Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân ghép thận

Luận án tiến sĩ phân tích yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ asymmetric dimethylarginine ở bệnh nhân ghép thận, cung cấp thông tin quý giá cho nghiên cứu y học.

• Tác giả: Nguyễn Thị Thúy
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Việt Thắng
• Trường học: Học viện Quân Y
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Đặc Điểm Một Số Yếu Tố Nguy Cơ Tim Mạch Và Nồng Độ Asymmetric Dimethylarginine Huyết Tương Ở Bệnh Nhân Ghép Thận
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. YẾU TỐ NGUY CƠ, BIẾN CHỨNG TIM MẠCH VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH GIAI ĐOẠN CUỐI BẰNG GHÉP THẬN
• 1.2. Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối
• 1.3. Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính
• 1.4. Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối
• 1.5. Điều trị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối
• 1.6. ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN
• 1.6.1. Cấu trúc và chức năng của ADMA
• 1.6.2. Tổng hợp và đào thải ADMA trong cơ thể
• 1.6.3. Các phương pháp định lượng ADMA
• 1.6.4. Các biện pháp điều hoà nồng độ ADMA
• 1.6.5. Vai trò của ADMA trong bệnh thận mạn và bệnh nhân ghép thận
• 1.6.6. Vai trò của ADMA trong bệnh lý tim mạch
• 1.7. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
• 1.7.1. Các nghiên cứu trên thế giới
• 1.7.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.3. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu
• 2.3.2. Quy trình nghiên cứu
• 2.3.3. Các nội dung nghiên cứu
• 2.3.4. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại sử dụng trong nghiên cứu
• 2.3.5. Thu thập, quản lý và xử lý số liệu
• 2.3.6. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA, NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN TRƯỚC GHÉP THẬN
• 3.2.1. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính trước ghép
• 3.2.2. Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương của nhóm nghiên cứu
• 3.2.3. Liên quan nồng độ ADMA với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu
• 3.3. BIẾN ĐỔI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN SAU 6 THÁNG GHÉP THẬN
• 3.3.1. Biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch và chỉ số xơ vữa
• 3.3.2. Biến đổi nồng độ ADMA huyết tương trước và sau ghép thận 6 tháng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 4.1.1. Đặc điểm về giới tính và tuổi
• 4.1.2. Tình trạng điều trị của bệnh nhân trước ghép thận
• 4.1.3. Nước tiểu tồn dư và tình trạng nhiễm HBV, HCV ở bệnh nhân ghép thận
• 4.1.4. Đặc điểm tiền mẫn cảm và chỉ số hòa hợp HLA của người cho và nhận thận
• 4.1.5. Các đặc điểm về chỉ số sinh hóa, huyết học
• 4.2. MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG Ở NGƯỜI BỆNH TRƯỚC GHÉP THẬN
• 4.2.1. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân bệnh thận mạn trước ghép thận
• 4.2.2. Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn trước ghép thận
• 4.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với một số đặc điểm của bệnh nhân STMTGĐC trước ghép thận
• 4.3. BIẾN ĐỔI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG SAU 6 THÁNG GHÉP THẬN
• 4.3.1. Biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân sau 6 tháng sau ghép
• 4.3.2. Biến đổi nồng độ ADMA trước và sau ghép thận 6 tháng
• 4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về yếu tố nguy cơ tim mạch và ADMA ở bệnh nhân ghép thận

Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMTGĐC) là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng, đặc biệt là ở những bệnh nhân ghép thận. Nghiên cứu cho thấy rằng các yếu tố nguy cơ tim mạch như tăng huyết áp, đái tháo đường và rối loạn lipid máu có thể làm tăng nguy cơ biến chứng tim mạch ở bệnh nhân này. Đặc biệt, nồng độ asymmetric dimethylarginine (ADMA) huyết tương được coi là một chỉ số quan trọng trong việc đánh giá tình trạng sức khỏe tim mạch của bệnh nhân ghép thận.

1.1. Đặc điểm bệnh nhân ghép thận và yếu tố nguy cơ tim mạch

Bệnh nhân ghép thận thường có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch như tuổi tác cao, tiền sử bệnh lý tim mạch và các bệnh lý nền khác. Những yếu tố này có thể làm tăng nguy cơ tử vong và biến chứng tim mạch sau ghép thận.

1.2. Vai trò của ADMA trong bệnh lý tim mạch

Nồng độ ADMA huyết tương cao có liên quan đến sự suy giảm chức năng thận và tăng nguy cơ biến chứng tim mạch. ADMA ức chế tổng hợp nitric oxide, một chất cần thiết cho sự giãn mạch, từ đó làm tăng huyết áp và nguy cơ bệnh tim.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu yếu tố nguy cơ tim mạch

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ghép thận, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trong việc xác định mối liên hệ giữa các yếu tố này và nồng độ ADMA. Các yếu tố như chế độ ăn uống, lối sống và việc tuân thủ điều trị có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu.

2.1. Thách thức trong việc thu thập dữ liệu

Việc thu thập dữ liệu chính xác về các yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ ADMA là rất quan trọng. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không tuân thủ điều trị hoặc không cung cấp thông tin đầy đủ, gây khó khăn cho việc phân tích.

2.2. Vấn đề trong việc đánh giá nồng độ ADMA

Nồng độ ADMA có thể thay đổi theo thời gian và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau. Do đó, việc đánh giá chính xác nồng độ ADMA trong các nghiên cứu là một thách thức lớn.

III. Phương pháp nghiên cứu yếu tố nguy cơ tim mạch và ADMA

Nghiên cứu này sử dụng các phương pháp định lượng để đánh giá nồng độ ADMA và các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ghép thận. Các phương pháp này bao gồm xét nghiệm máu, siêu âm tim và các chỉ số sinh hóa khác.

3.1. Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp hồi cứu, với cỡ mẫu đủ lớn để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả. Các bệnh nhân được chọn lọc từ các bệnh viện lớn có chuyên khoa thận.

3.2. Quy trình thu thập và phân tích dữ liệu

Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án và các xét nghiệm lâm sàng. Phân tích dữ liệu được thực hiện bằng các phần mềm thống kê hiện đại để đảm bảo tính chính xác.

IV. Kết quả nghiên cứu về yếu tố nguy cơ tim mạch và ADMA

Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân ghép thận cao hơn so với nhóm chứng. Các yếu tố nguy cơ tim mạch như tăng huyết áp và rối loạn lipid máu cũng được ghi nhận ở mức cao trong nhóm bệnh nhân này.

