạ trị giúp giảm tải độc tính cấp tính nặng.
• Hiệu quả thu nhỏ thể tích u và kiểm soát hạch: Bàn luận về vai trò của 3 chu kỳ hóa trị trước bằng phác đồ CF trong việc làm giảm nhanh kích thước khối u nguyên phát và hạch cổ lớn, tạo thuận lợi cho việc lập kế hoạch xạ trị an toàn, đồng thời sớm tiêu diệt các vi di căn xa tiềm ẩn.
• Thời gian sống thêm và yếu tố tiên lượng: So sánh tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh 3 năm, 5 năm với các nghiên cứu của Al-Sarraf, Kong L, Bae WK, Zhong YH, cũng như các nghiên cứu tại Việt Nam của Trần Hùng, Bùi Vinh Quang, Đặng Huy Quốc Thịnh, Ngô Thanh Tùng và Bùi Công Toàn. Biện giải ý nghĩa của các yếu tố tiên lượng độc lập (chỉ số PS, giai đoạn hạch N, mức độ đáp ứng hoàn toàn sau điều trị) thông qua mô hình hồi quy Cox.
• Mức độ an toàn và độc tính: Phân tích tỷ lệ xuất hiện các độc tính cấp tính độ III, IV trên hệ tạo huyết và niêm mạc đường tiêu hóa, các biện pháp kiểm soát nâng đỡ thể trạng và xử trí độc tính trong điều kiện thực tiễn lâm sàng tại Bệnh viện K.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Dựa trên toàn văn luận án, các kết quả và đóng góp mới của công trình được tổng hợp như sau:

• Xác lập cơ sở thực chứng về hiệu quả của phác đồ phối hợp: Luận án chứng minh phác đồ hóa trị trước 3 chu kỳ CF kết hợp hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin liều thấp hàng tuần mang lại tỷ lệ đáp ứng thực thể cao (CR và PR) đối với thể ung thư biểu mô không biệt hóa (WHO typ III) ở giai đoạn di căn hạch tiến xa N2,3 M0. Phác đồ giúp cải thiện tỷ lệ kiểm soát tại chỗ, tại vùng và nâng cao thời gian sống thêm toàn bộ 3 năm và 5 năm cho người bệnh.
• Tối ưu hóa khả năng dung nạp và an toàn sinh học: Nghiên cứu khẳng định việc sử dụng Cisplatin liều thấp hàng tuần trong giai đoạn xạ trị thay thế cho liều cao 100 mg/m² mỗi 3 tuần giúp giảm thiểu đáng kể các độc tính cấp tính nặng (độ III, IV) trên hệ tạo huyết và hệ tiêu hóa, phù hợp với thể trạng và điều kiện chăm sóc hỗ trợ người bệnh tại Việt Nam, từ đó nâng cao tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ và hoàn thành đầy đủ liệu trình.
• Xác định các yếu tố tiên lượng độc lập: Thông qua mô hình phân tích hồi quy đa biến Cox, luận án cung cấp dữ liệu định lượng về các yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê đối với thời gian sống thêm 3 năm và 5 năm (như chỉ số toàn trạng ECOG/PS, mức độ đáp ứng sau điều trị 3 tháng và giai đoạn di căn hạch cổ).
• Đóng góp cho thực hành điều trị: Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn vững chắc để các cơ sở điều trị ung bướu tại Việt Nam tham khảo, xây dựng phác đồ chuẩn hóa cho nhóm bệnh nhân UTVMH giai đoạn tiến triển có nguy cơ cao di căn xa.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Luận án được thực hiện tại một trung tâm chuyên khoa duy nhất (Bệnh viện K) trên nhóm đối tượng chọn lọc là bệnh nhân UTVMH có mô bệnh học thể không biệt hóa (typ III) và giai đoạn hạch N2,3 M0; chưa thực hiện so sánh đối đầu ngẫu nhiên (RCT) với kỹ thuật xạ trị điều biến liều (IMRT) phối hợp các phác đồ hóa chất thế hệ mới hơn (như phác đồ kết hợp Taxane).
• Hướng nghiên cứu tiếp: Cần tiếp tục theo dõi dài hạn hơn nữa (trên 5 - 10 năm) đối với nhóm bệnh nhân này để đánh giá đầy đủ các biến chứng muộn; đồng thời triển khai các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm kết hợp kỹ thuật xạ trị IMRT và các thuốc điều trị đích hoặc hóa chất mới nhằm tiếp tục tối ưu hóa hiệu quả kiểm soát di căn xa.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao cho:

• Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Xạ trị: Cung cấp thông tin thực chứng chi tiết về quy trình phối hợp hóa trị cảm ứng trước và hóa xạ trị đồng thời, cách thức theo dõi và quản lý các độc tính cấp/muộn trên bệnh nhân UTVMH.
• Nghiên cứu sinh, Học viên sau đại học chuyên ngành Ung thư: Tham khảo về phương pháp thiết kế nghiên cứu lâm sàng can thiệp, quy trình đánh giá tổn thương theo chuẩn quốc tế (RECIST, RTOG, UICC) và kỹ thuật phân tích thống kê sống thêm đa biến (Kaplan-Meier, Log-rank, Cox regression).
• Các nhà quản lý y tế và chuyên gia xây dựng hướng dẫn điều trị: Cung cấp dữ liệu thực tế tại Việt Nam để hoàn thiện các phác đồ điều trị UTVMH phù hợp với thể trạng bệnh nhân và nguồn lực y tế trong nước.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao luận án lại chọn đối tượng nghiên cứu là UTVMH giai đoạn di căn hạch N2,3 M0 và mô bệnh học typ III?
Tại Việt Nam, UTVMH thể không biệt hóa (typ III WHO) chiếm trên 86,6% đến hơn 90% các trường hợp, mang đặc tính rất nhạy với cả hóa trị và xạ trị. Giai đoạn di căn hạch N2,3 M0 là giai đoạn tiến xa tại vùng, mang nguy cơ di căn xa rất cao và có tỷ lệ thất bại điều trị lớn nếu chỉ áp dụng các phác đồ thông thường.

2. Phác đồ hóa trị trước (cảm ứng) trong luận án sử dụng những loại thuốc nào và liều lượng ra sao?
Phác đồ hóa trị trước áp dụng 3 chu kỳ CF, gồm: Cisplatin 100 mg/m² da truyền tĩnh mạch ngày 1 kết hợp 5-Fluorouracil (5-FU) 1000 mg/m² da/ngày truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ trong 5 ngày (ngày 1 đến ngày 5), chu kỳ lặp lại mỗi 3 tuần.

3. Vì sao nghiên cứu không áp dụng phác đồ chuẩn Cisplatin 100 mg/m² mỗi 3 tuần trong quá trình xạ trị như khuyến cáo NCCN của Hoa Kỳ?
Thực tiễn lâm sàng tại các nước châu Á và Việt Nam (như nghiên cứu của Trần Hùng) cho thấy phác đồ NCCN liều cao 100 mg/m² gây độc tính cấp rất nặng nề trên hệ tạo huyết và niêm mạc, dẫn đến tỷ lệ bệnh nhân bỏ dở liệu trình rất cao. Việc dùng Cisplatin liều thấp hàng tuần (30 - 40 mg/m²/tuần) giúp nâng cao độ dung nạp và tỷ lệ hoàn thành liệu trình điều trị.

4. Luận án sử dụng những phương pháp thống kê nào để phân tích thời gian sống thêm và các yếu tố tiên lượng?
Luận án ước tính xác suất sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không bệnh (DFS) bằng phương pháp Kaplan-Meier; phân tích đơn biến bằng kiểm định Log-rank; và phân tích các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến sống thêm 3 năm, 5 năm bằng mô hình hồi quy đa biến Cox.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Phạm Tiến Chung đã hoàn thành đầy đủ hai mục tiêu nghiên cứu đặt ra, cung cấp những bằng chứng lâm sàng có giá trị về hiệu quả và mức độ an toàn của phác đồ hóa trị trước 3 chu kỳ CF kết hợp hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin hàng tuần cho bệnh nhân UTVMH giai đoạn di căn hạch N2,3 M0 thể không biệt hóa tại Bệnh viện K. Phác đồ chứng minh khả năng kiểm soát bướu và hạch hiệu quả, giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh, đồng thời hạn chế các độc tính nặng so với các phác đồ liều cao của phương Tây. Đây là công trình nghiên cứu chuyên sâu, có giá trị học thuật và tính ứng dụng thực tiễn cao trong chuyên ngành ung thư học tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG UTVMH là loại ung thư xuất phát từ lớp biểu mô của vòm họng nơi có sự chuyển tiếp từ biểu mô vảy sang lympho biểu mô. Đây là loại ung thư có những nét đặc trưng riêng về mặt dịch tễ học. Sự phân bố theo vùng địa lý Theo Parkin & CS, UTVMH có thể gặp ở nhiều quốc gia.

