CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1. Đại cương Theo ADA 2010, tiền đái tháo đường (ĐTĐ) là giai đoạn tăng glucose máu trung gian giữa tình trạng glucose máu bình thường và ĐTĐ típ 2 [19]. Nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rằng sự phát triển của bệnh lý ĐTĐ típ 2 đã diễn ra một thời gian dài trước khi bệnh lý ĐTĐ típ 2 thực sự được chẩn đoán, khi mà tình trạng đề kháng insulin đã diễn tiến lâu và chức năng của các tế bào giảm cùng với việc tế bào bêta tuyến tụy đã bị phá hủy.
Sự ra đời của thuật ngữ tiền đái tháo đường ngày nay đã trải qua một quá trình lịch sử khá dài. Lần đầu tiên thuật ngữ này được sử dụng bởi tác giả Alberti nhằm chỉ ra một sự bất thường trong thai kỳ (như cân nặng trẻ sơ sinh lớn hoặc đa ối…) hoặc tiền sử gia đình có ĐTĐ típ 2. Tiếp theo đó, Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO) đã đề xuất sử dụng thuật ngữ tiền ĐTĐ vào năm 1980, nhưng ngay sau đó đã bác bỏ thuật ngữ này vào năm 1985 vì nhận thấy rằng nhiều bệnh nhân tiền ĐTĐ không phải luôn luôn sẽ chuyển thành bệnh lý ĐTĐ thực sự, do đó sự sử dụng thuật ngữ này mang lại nhiều cảnh báo không cần thiết. Một thời gian dài sau đó vào năm 2005, Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) mới đề xuất trở lại việc sử dụng thuật ngữ tiền ĐTĐ cho tình trạng rối loạn dung nạp glucose (IGT) và rối loạn glucose máu đói (IFG).
Tuy nhiên WHO vẫn không đồng thuận với thuật ngữ này, do đó trong hướng dẫn của mình vào năm 2008, WHO đã khuyến khích sử dụng thuật ngữ “tăng glucose máu trung gian” thay vì là thuật ngữ “tiền ĐTĐ” để 5 chỉ tình trạng IGT và IFG. Tuy nhiên, ADA vẫn tiếp tục sử dụng thuật ngữ “tiền ĐTĐ” để chỉ tình trạng IFG, IGT và hiện nay bổ sung thêm tiêu chí HbA1c 5,7 6,4% (ADA 2010) vào nhóm tiền ĐTĐ. Cũng theo ADA, khoảng 70% bệnh nhân tiền ĐTĐ có thể chuyển sang bệnh lý ĐTĐ thật sự và cứ mỗi năm lại có thêm khoảng 510% bệnh nhân tiền ĐTĐ tiến triển thành bệnh lý ĐTĐ. Dịch tễ Những thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán trong nhiều năm qua đã gây khó khăn nhiều cho việc ước tính tỉ lệ tiền ĐTĐ và ĐTĐ cũng như những gánh nặng liên quan.
Tuy nhiên các nhà nghiên cứu đã thống kê những dữ liệu gần đây từ nhiều nguồn khác nhau và ước đoán được những gánh nặng liên quan đến ĐTĐ và tiền ĐTĐ. Vào năm 2011, Trung Tâm Kiểm Soát Dịch Bệnh Hoa Kỳ (CDC) đã ước tính rằng trong 79 triệu người Hoa Kỳ, có đến 35% bệnh nhân trên 20 tuổi có tình trạng tiền ĐTĐ [81]. Năm 2012, Liên đoàn ĐTĐ Quốc Tế (IDF) đã đưa ra con số ước tính tỷ lệ IGT trên thế giới là 280 triệu người và con số này dự đoán sẽ gia tăng lên 400 triệu người vào năm 2030, trong đó sự gia tăng lớn nhất là ở khu vực Châu Phi và Tây Thái Bình Dương [71]. Theo đó, dữ liệu từ khảo sát sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia (NHANES) sử dụng tiêu chí chẩn đoán của ADA cho thấy rằng tỷ lệ IFG gấp đôi so với IGT [37].