4.1. Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương

Nồng độ ADMA huyết tương trung bình ở bệnh nhân ghép thận là 0.75 µmol/L, cao hơn so với mức bình thường. Điều này cho thấy mối liên hệ giữa ADMA và tình trạng tim mạch của bệnh nhân.

4.2. Mối liên quan giữa ADMA và các yếu tố nguy cơ tim mạch

Nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ ADMA có mối liên hệ chặt chẽ với các yếu tố nguy cơ tim mạch như huyết áp và chỉ số lipid máu. Điều này cho thấy ADMA có thể là một chỉ số dự báo quan trọng cho biến chứng tim mạch.

V. Kết luận và triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ ADMA huyết tương và các yếu tố nguy cơ tim mạch có mối liên hệ chặt chẽ ở bệnh nhân ghép thận. Việc theo dõi nồng độ ADMA có thể giúp dự đoán nguy cơ biến chứng tim mạch trong tương lai.

5.1. Tầm quan trọng của việc theo dõi ADMA

Theo dõi nồng độ ADMA huyết tương có thể giúp các bác sĩ đánh giá tình trạng sức khỏe tim mạch của bệnh nhân ghép thận và điều chỉnh phương pháp điều trị kịp thời.

5.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ hơn mối liên hệ giữa ADMA và các yếu tố nguy cơ tim mạch, từ đó phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân ghép thận.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMTGĐC) là một thách thức y tế toàn cầu nghiêm trọng, chiếm tỷ lệ 9,1% dân số thế giới tương đương 697,6 triệu người năm 2017. Bệnh nhân BTMTGĐC đối mặt với nguy cơ tử vong do biến cố tim mạch cao gấp 10 đến 100 lần so với quần thể dân số chung khỏe mạnh. Mặc dù ghép thận được xem là giải pháp điều trị thay thế tối ưu giúp phục hồi chức năng bài tiết và chuyển hóa, tỷ lệ biến cố tim mạch sau ghép vẫn duy trì ở mức 3,5% - 5,0%, cao gấp 50 lần người bình thường và trở thành nguyên nhân tử vong hàng đầu ở nhóm đối tượng này.

Khoảng trống nghiên cứu (research gap) cốt lõi xuất phát từ thực tế rằng các thang điểm đánh giá yếu tố nguy cơ tim mạch (YTNCTM) truyền thống theo tiêu chuẩn Framingham chưa giải thích trọn vẹn gánh nặng xơ vữa mạch máu và rối loạn chức năng cơ tim ở người nhận thận. Gần đây, vai trò của chất ức chế cạnh tranh enzyme tổng hợp Nitric Oxide nội mô (eNOS) là Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) - phân tử tích lũy nồng độ cao gấp 1,13 - 1,36 lần ở bệnh nhân suy thận - đã được chú ý trên thế giới (Vallance P., Böger R.), song tại Việt Nam chưa có công trình nào đánh giá toàn diện động học biến đổi nồng độ ADMA huyết tương song hành cùng các chỉ số sinh xơ vữa chuyên sâu từ thời điểm trước ghép đến sau ghép 6 tháng.

Luận án của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thúy dưới sự hướng dẫn của PGS. Lê Việt Thắng tại Học viện Quân Y (Mã số: 9 72 01 07) được xây dựng nhằm giải quyết hai câu hỏi nghiên cứu và giả thuyết cụ thể:

1. Câu hỏi nghiên cứu 1 (RQ1): Đặc điểm YTNCTM, các chỉ số xơ vữa mạch (AIP, CRI-I, CRI-II, AC) và nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân BTMTGĐC trước ghép thận biến đổi như thế nào và có mối liên quan ra sao với các thông số huyết học, sinh hóa và hình thái tim mạch?
   • Giả thuyết 1 (H1): Nồng độ ADMA huyết tương và các chỉ số xơ vữa huyết tương tăng cao rõ rệt ở bệnh nhân BTMTGĐC trước ghép so với nhóm chứng, tương quan thuận với mức độ rối loạn lipid máu, tổn thương phì đại thất trái và tương quan nghịch với mức lọc cầu thận (MLCT).
2. Câu hỏi nghiên cứu 2 (RQ2): Sau khi phục hồi chức năng thận bằng can thiệp ghép thận 6 tháng, các YTNCTM, chỉ số xơ vữa và nồng độ ADMA huyết tương biến đổi theo xu hướng nào và chịu tác động bởi những yếu tố lâm sàng, phác đồ ức chế miễn dịch nào?
   • Giả thuyết 2 (H2): Can thiệp ghép thận thành công giúp thanh thải và giảm đáng kể nồng độ ADMA huyết tương sau 6 tháng; tuy nhiên mức độ thoái triển ADMA chịu ảnh hưởng độc lập bởi mức lọc cầu thận mới, khả năng kiểm soát huyết áp mục tiêu và loại thuốc ức chế calcineurin (Tacrolimus so với Cyclosporin A).

Khung lý thuyết của công trình tích hợp mô hình tổn thương nội mô do rối loạn con đường L-arginine/NO/ADMA, lý thuyết chuyển hóa giáng hóa qua trục enzyme Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase (DDAH) tại thận - gan, cùng hệ thống chỉ số xơ vữa huyết tương cải tiến. Nghiên cứu thực hiện trên nhóm bệnh nhân BTMTGĐC được phẫu thuật ghép thận tại Bệnh viện Quân Y 103 và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, theo dõi tiến cứu dọc 6 tháng sau ghép, mang lại ý nghĩa đột phá trong cá thể hóa kiểm soát nguy cơ tim mạch chu phẫu ghép tạng.

Literature Review và Positioning

Gánh nặng bệnh lý tim mạch trên bệnh nhân thận nhân tạo và ghép thận đã được làm rõ qua nhiều trường phái y học quốc tế. Nhóm nghiên cứu của Sarnak M. và cộng sự (2003) đại diện cho Hội Tim mạch học và Hội Thận học Hoa Kỳ (AHA/NKF) đã phân định hệ thống YTNCTM thành hai nhóm: YTNCTM truyền thống (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, phì đại thất trái) và YTNCTM phi truyền thống (quá tải thể tích, stress oxy hóa, phản ứng viêm mạn tính qua hs-CRP, tăng homocystein, bất thường chuyển hóa canxi - phospho - FGF-23 và rối loạn cân bằng Nitric Oxide nội mạc).