Dựa trên tỷ lệ mắc của UTVMH, người ta phân chia các vùng có tỷ lệ mắc cao, trung bình và thấp. Những vùng có tỷ lệ mắc cao là miền nam Trung Quốc, Hong Kong. Quảng Đông có tỷ lệ mắc cao nhất thế giới với 20 - 50/100. Theo số liệu của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế, hàng năm trên toàn thế giới có khoảng 80.000 ca UTVMH mới và 50.000 ca tử vong, Trung Quốc chiếm 40%.

Những vùng có tỷ lệ mắcở mức trung bình bao gồm các nước Đông Nam Á, Việt Nam, dân Eskimos, Bắc Phi và Trung đông [21].1: Bản đồ phân bố ung thư vòm mũi họng của globocan [22] 4 1. Sự phân bố theo tuổi và giới UTVMH gặp nhiều ở nam hơn nữ. Theo Parkin & CS tỷ lệ này là 2-3:1 [21]. Theo Chien & CS, ở các nước ngoài vùng dịch tễ, UTVMH gia tăng theo tuổi, trong khi đó ở các nước trong vùng dịch tễ, tỷ lệ mắc UTVMH gia tăng từ sau tuổi 30, đỉnh tuổi cao nhất là 40 - 59 tuổi, và giảm dần sau đó [10].

Sự phân bố theo chủng tộc UTVMH gặp nhiều nhất ở dân da vàng, kế đến là dân da sậm màu, cuối cùng là dân da trắng. Trong cùng một vùng, khả năng mắc bệnh UTVMH cũng khác nhau giữa các chủng tộc. Theo Parkin & CS, những người di cư từ vùng dịch tễ của UTVMH đến sinh sống tại các nước có tỷ lệ mắc thấp như Mỹ, Úc, Châu Âuvẫn giữ nguyên tỷ lệ mắc mắc bệnh, luôn cao hơn so với dân địa phương [11]. Yếu tố gia đình UTVMH là loại ung thư có yếu tố gia đình.

Nếu có một thành viên trong gia đình mắc bệnh UTVMH thì khả năng mắc bệnh UTVMH của các thành viên còn lại có thể tăng 4 - 10 lần so với gia đình không có người mắc UTVMH [11]. Vai trò của Epstein Barr Virus trong ung thư vòm mũi họng Epstein - Barr virút ngày càng được khẳng định là một trong những yếu tố nguyên nhân quan trọng nhất của UTVMH. Mối liên quan giữa EBV và ung thư dù đã được đề cập lần đầu tiên vào năm 1964 khi Epstein nhận thấy có sự hiện diện của EBV trong các tế bào lymphô B của bệnh nhân bị lymphôm Burkitt. Tuy nhiên, chỉ vào khoảng thập niên 90, với sự tiến bộ của miễn dịch học và sinh học phân tử người ta mới có thể làm sáng tỏ mối liên quan này.

Bằng kỹ thuật lai tại chỗ người ta tìm thấy sự hiện diện của DNA virút trong nhân tế bào UTVMH. Đây là chứng cớ rõ nét và vững chắc nhất về mối liên 5 quan giữa EBV và UTVMH. Người ta phát hiện EBV hiện diện trong cả 3 loại tế bào UTVMH. Tuy nhiên, theo Chan số phiên bản DNA của EBV đo được ở ung thư biểu mô vảy sừng hóa thấp hơn rất nhiều so với loại không sừng hóa và kém biệt hóa.