Điều này gợi ý rằng tỷ lệ hiện mắc trên toàn thế giới của tiền ĐTĐ có thể vào khoảng 840 triệu người. Những con số ước tính như vậy đã cho thấy những tác động đáng kinh ngạc cho gánh nặng bệnh tật và tử vong liên quan đến ĐTĐ và nhấn mạnh vai trò của việc tầm soát và dự phòng tiền ĐTĐ. Chẩn đoán tiền ĐTĐ Tiêu chí chẩn đoán IGT (glucose máu 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose là 140199 mg% hoặc 7,811,0 mmol/l) được đưa ra từ năm 1979 và vẫn không thay đổi trong suốt nhiều thập kỷ. Trong khi đó tiêu chí chẩn đoán cho rối loạn glucose máu đói (IFG; phân nhóm thứ 2 của tiền ĐTĐ có thể đơn độc hoặc kết hợp với IGT) thì đã có nhiều sự thay đổi so với lúc đầu.
Tiêu chuẩn chẩn đoán IFG lần đầu được đề xuất bởi ADA năm 1997 với mức glucose máu đói 110125 mg% (6,17,0 mmol/l). Sau đó đến năm 2003, ADA đã thay đổi tiêu chuẩn chẩn đoán IFG thành mức glucose máu đói 100125 mg%. Ngoài hai tiêu chuẩn chẩn đoán trên, HbA1c đã được công nhận sử dụng trong chẩn đoán ĐTĐ típ 2 từ năm 2009 theo sự đồng thuận của hầu hết các tổ chức ADA, IDF, EASD với ngưỡng chẩn đoán ĐTĐ là 6,5% và tiền ĐTĐ khi HbA1c từ 5,7% 6,4% [12].1: Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền đái tháo đường [81] Glucose máu sau 2 giờ làm Glucose máu đói nghiệm pháp dung nạp glucose IFG đơn độc 100–125 mg% < 140 mg% ADA/AACE (5,6–7,0 mmol/l) (< 7,8 mmo/l) 110–125 mg% < 140 mg% WHO/EASD (6,1–7,0 mmol/l) (< 7,8 mmo/l) 7 IGT đơn độc < 100 mg% 140–199mg% ADA/AACE (< 5,6 mmol/l) (7,8–11,1 mmo/l) < 110 mg% 140–199mg% WHO/EASD (< 6,1 mmol/l) (7,8–11,1 mmo/l) IFG và IGT 100–125 mg% 140–199 mg% ADA/AACE (5,6–7,0 mmol/l) (7,8–11,1 mmo/l) 110–125 mg% 140–199 mg% WHO/EASD (6,1–7,0 mmol/l) (7,8–11,1 mmo/l) 1. Cơ chế sinh lý bệnh Hiện nay có rất nhiều tranh luận xung quanh cơ chế sinh lý bệnh của ĐTĐ.
Câu hỏi được đặt ra là liệu quá trình đề kháng insulin xuất hiện trước khi chức năng tế bào beta suy kiệt hay tình trạng tăng bài tiết insulin xuất hiện trước dẫn đến đề kháng insulin và hậu quả tiếp theo là chức năng tế bào beta suy kiệt làm phát triển bệnh lý ĐTĐ típ 2. Ở một số bệnh nhân, ĐTĐ típ 2 có thể xuất hiện do hậu quả của tình trạng rối loạn chức năng tế bào beta mang tính di truyền. Trong khi đó, ở một số bệnh nhân khác, tình trạng đề kháng insulin xuất hiện trước khi có tình trạng suy giảm chức năng tế bào beta. Những dữ liệu trên đã chứng minh rằng ĐTĐ típ 2 không phải hoàn toàn chỉ là một thực thể bệnh mà đó là bệnh lý phức tạp với nhiều nguồn gốc và sự phát triển bệnh khác nhau [81].
Tiền ĐTĐ và nguy cơ tim mạch Tiền đái tháo đường là một yếu tố nguy cơ quan trọng gây tiến triển thành bệnh lý ĐTĐ thực sự trong tương lai. Phân tích gộp năm 2010 của tác giả Ford và cộng sự đã ghi nhận tiền ĐTĐ là một yếu tố làm gia tăng nguy cơ tim mạch, tuy nhiên mối liên hệ nhân quả giữa tiền ĐTĐ và các biến chứng tim mạch vẫn chưa được chứng minh rõ ràng [54]. Cơ chế phát triển bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân tiền ĐTĐ rất đa dạng và kết hợp với một vài yếu tố trong đó quan trọng nhất là do ngộ độc đường. Tăng glucose máu có thể gây tác động xấu thông qua con đường trung gian gồm nhiều chất trong đó có polyol, hexosamine, protein kinase C và glycat hóa.