Trong y văn tồn tại hai luồng quan điểm đối lập về cơ chế tích lũy và động học thải trừ của ADMA:

• Quan điểm thứ nhất (Đào thải thuần túy qua lọc cầu thận): Khởi xướng từ các nghiên cứu sơ khai giả định rằng do ADMA có khối lượng phân tử thấp (202,25 Da), sự gia tăng nồng độ chất này trong máu ở người suy thận hoàn toàn do giảm độ thanh thải lọc qua màng lọc cầu thận.
• Quan điểm thứ hai (Rối loạn chuyển hóa enzyme DDAH và gắn kết protein): Các công trình của Vallance P., Böger R., và Kielstein J.T. đã chứng minh 80% lượng ADMA nội sinh (khoảng 300 µmol/ngày) được giáng hóa bởi enzyme DDAH thành L-citrulline và dimethylamine, chỉ có 20% (khoảng 50 µmol/ngày) đào thải nguyên vẹn qua nước tiểu. Do đó, sự suy giảm hoạt tính enzyme DDAH-1 (ở thận, gan) và DDAH-2 (ở tế bào nội mô mạch máu, cơ tim) dưới tác động của stress oxy hóa và độc tố ure huyết chính là cơ chế cốt lõi làm bùng nổ nồng độ ADMA.

Về mặt định vị khoa học, luận án định vị tại điểm giao thoa giữa Thận học lâm sàng và Tim mạch học can thiệp ghép tạng. Trong khi các nghiên cứu quốc tế như công trình của Yilmaz M.I. và cộng sự tại Thổ Nhĩ Kỳ ghi nhận nồng độ ADMA giảm nhanh sau ghép thận 4 tuần, hay nghiên cứu của Cvetković T. và cộng sự (2014) tại Serbia so sánh ảnh hưởng của Cyclosporine A so với Tacrolimus lên nồng độ ADMA ở 57 bệnh nhân ghép thận, thì dữ liệu trên quần thể người Việt Nam còn hoàn toàn trống rỗng. Luận án đã giải quyết khoảng trống này bằng cách so sánh đối chiếu với các nghiên cứu quy mô quốc tế, như báo cáo đăng ký ghép tạng của McDonald S.P. trên 2.195 bệnh nhân tại Úc và New Zealand (với 42,3% tử vong do tim mạch) và nghiên cứu của Farrugia D. và cộng sự trên 19.688 bệnh nhân ghép thận tại Vương quốc Anh (tỷ lệ bệnh mạch vành mới xuất hiện 2,8% sau 1 năm).

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng và làm sâu sắc thêm lý thuyết rối loạn chức năng nội mô (Endothelial Dysfunction Theory) của Furchgott, Ignarro và Murad trong bệnh cảnh suy thận giai đoạn cuối và ghép tạng. Công trình chứng minh rằng phân tử $N^G, N^G\text{-dimethyl-L-arginine}$ (ADMA) đóng vai trò chất ức chế cạnh tranh thuận nghịch trực tiếp tại vị trí gắn cơ chất L-arginine trên enzyme eNOS, cắt đứt chuỗi phản ứng sinh tổng hợp NO, gây co thắt mạch cục bộ, tăng sức cản mạch ngoại vi và kích hoạt giải phóng norepinephrine từ đầu tận cùng thần kinh giao cảm.

Mô hình lý thuyết của luận án thiết lập các mệnh đề khoa học chuẩn xác:

• Mệnh đề 1 ($P_1$): Nồng độ ADMA huyết tương tương quan nghịch chặt chẽ với eGFR và tăng tương ứng với mức độ dày vách liên thất tâm trương (IVSTd), đường kính thất trái tâm trương (LVEDd) và đường kính nhĩ trái (LVD).
• Mệnh đề 2 ($P_2$): Sự phục hồi của chức năng lọc cầu thận ghép và tái lập hoạt tính giáng hóa của hệ enzyme DDAH-1 tại chủ mô thận ghép là điều kiện tiên quyết giúp đảo ngược tình trạng ức chế tổng hợp NO nội mô.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp đa tầng ba trụ cột lý thuyết:

1. Trục sinh hóa tế bào: Quá trình methyl hóa protein nội tế bào qua enzyme Protein Arginine Methyltransferase (PRMT-1 tạo ADMA, PRMT-2 tạo SDMA) và con đường thoái giáng qua enzyme Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase (DDAH-1 và DDAH-2).
2. Hệ thống chỉ số sinh xơ vữa nâng cao (Atherogenic Indices):
   • Chỉ số sinh xơ vữa huyết tương: $\text{AIP} = \log_{10}(\text{TG} / \text{HDL-c})$
   • Chỉ số nguy cơ Castelli I và II: $\text{CRI-I} = \text{Cholesterol toàn phần} / \text{HDL-c}$; $\text{CRI-II} = \text{LDL-c} / \text{HDL-c}$
   • Hệ số xơ vữa: $\text{AC} = (\text{Cholesterol toàn phần} - \text{HDL-c}) / \text{HDL-c}$
3. Động học tương tác dược lý ức chế miễn dịch: Tác động của thuốc ức chế Calcineurin (CNIs: Tacrolimus nồng độ đáy $C_0$ từ 10-15 ng/ml trong 0-3 tháng đầu và 5-15 ng/ml trong 3-12 tháng; Cyclosporin A nồng độ đáy $C_0$ từ 150-250 ng/ml và $C_2$ từ 800-900 ng/ml trong 3-6 tháng) phối hợp cùng Mycophenolate Mofetil (MMF) và Corticosteroid lên sự biến thiên nồng độ chất giãn mạch nội mạc.

Điều kiện biên (boundary conditions) của khung lý thuyết được xác lập rõ: Áp dụng trên đối tượng bệnh nhân BTMTGĐC được ghép thận đồng loại từ người cho sống hoặc người cho chết não, duy trì chức năng thận ghép ổn định không có đợt thải ghép cấp thể mạch máu hoặc hoại tử ống thận cấp nặng trong 6 tháng đầu.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Luận án tuân thủ chặt chẽ thế giới quan thực chứng y học (Positivist Paradigm), sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi tiến cứu dọc (Prospective Longitudinal Cohort Study) so sánh trước - sau can thiệp và đối chứng. Nghiên cứu được triển khai tại hai trung tâm ghép tạng hàng đầu Việt Nam: Bộ môn - Khoa Thận và Lọc máu, Khoa Sinh hóa, Khoa Chẩn đoán chức năng - Bệnh viện Quân Y 103 (Học viện Quân Y) và Khoa Nội tiết, Khoa Nội Thận - Lọc máu - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Cỡ mẫu được tính toán theo công thức ước tính cỡ mẫu cho nghiên cứu so sánh hai số trung bình trước - sau ghép và công thức xác định mối tương quan tuyến tính, đảm bảo lực mẫu (statistical power) > 80% với mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0,05$.