Những nghiên cứu sau này cũng cho thấy ít phát hiện được DNA của EBV ở người bệnh UTVMH có loại mô học là ung thư biểu mô vảy sừng hóa. Muroko và cộng sự dùng phương pháp PCR để đo số phiên bản DNA trong tế bào UTVMH thì không phát hiện trường hợp ung thư biểu mô vảy sừng hóa nào có DNA của EBV, trong khi đó ở bệnh nhân có loại mô học không sừng hóa và kém biệt hóa, tỷ lệ dương tính lên tới 97 - 100%. Mặt khác, người ta cũng nhận thấy sự gia tăng nồng độ kháng thể kháng thành phần Viral Capsid Antigen (VCA) và thành phần DNAse của EBV được xem là yếu tố dự báo nguy cơ mắc bệnh UTVMH. Nghiên cứu của Chien và cộng sự vào năm 2003 cho thấy nếu có sự gia tăng của 02 loại kháng thể này thì khả năng dự báo nguy cơ mắc bệnh UTVMH có thể tăng gấp 32,8 lần (Độ tin cậy 95%, khoảng tin cậy 7,3 – 147,2).

Vào năm 2007, Jin và cộng sự cũng báo cáo cho thấy giai đoạn cửa sổ từ lúc phát hiện có phản ứng huyết thanh dương tính với 02 loại kháng thể này đến lúc phát bệnh UTVMH là 03 năm. Mặc dù EBV tồn tại và gây nhiễm trong hầu hết dân số, nhưng chỉ có một tỷ lệ nhỏ dân số mắc bệnh UTVMH, điều này có nghĩa rằng UTVMH là một bệnh lý do nhiều căn nguyên gây ra. Theo Friborg, nhiều yếu tố có thể gây kích hoạt EBV, như các tác nhân sinh ung trong môi trường, khói thuốc lá hoặc tình trạng suy giảm miễn dịch. Cơ chế xâm nhập của EBV vào trong tế bào biểu mô vòm mũi họng còn chưa rõ.

SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU HỌC CỦA VÒM HỌNG 1. Giới hạn giải phẫu của vòm họng Vòm họng là phần cao nhất của họng. Đây là một khoang cân mạc gắn kết giữa hốc mũi và họng miệng. Vòm họng như một hình hộp với các giới hạn giải phẫu như sau: Hình 1.2: Định khu phân đoạn vùng vòm họng "(Nguồn: Atlas of Human Anatomy)" [23] 7 Hình 1.3: Cấu trúc liên quan các thành của vòm họng "Nguồn: Atlas of Human Anatomy" [23] 1.

Ngách mũi trên, 3. Ngách mũi giữa, 4. Hạnh nhân hầu, 6. Ngách hầu, 9.

Ngách bướm sàng, 13. Ngách mũi dưới, 18. Xương khẩu cái cứng, 24. Tiền đình ngách mũi giữa.

- Thành trên của vòm họng còn gọi là nóc vòm họng, chỉ là một lớp niêm mạc dày độ 2 mm. Qua lớp niêm mạc, vòm họng tiếp giáp với đáy sọ và thân xương bướm. Vùng này có nhiều dây thần kinh chui ra khỏi đáy sọ: Khe trên hốc mắt: dây III, IV, nhánh mắt dây V, VI; Lỗ tròn: nơi chui ra của nhánh hàm trên dây V; Lỗ bầu dục: nhánh hàm dưới dây V. Lỗ gai: nhánh quặt ngược của dây V; Lỗ đơn nằm trong xương thái dương, có dây IX, X, XI chui ra khỏi đáy sọ.

Dây XII chui ra đáy sọ qua ống hạ thiệt của xương thái dương. - Thành bên: mỗi thành bên của vòm họng có một ống vòi nhĩ hay ống Eustache. UTVMH ăn lan bít lỗ vòi nhĩ sẽ gây ra các triệu chứng giảm thính lực, ù tai. Hố Rosenmüller là một hố được tạo ra từ chỗ tiếp giáp niêm mạc thành bên và thành sau của vòm họng.

Đây được xem là nơi xuất phát điểm đầu tiên của UTVMH. Hố Rosenmüller chỉ có duy nhất lớp niêm mạc và là điểm yếu nhất của vòm họng. 8 - Giới hạn trước của vòm họng: tiếp giáp phía trước với cửa mũi sau và vách mũi. - Thành sau: qua lớp niêm mạc vòm họng tiếp giáp với khối cơ trước cột sống cổ.