Một điểm chung trong các con đường này là sự sản xuất quá mức các chất oxy hóa gây làm gia tăng oxy hóa nội bào. Sự tích lũy oxy hóa nội bào liên tục trong tình trạng tăng glucose máu gây ra các biến chứng như biến chứng mạch máu lớn. Quá trình tích tụ các gốc oxy hóa nội bào là nền tảng trong cơ chế bệnh sinh gây ra tình trạng xơ vữa động mạch lâm sàng, thay đổi tốc độ dòng máu (do thay đổi độ nhớt máu), rối loạn chức năng tế bào nội mô mạch máu và ảnh hưởng tình trạng đông máu nội mạch. MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH KHÔNG TRUYỀN THỐNG TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Những bệnh nhân đái tháo đường có khả năng xuất hiện các biến chứng tim mạch cao hơn so với các bệnh nhân không bị đái tháo đường, tuy nhiên sự xuất hiện các biến chứng này không tương xứng với nhau và phụ thuộc vào từng cá nhân cụ thể và các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm.
Tuy nhiên, một số bệnh nhân đái tháo đường vẫn không hưởng được các lợi ích từ việc kiểm soát chặt chẽ các yếu tố nguy cơ tim mạch so với bệnh nhân không bị đái tháo đường. Mặc dù các yếu tố nguy cơ này đã được nhấn mạnh trong nghiên cứu UKPDS là béo phì, rối 9 loạn lipid máu và tăng huyết áp. Điều đó cho thấy các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống trên không đủ giải thích được toàn bộ các biến cố tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường. Đến năm 2000, các tác giả Fonseca và Saito đã đưa ra khái niệm và nhấn mạnh vai trò của các yếu tố nguy cơ tim mạch mới hay còn gọi là yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống [53].
Tuy nhiên, một vấn đề quan trọng là các yếu tố nguy cơ này thường không xuất hiện một cách riêng lẻ mà thường xuất hiện thành “nhóm” trên từng bệnh nhân đái tháo đường cụ thể và tương tác với nhau. Mức độ tương tác giữa các yếu tố nguy cơ này cũng như sự tương tác giữa chúng và các yếu tố nguy cơ truyền thống khó mà định lượng được. Các yếu tố nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường [53] Các yếu tố nguy cơ truyền thống Các yếu tố nguy cơ không truyền thống Tăng huyết áp Đề kháng insulin Rối loạn lipid máu Rối loạn chức năng nội mạc: Tiền sử gia đình có bệnh lý o Giảm độ phản ứng mạch máu tim mạch o Giảm NO Hút thuốc lá o Giảm ADMA Tăng PAI1 Tăng phản ứng viêm o Tăng hsCRP o Tăng bạch cầu o Tăng phân tử kết dính o Tăng MMP9 Đạm niệu vi lượng Tăng Homocystein máu 10 Tăng glucose máu sau ăn Bất thường thành mạch o Tăng IMT, giảm độ đàn hồi, vôi hóa Các yếu tố này cho chúng ta một cái nhìn sâu sắc hơn về cơ chế bệnh sinh của biến cố tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Đó là một cơ chế bệnh sinh phức tạp và do nhiều yếu tố tác động đồng thời.
Một số các yếu tố nguy cơ xuất hiện trước ngay cả khi bị đái tháo đường, và đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh chung của đái tháo đường và bệnh lý tim mạch, đó chính là đề kháng insulin và các marker của phản ứng viêm. Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ cũng là các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tiền ĐTĐ. Yếu tố về gien Béo phì trung tâm Yếu tố môi trường Chức năng ĐỀ KHÁNG INSULIN Homocystein nội mạc Phản ứng viêm TĂNG INSULIN MÁU Đạm niệu vi lượng Rối loạn lipid Rối loạn dung Mất cân bằng Tăng huyết áp máu nạp glucose nội môi BỆNH LÝ TIM MẠCH Sơ đồ 1.