Quy trình nghiên cứu rigorous

• Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân (Inclusion Criteria): Bệnh nhân BTMTGĐC có chỉ định ghép thận theo chuẩn KDIGO-2012 (MLCT < 15 ml/phút/1,73 $m^2$), được ghép thận thành công và đồng thuận tham gia theo dõi liên tục trong 6 tháng sau ghép; nhóm chứng gồm người khỏe mạnh tương đồng về tuổi và giới tính.
• Tiêu chuẩn loại trừ (Exclusion Criteria): Bệnh nhân có đợt thải ghép cấp nặng, nhiễm trùng cấp tính chưa kiểm soát, bệnh lý ác tính tiến triển, suy gan nặng (ảnh hưởng chuyển hóa DDAH ở gan), hoặc rối loạn huyết động nghiêm trọng.
• Giao thức thu thập mẫu và định lượng sinh hóa:
  • Lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng sau nhịn ăn ít nhất 8-12 giờ tại thời điểm trước ghép ($T_0$) và sau ghép 6 tháng ($T_6$).
  • Mẫu máu chống đông bằng EDTA, ly tâm 3000 vòng/phút trong 15 phút ở $4^\circ\text{C}$, tách huyết tương và bảo quản ở nhiệt độ $-80^\circ\text{C}$.
  • Nồng độ ADMA được định lượng bằng phương pháp miễn dịch hấp phụ liên kết enzyme cạnh tranh (Competitive ELISA) sử dụng bộ sinh phẩm thương mại của hãng Immundiagnostik AG (Bensheim, Đức). Độ hấp thụ quang được đo ở bước sóng 450 nm (bước sóng tham chiếu 570 - 650 nm) trên hệ thống đọc ELISA tự động. Độ nhạy xét nghiệm đạt 0,05 µmol/L, hệ số biến thiên trong cùng một mẻ xét nghiệm (intra-assay CV) < 5%, tương quan cao với phương pháp tiêu chuẩn vàng LC-MS/MS ($r = 0,984; p < 0,0001$).
  • Khảo sát hình thái và chức năng tim trên hệ thống siêu âm tim Doppler màu (đo IVSTd, PWTd, LVEDd, LVEDs, LVD, phân xuất tống máu EF%).

Data và phân tích

Toàn bộ dữ liệu được quản lý và phân tích bằng phần mềm thống kê sinh học chuyên dụng SPSS (phiên bản 22.0). Các biến số định lượng được biểu diễn dưới dạng trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn ($\bar{X} \pm SD$) đối với phân phối chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị) đối với phân phối không chuẩn; biến số định tính biểu diễn bằng tỷ lệ phần trăm (%).

Các phương pháp phân tích nâng cao bao gồm:

• Kiểm định $t$-Student cặp đôi (Paired $t$-test) và kiểm định Wilcoxon đánh giá biến đổi các chỉ số tại thời điểm trước ghép ($T_0$) và sau ghép 6 tháng ($T_6$).
• Kiểm định $t$-Student độc lập (Independent $t$-test) và Mann-Whitney $U$ so sánh giữa nhóm bệnh và nhóm chứng.
• Phân tích hệ số tương quan tuyến tính Pearson ($r$) và Spearman ($r_s$) khảo sát mối quan hệ giữa ADMA với các chỉ số lipid, chức năng thận, siêu âm tim.
• Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến và hồi quy logistic đa biến (Multivariate Logistic Regression) nhằm kiểm soát các biến nhiễu, xác định các yếu tố dự báo độc lập đối với tình trạng tăng nồng độ ADMA sau ghép với tỷ số chênh (Odds Ratio - OR) và khoảng tin cậy 95% CI.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

1. Sự bùng nổ nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân trước ghép: Nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân BTMTGĐC trước ghép thận tăng cao rõ rệt so với người khỏe mạnh thuộc nhóm chứng ($p < 0,001$). Tỷ lệ bệnh nhân có tăng nồng độ ADMA trước phẫu thuật chiếm tỷ lệ áp đảo, phản ánh tình trạng tích tụ độc tố ure huyết và ức chế nặng nề con đường tổng hợp Nitric Oxide nội mạc mạch máu.

2. Mối tương quan đa biến giữa ADMA và các chỉ số sinh xơ vữa huyết tương: Nghiên cứu ghi nhận mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ ADMA huyết tương với nồng độ Cholesterol toàn phần ($p < 0,01$) và đặc biệt là chỉ số sinh xơ vữa huyết tương $\text{AIP} = \log_{10}(\text{TG}/\text{HDL-c})$ ($p < 0,01$). Điều này khẳng định ADMA không chỉ là một chỉ dấu đơn độc của suy giảm lọc cầu thận mà còn gắn liền mật thiết với quá trình oxy hóa lipid và tạo mảng xơ vữa.

3. Mối liên hệ giữa ADMA và tái cấu trúc thất trái: Nồng độ ADMA huyết tương trước ghép tương quan thuận có ý nghĩa với các chỉ số phì đại thất trái trên siêu âm Doppler tim bao gồm đường kính thất trái tâm trương (LVEDd) và đường kính nhĩ trái (LVD) ($p < 0,05$). Kết quả này cung cấp bằng chứng thực nghiệm về tác động của việc tăng ức chế eNOS làm gia tăng sức cản ngoại vi, kích hoạt phì đại cơ tim và tái cấu trúc buồng tim.

4. Sự sụt giảm ngoạn mục của ADMA sau ghép thận 6 tháng: Tại thời điểm 6 tháng sau phẫu thuật ghép thận ($T_6$), nồng độ ADMA huyết tương ở người nhận thận giảm sút có ý nghĩa thống kê so với thời điểm trước ghép ($T_0$) ($p < 0,001$). Sự suy giảm này song hành cùng sự phục hồi mức lọc cầu thận (eGFR), giảm ure và creatinin huyết thanh. Kết quả hoàn toàn tương đồng với các phát hiện quốc tế của Yilmaz M.I. và cộng sự tại Thổ Nhĩ Kỳ và Cvetković T. tại Serbia.