UTVMH có thể xâm lấn khối cơ này gây triệu chứng cứng gáy trên lâm sàng. - Giới hạn dưới của vòm họng: là mặt trên của vòm khẩu cái mềm, qua đó vòm họng liên quan với họng miệng. Dẫn lưu bạch huyết của vòm họng Là cửa ngõ của đường hô hấp trên nên mạng lưới bạch huyết của vòm họng rất phong phú và dày đặc. Từ vòm họng, dẫn lưu bạch huyết sẽ đổ về 3 nhóm hạch bạch huyết chính, đó là: chuỗi hạch bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, chuỗi hạch nhóm gai và chuỗi hạch sau họng.

Do dẫn lưu bạch huyết phong phú nên UTVMH thường rất sớm cho di căn hạch và thường là hạch 2 bên. Hạch Küttner hay còn gọi là hạch cảnh cao hoặc hạch cảnh - nhị thân hạch này thường là hạch di căn sớm của UTVMH. Hạch sau hầu là nhóm hạch nằm ở nền sọ ngay thành sau vòm vì vậy UTVMH cũng thường sớm di căn vào nhóm hạch này và chỉ có thể phát hiện được qua chụp cộng hưởng từ hoặc PET/CT. Ngoài ra nhóm hạch bạch huyết thành sau họng cũng là nhóm hạch sớm bị di căn đến.

TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG 1. Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của UTVMH đặc trưng là các triệu chứng “mượn” Các triệu chứng của UTVMH có thể chia thành các nhóm dựa trên vị trí giải phẫu bị ảnh hưởng, gồm: triệu chứng tai hay gặp nhất là viêm tai thanh dịch, triệu chứng hạch cổ, triệu chứng mũi, triệu chứng mắt, triệu chứng thần kinh, nhức đầu, hội chứng cận ung thư và các triệu chứng khác. Hạch cổ Đây là triệu chứng thường gặp nhất và là lý do khiến người bệnh đi khám bệnh. 43% người bệnh có hạch cổ một hoặc 02 bên lúc khám lâm sàng.

Hầu hết các trường hợp khởi đầu bằng hạch cổ nhóm cao trước khi xuất hiện hạch cổ nhóm giữa và nhóm thấp. Nhóm hạch cổ cao thường có khuynh hướng to hơn nhiều so với nhóm hạch cổ thấp, nói lên khuynh hướng phát triển di căn hạch tuần tự từ cao xuống thấp. Hạch thường không đau trừ khi có viêm nhiễm kèm theo. Triệu chứng mũi Hay gặp nhất là chảy máu mũi, kèm theo nghẹt mũi một hoặc hai bên, và khoảng 30% người bệnh chảy máu mũi âm ỉ từ thành sau, chảy xuống họng khiến người bệnh khạc ra nhầy máu qua đường miệng.

Một số người bệnh có thể biểu hiện bằng các triệu chứng kích thích như hắt hơi, chảy nhầy mũi lẫn máu hoặc ho khạc ra máu vào sáng sớm, điều này được giải thích do máu chảy từ mũi vô tình chảy vào đường hô hấp vào ban đêm khi ngủ, sáng ra kích thích phản ứng ho từ đường hô hấp. Do bị nghẹt mũi, nhiều người bệnh đến bệnh viện nói giọng mũi, và cứ nghĩ rằng do bị viêm mũi xoang lâu ngày. Triệu chứng tai Thường gặp nhất là giảm thính lực, thường giảm thính lực 01 bên hay gặp ở người lớn hơn trẻ em. Các triệu chứng tai khác bao gồm ù tai, thường là một bên, gặp ở 1/3 người bệnh UTVMH.

Cần phân biệt khi u xâm lấn dây thần kinh thiệt hầu, người bệnh có thể bị đau tai đi kèm. Triệu chứng thần kinh Bị ảnh hưởng nhiều nhất là dây thần kinh V và dây VI, gây triệu chứng dị cảm hoặc tê ½ mặt, hoặc nhìn đôi. Tổn thương các dây này là dấu hiệu xoang hang đã bị u xâm lấn. Dây III cũng là dây dễ bị tổn thương khi u ăn lan rộng xung quanh, tuy nhiên hiếm khi nào dây III bị ảnh hưởng đơn độc mà không có tổn thương dây V và dây VI đi kèm (Li & CS) [24].

Các dây IX, X, XI, XII cũng có thể bị tổn thương khi bệnh tiến xa tại chỗ. Hội chứng Horner có thể đi kèm với tổn thương của 01 trong 4 dây thần kinh này.