5. Tác động của thuốc ức chế miễn dịch và kiểm soát huyết áp lên nồng độ ADMA: Phân tích phân nhóm và hồi quy đa biến tại thời điểm 6 tháng sau ghép chỉ ra rằng:

   • Nhóm bệnh nhân kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu (< 130/80 mmHg theo KDIGO) có nồng độ ADMA huyết tương thấp hơn đáng kể so với nhóm không đạt mục tiêu huyết áp ($p < 0,05$).
   • Có sự khác biệt về nồng độ ADMA giữa các phác đồ ức chế calcineurin duy trì, trong đó bệnh nhân sử dụng Cyclosporin A có xu hướng nồng độ ADMA huyết tương thấp hơn so với bệnh nhân sử dụng Tacrolimus, phù hợp với bằng chứng của Cvetković T. và cộng sự (2014) về tác động biệt hóa của từng loại CNI lên trương lực nội mô mạch máu.

Implications đa chiều

• Về mặt lý thuyết (Theoretical Advances): Kết quả luận án củng cố mô hình bệnh sinh kết nối giữa trục Thận - Nội mô - Tim mạch; chứng minh vai trò trung tâm của ADMA như một mắt xích phân tử giải thích cơ chế vì sao bệnh nhân ghép thận dù đã hồi phục chức năng thận vẫn duy trì nguy cơ xơ vữa tiềm tàng nếu nồng độ ADMA chưa trở về bình thường hoàn toàn.
• Về đổi mới phương pháp (Methodological Innovations): Quy trình chuẩn hóa định lượng ADMA bằng kỹ thuật ELISA cạnh tranh kết hợp cùng bảng 4 chỉ số xơ vữa huyết tương (AIP, CRI-I, CRI-II, AC) tạo ra một bộ công cụ cận lâm sàng khả thi, chi phí hợp lý, dễ triển khai thường quy tại các bệnh viện tuyến trung ương tại Việt Nam thay vì phải phụ thuộc vào hệ thống sắc ký khối phổ LC-MS/MS phức tạp.
• Về ứng dụng thực hành lâm sàng (Practical Clinical Applications): Cung cấp cơ sở khoa học để các bác sĩ ghép tạng theo dõi nồng độ ADMA và chỉ số AIP như những chỉ điểm sinh học (biomarkers) cảnh báo sớm nguy cơ xơ vữa và biến cố tim mạch chu phẫu; từ đó tối ưu hóa phác đồ điều trị bổ trợ (sử dụng thuốc ức chế hệ Renin-Angiotensin, Statin, kiểm soát huyết áp nghiêm ngặt).
• Về chính sách y tế (Policy Recommendations): Khuyến nghị đưa xét nghiệm khảo sát chức năng nội mô và bilan lipid nâng cao vào quy trình quản lý bệnh nhân sau ghép thận quốc gia, góp phần kéo dài tuổi thọ của mảnh ghép và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh.

Limitations và Future Research

Mặc dù đạt được những phát hiện đột phá, luận án thẳng thắn ghi nhận 4 hạn chế khoa học nhất định:

1. Thời gian theo dõi sau ghép: Giới hạn ở mốc 6 tháng sau phẫu thuật, chưa đánh giá được động học biến thiên dài hạn của ADMA ở các mốc 1 năm, 3 năm, 5 năm sau ghép cũng như mối liên quan trực tiếp với các biến cố tim mạch cứng (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong tim mạch).
2. Cỡ mẫu nghiên cứu: Dù đủ lực mẫu thống kê cho các phân tích chính, cỡ mẫu ở một số phân nhóm phác đồ ức chế miễn dịch hiếm (như nhóm dùng ức chế mTOR - Sirolimus) còn khiêm tốn.
3. Chưa định lượng đồng thời enzyme DDAH và SDMA: Do hạn chế về nguồn lực sinh phẩm, nghiên cứu chưa đo lường trực tiếp hoạt tính enzyme DDAH trong mô thận sinh thiết và nồng độ Symmetric Dimethylarginine (SDMA) để so sánh tỷ lệ bài tiết bài xuất thuần túy.
4. Điều kiện tổng quát hóa: Nghiên cứu thực hiện chủ yếu trên nguồn thận ghép từ người cho sống cùng huyết thống hoặc không cùng huyết thống, tỷ lệ người cho chết não còn thấp.

Chương trình nghiên cứu tương lai (Future Research Agenda) mở ra 4 định hướng chiến lược:

• Triển khai nghiên cứu thuần tập tiến cứu đa trung tâm với thời gian theo dõi kéo dài 5 - 10 năm nhằm lượng giá tỷ lệ sống còn không biến cố tim mạch (MACE-free survival) theo các phân vị nồng độ ADMA.
• Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đánh giá hiệu quả của các can thiệp dược lý (bổ sung L-arginine, thuốc chống oxy hóa, chọn lựa thuốc CNI/mTOR) trong việc tối ưu hóa nồng độ ADMA sau ghép.
• Khảo sát đa hình di truyền gen PRMT-1 và DDAH-1/DDAH-2 để giải thích sự biến thiên nồng độ ADMA mang tính cá thể ở người nhận thận.
• Mở rộng ứng dụng định lượng ADMA trên các đối tượng ghép tạng khác như ghép gan, ghép tim tại Việt Nam.

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động học thuật (Academic Impact): Luận án đặt nền móng dữ liệu thực nghiệm đầu tiên tại Việt Nam về động học ADMA và các chỉ số xơ vữa ở người ghép thận, cung cấp nguồn trích dẫn học thuật tin cậy cho các công trình nghiên cứu chuyên ngành Thận học, Tim mạch học và Ghép tạng.
• Chuyển dịch thực hành lâm sàng (Clinical Transformation): Thúc đẩy các trung tâm ghép tạng lớn chuyển từ mô hình theo dõi sau ghép truyền thống (chỉ tập trung vào nồng độ thuốc ức chế miễn dịch và creatinin máu) sang mô hình theo dõi toàn diện bảo vệ hệ tim mạch và nội mô mạch máu.
• Lợi ích kinh tế - xã hội (Societal & Economic Benefits): Việc nhận diện sớm và can thiệp ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng sau ghép giúp giảm thiểu chi phí điều trị hồi sức cấp cứu tim mạch, giảm tỷ lệ mất mảnh ghép do tử vong tim mạch, giúp người bệnh tái hòa nhập cuộc sống lao động và giảm gánh nặng chi phí bảo hiểm y tế.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Tiếp cận một mô hình thiết kế nghiên cứu tễ học lâm sàng chuẩn mực, hệ phương pháp luận chặt chẽ kết hợp giữa kỹ thuật sinh học phân tử/miễn dịch ELISA với chẩn đoán hình ảnh Doppler tim mạch.
• Bác sĩ chuyên khoa Thận - Lọc máu và Ghép tạng: Nhận được các bằng chứng thực nghiệm cụ thể để điều chỉnh phác đồ ức chế miễn dịch cá thể hóa và đặt mục tiêu kiểm soát huyết áp, lipid máu tối ưu cho từng bệnh nhân.
• Bác sĩ Tim mạch học: Hiểu rõ cơ chế tổn thương mạch máu chuyên biệt do ức chế eNOS ở bệnh nhân suy thận, từ đó phối hợp liên chuyên khoa điều trị xơ vữa động mạch hiệu quả hơn.
• Người bệnh ghép thận: Hưởng lợi trực tiếp từ việc tầm soát sớm nguy cơ biến cố tim mạch, duy trì chức năng thận ghép bền vững và kéo dài tuổi thọ chất lượng cao.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và mở rộng lý thuyết nào? Trả lời: Đóng góp độc đáo nhất là mở rộng Lý thuyết Rối loạn chức năng nội mô do mất cân bằng L-Arginine/NO trong bối cảnh ghép thận tại Việt Nam. Luận án làm sáng tỏ rằng sự phục hồi chức năng thận sau 6 tháng ghép giúp khôi phục một phần đáng kể hoạt tính thanh thải và giáng hóa sinh hóa của trục eNOS/DDAH, làm hạ nồng độ ADMA huyết tương, song mức độ thoái triển này không hoàn toàn tuyệt đối mà phụ thuộc chặt chẽ vào mức độ kiểm soát huyết áp và độc tính co mạch của thuốc CNI.

2. Điểm đổi mới về mặt phương pháp luận so với ít nhất 2 nghiên cứu quốc tế trước đây là gì? Trả lời: So với nghiên cứu của Yilmaz M.I. và cộng sự (chỉ khảo sát nồng độ ADMA ngắn hạn sau 4 tuần) và nghiên cứu của Tatjana Cvetković và cộng sự (chỉ so sánh đơn thuần 2 nhóm thuốc CNI trên 57 bệnh nhân), luận án của NCS Nguyễn Thị Thúy đã tích hợp đồng thời phương pháp định lượng ELISA chuẩn hóa với bộ 4 chỉ số xơ vữa huyết tương nâng cao ($\text{AIP}, \text{CRI-I}, \text{CRI-II}, \text{AC}$) và các thông số siêu âm Doppler tim cấu trúc thất trái, theo dõi xuyên suốt từ thời điểm tiền phẫu $T_0$ đến hậu phẫu ổn định $T_6$ trên cùng một quần thể bệnh nhân thuần nhất.

3. Phát hiện bất ngờ nhất (surprising finding) trong dữ liệu nghiên cứu là gì? Trả lời: Phát hiện bất ngờ là mặc dù chức năng lọc cầu thận (eGFR) ở thời điểm 6 tháng sau ghép đã hồi phục ngoạn mục về mức bình thường hoặc gần bình thường, nồng độ ADMA huyết tương ở một bộ phận bệnh nhân vẫn duy trì ở mức cao hơn so với người khỏe mạnh thuộc nhóm chứng. Phân tích đa biến chỉ ra rằng chính tình trạng huyết áp chưa đạt mục tiêu (< 130/80 mmHg) và tác động co mạch thứ phát của thuốc ức chế miễn dịch nhóm CNI là những yếu tố duy trì tình trạng stress nội mô và hạn chế sự phục hồi hoàn toàn của nồng độ ADMA.

4. Luận án có cung cấp quy trình nghiên cứu có thể lặp lại (Replication Protocol) không? Trả lời: Có. Luận án mô tả chi tiết, minh bạch toàn bộ quy trình thu thập mẫu máu lúc đói, điều kiện bảo quản huyết tương tại $-80^\circ\text{C}$, quy trình thực hiện kỹ thuật ELISA cạnh tranh theo chuẩn kít Immundiagnostik AG (ủ qua đêm 15-20 giờ, rửa giếng, gắn enzyme conjugate, đo mật độ quang ở 450 nm đối chiếu 570-650 nm), công thức toán học tính toán 4 chỉ số sinh xơ vữa và các mặt cắt siêu âm Doppler tim chuẩn của Hội Tim mạch học Việt Nam.

5. Chương trình nghiên cứu 10 năm tới được phác thảo như thế nào? Trả lời: Chương trình 10 năm bao gồm: Xây dựng cơ sở dữ liệu quốc gia theo dõi biến cố tim mạch dài hạn ở người ghép thận gắn với ngân hàng mẫu sinh học (Biobank); thực hiện các thử nghiệm RCT đa trung tâm can thiệp hạ ADMA bằng phác đồ điều trị trúng đích; và ứng dụng công nghệ giải trình tự gen khảo sát đột biến gen chuyển hóa enzym DDAH nhằm hướng tới y học cá thể hóa trong ghép tạng.

Kết luận

1. Khảo sát và xác lập dữ liệu thực nghiệm chuẩn xác về tình trạng tăng cao nồng độ Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) huyết tương ở bệnh nhân BTMTGĐC trước ghép thận, cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng khỏe mạnh ($p < 0,001$).
2. Chứng minh mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ ADMA huyết tương trước ghép với các chỉ số sinh xơ vữa huyết tương (đặc biệt là chỉ số $\text{AIP} = \log_{10}(\text{TG}/\text{HDL-c})$) và các thông số phì đại thất trái trên siêu âm tim (LVEDd, LVD) ($p < 0,05$).
3. Đánh giá sự suy giảm có ý nghĩa thống kê của nồng độ ADMA huyết tương tại thời điểm 6 tháng sau ghép thận ($p < 0,001$), minh chứng cho vai trò của thận ghép trong việc tái lập cân bằng nội mô và giáng hóa độc tố ức chế tổng hợp Nitric Oxide.
4. Làm sáng tỏ mối liên quan giữa việc kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu (< 130/80 mmHg) và lựa chọn phác đồ thuốc ức chế miễn dịch Calcineurin (Cyclosporin A so với Tacrolimus) với mức độ cải thiện nồng độ ADMA sau ghép.
5. Mở ra 3 hướng nghiên cứu lâm sàng mới: Ứng dụng thường quy bộ chỉ số xơ vữa kết hợp ADMA trong phân tầng nguy cơ tim mạch chu phẫu; tối ưu hóa phác đồ ức chế miễn dịch bảo vệ nội mô; và nghiên cứu can thiệp dược lý dài hạn cải thiện sống còn cho bệnh nhân ghép thận tại Việt Nam và khu vực.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. YẾU TỐ NGUY CƠ, BIẾN CHỨNG TIM MẠCH VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH GIAI ĐOẠN CUỐI BẰNG GHÉP THẬN 1. Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối Theo NKF-KDOQI (Kiney Disease Outcomes Quality Initiative) của Hội thận học Hoa Kỳ - 2012, bệnh thận được coi là mạn tính khi có 1 trong 2 tiêu chuẩn sau [14]: - Tổn thương thận về cấu trúc và chức năng thận, có hoặc không làm giảm mức lọc cầu thận (MLCT) > 3 tháng. - MLCT giảm < 60 ml/phút/1,73 m2 liên tục trên 3 tháng, có thể có hoặc không có tổn thương cấu trúc thận đi kèm.

Bệnh thận mạn tính (BTMT) được phân chia thành năm giai đoạn dựa theo sự suy giảm của mức lọc cầu thận (Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn BTMT của KDIGO-2012 Giai đoạn Đánh giá MLCT (ml/phút/1,73 m2) 1 Thận có tổn thương với MLCT ≥ 90 bình thường hoặc tăng 2 Chức năng thận giảm nhẹ 60 – 89 3a Chức năng thận giảm trung bình 45 – 59 3b Chức năng thận giảm vừa đến 30 – 44 nặng 4 Chức năng thận giảm nặng 15 –29 5 Chức năng thận giảm rất nặng < 15 * Nguồn: KDIGO 2012 [14] Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMTGĐC) là giai đoạn tiến triển nặng nhất của bệnh thận mạn tính, tương ứng với mức độ tiến triển bệnh thận 4 mạn tính ở giai đoạn 5 (theo mức phân loại của Hội thận học Hoa Kỳ) với mức lọc cầu thận < 15 ml/phút/1,73 m2 hoặc bệnh nhân lọc máu. Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính Năm 2003, Hội tim mạch học và Hội thận học Hoa Kỳ đã xác định các YTNCTM ở bệnh thận mạn tính như sau: Bảng 1. Các YTNCTM ở người bệnh mắc bệnh thận mạn tính YTNCTM truyền thống YTNCTM không truyền thống Tuổi già Albumin niệu Giới tính nam Homocystein Tăng huyết áp Lipoprotein (a) và các đồng phân Tăng LDL- c Các mảnh Lipoprotein Giảm HDL- c Thiếu máu Đái tháo đường Bất thường chuyển hóa Canxi/phốt pho Hút thuốc lá Quá tải dịch Lười vận động Mất cân bằng điện giải Phụ nữ mãn kinh Stress oxy hóa Tiền sử gia đình bị bệnh tim Tình trạng viêm (protein C phản ứng: mạch CRP) Phì đại thất trái Suy dinh dưỡng Các yếu tố tắc mạch Rối loạn giấc ngủ Thay đổi cân bằng nitric oxide/nội môi * Nguồn: Sarnak M. và cộng sự (2003)[15] - Các yếu tố nguy cơ truyền thống [16] + Tăng huyết áp: tăng huyết áp (THA) là một yếu tố nguy cơ gây tử vong ở bệnh nhân BTMT.

THA tâm thu dự báo tăng nguy cơ tử vong muộn và THA tâm trương thấp dự báo nguy cơ tử vong sớm [16]. BTMT vừa là nguyên nhân 5 thường gặp của THA và cũng là một biến chứng của THA không kiểm soát được. Sự tương tác giữa THA và BTMT rất phức tạp và làm tăng nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch và đột quỵ não. Một nghiên cứu gần 3.000 người mắc bệnh thận tại Trung Quốc cho kết quả: 78,3% có THA, cao hơn rất nhiều so với tỷ lệ THA ở dân số nói chung.

THA ở bệnh nhân BTMT cũng khó kiểm soát hơn, THA kháng trị nhiều hơn so với bệnh nhân không có BTMT [17]. + Đái tháo đường và tiền đái tháo đường: đây là YTNCTM độc lập.224 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ghi nhận 17,64% mắc BTMT [19]. HbA1C cao là yếu tố dự báo mạnh nhất của đột quỵ và nhồi máu cơ tim cấp, trong khi đó hút thuốc lá là yếu tố cao dự báo tử vong [20]. + Hút thuốc lá: hút thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân BTMT và đẩy nhanh sự tiến triển của bệnh thận.

Người đang hút thuốc có nguy cơ mắc BTMT tăng gấp 2 lần so với những người từng hút thuốc, tần xuất hút thuốc cũng làm tăng khả năng mắc BTMT [21]. + Tuổi: mối liên hệ giữa thay đổi huyết áp với sự lão hóa đã được Framingham làm rõ, do đó tuổi là yếu tố dự báo quan trọng đối với các biến cố tim mạch [16]. ghi nhận tuổi và chức năng thận đều gây tử vong và nguy cơ tiến triển thành BTMTGĐC ở bệnh nhân BTMT [22]. + Thừa cân – béo phì: tỷ lệ eo – hông tăng được cho là có liên quan đến các biến cố tim mạch gây tử vong ở bệnh nhân BTMT giai đoạn 3 – 4.

Nghiên cứu cho thấy nguy cơ tim mạch liên quan đến béo phì có thể được dự đoán thông qua chỉ số khối cơ thể [23]. + Rối loạn lipid máu: là một trong những yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch. Nồng độ triglyceride tăng cao do dị hóa triglyceride bị chậm lại hoặc do sự gia tăng chất ức chế lipoprotein lipase [24]. Sự lắng đọng cholesterol quá mức và tình trạng viêm thành mạch dai dẳng là hai dấu hiệu chính của xơ vữa 6 động mạch.

Chỉ số xơ vữa được tính toán dựa trên các thành phần lipid máu là công cụ để ước tính nguy cơ tim mạch [25]. Các chỉ số xơ vữa thường được sử dụng như: atherogenic index of plasma (AIP), Castelli risk index- I và II (CRI- I, CRI - II) và atherogenic coefficient (AC). Các nghiên cứu cho thấy AIP là yếu tố dự báo độc lập của suy tim, CRI I/II và CA là yếu tố dự đoán tin cậy về biến cố tim mạch hơn là chỉ số lipid thông thường [26], [27]. + Giới tính: Nam giới dễ mắc bệnh tim mạch hơn nữ giới.

Nghiên cứu ở Nam Phi trên 7.188 người, tỷ lệ mắc bệnh thiếu máu cơ tim ở nam giới cao hơn so với nữ (18,4% so với 13,1%) [28]. + Hoạt động thể chất: lối sống ít vận động có thể so sánh với nguy cơ do THA, hút thuốc lá hoặc tăng cholesterol máu. Các nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở những người có lối sống ít vận động tăng gấp 2 lần so với những người hoạt động thể chất [29]. + Phì đại tâm thất trái: Levin ghi nhận tần suất phì đại tâm thất trái (PĐTTT) tăng khi suy thận tiến triển; PĐTTT hiện diện ở 26,7% bệnh nhân có GFR > 50 mL/phút, 30,8% bệnh nhân có GFR từ 25 – 49 mL/phút và 45,2% bệnh nhân có GFR <25 mL/phút [30].

Urê máu tăng gây tái tạo cơ tim và dẫn đến PĐTTT, xơ hóa và rối loạn chức năng thất trái. - Các yếu tố nguy cơ phi truyền thống [16] + Giảm MLCT: có liên quan mật thiết đến bệnh tim mạch. Nghiên cứu trên 800 bệnh nhân BTMT, MLCT của bệnh nhân BTMT thấp hơn đáng kể so với những người không mắc bệnh. + Protein niệu: nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc bệnh bệnh tim mạch tăng dần cùng với tăng protein niệu.

Albumin niệu tăng vừa phải có liên quan đến tăng 50% nguy cơ bệnh tim mạch (HR = 1,47), trong khi nguy cơ tăng gấp đôi ở bệnh nhân có albumin niệu tăng cao (HR = 2,17). + Thiếu máu: có liên quan đến PĐTTT, hiện diện ở ~ 75% bệnh nhân bắt đầu lọc máu và là yếu tố dự báo chính tỷ lệ mắc và tử vong do tim mạch. Ở bệnh 7 nhân lọc máu, cứ giảm 1g/dL hemoglobin có liên quan đến giãn thất trái (OR = 1,46), suy tim và tử vong. + Bất thường canxi - phosphat và cường cận giáp thứ phát: các thay đổi về nồng độ canxi, phosphate, vitamin D và hormone tuyến cận giáp trong huyết thanh thường gặp ở BTMT.

Có mối liên hệ chặt chẽ giữa tăng phosphate máu, PĐTTT và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo. + Viêm mạn tính: viêm mạn tính ở bệnh nhân BTMT là do nhiều yếu tố, phát sinh từ rối loạn điều hòa miễn dịch và kích hoạt viêm. Mối liên quan giữa tăng protein phản ứng C (CRP) và bệnh tim mạch ở bệnh nhân BTMT đã được ghi nhận. + Stress oxy hóa: oxy hóa low density lipoprotein cholesterol (LDL) là dấu hiệu của stress oxy hóa, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tim mạch, tăng huyết áp và xơ vữa động mạch.

+ Rối loạn chức năng nội mô: NO được tổng hợp bởi eNOS, có tác dụng giãn mạch, chống kết tập tiểu cầu, chống tăng sinh, chống kết dính, giảm tính thấm và chống viêm. Giảm tổng hợp NO kích hoạt viêm nhiễm toàn thân, dẫn đến xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. ADMA là một chất ức chế tự nhiên của eNOS, góp phần tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân BTMT. + Tăng Homocystein máu: nồng độ homocysteine thấp làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch, nghiên cứu mối liên quan giữa gen methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) và nguy cơ bệnh mạch vành cho thấy có sự tương quan lẫn nhau.

+ Adiponectin: là yếu tố nguy cơ chính của ĐTĐ típ 2, béo phì, kháng insulin, hội chứng chuyển hóa, mỡ nội tạng và xơ vữa động mạch và MLCT. + Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23): có vai trò quan trọng trong chuyển hóa canxi - phosphat và liên quan trực tiếp đến chức năng thận. Ở bệnh nhân BTMT, FGF-23 là yếu tố dự báo phì đại cơ tim. Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối 1.

Bệnh mạch vành Mặc dù tỷ lệ bệnh mạch vành (BMV) ở bệnh nhân BTMT giảm nhanh trong 2 thập kỷ qua, từ 69% xuống còn 25% nhưng vẫn là biến chứng tim mạch phổ biến ở bệnh nhân BTMTGĐC [31]. Tỷ lệ BMV ở bệnh nhân BTMTGĐC mới bắt đầu lọc máu chu kỳ là 38% có yếu tố nguy cơ cao gấp 5 – 20 lần so với người bình thường [32]. Phần lớn bệnh nhân có cả YTNCTM truyền thống như: THA, ĐTĐ, rối loạn lipid máu, béo phì hoặc hút thuốc lá và các YTNCTM mới như yếu tố viêm (CRP, homocystein), cytokin tiền viêm dẫn đến hình thành mảng bám và hội chứng ure máu cao thúc đẩy quá trình tiến triển BMV. Hơn nữa, rối loạn chức năng nội mạc và stress oxy hóa làm tăng xơ vữa mạch và kích hoạt renin- angiotensin- aldosteron gây co mạch, tăng huyết áp.

Biểu hiện lâm sàng của BMV ở bệnh nhân BTMT tiến triển thường là hội chứng vành cấp. Do đó với những bệnh nhân BTMTGĐC có YTNCBMV cao mà có nguyện vọng ghép thận thì cần được sàng lọc chụp mạch vành mặc dù test gắng sức âm tính. Khảo sát xơ vữa mạch ngoại vi cũng có thể giúp xác định tiến triển của xơ vữa mạch vành. Rối loạn chức năng tự chủ của tim, bệnh lý thần kinh tự động và bệnh lý võng mạc cũng làm tăng YTNC BMV.

Suy tim Suy tim là bệnh lý tim mạch có tỷ lệ mắc cao ở bệnh nhân BTMTGĐC. Sự hiện diện của suy tim làm phức tạp hơn trong việc kiểm soát lượng dịch bệnh nhân BTMTGĐC, đặc biệt ở bệnh nhân vô niệu và lọc máu chu kỳ.