Luận án HE4, CA125 chẩn đoán ung thư biểu mô buồng trứng - Giảng Thị Mộng Huyền

Tìm hiểu cách làm lẩu nướng giòng thăm huyện hiệu quả. Hướng dẫn chi tiết nguyên liệu, cách chế biến và bí quyết nêm nếm đặc trưng.

• Tác giả: Giảng Thị Mộng Huyền
• Người hướng dẫn: Lê Xuân Trường
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa sinh Y học
• Đề tài: Khảo sát giá trị của xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô buồng trứng
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về xét nghiệm HE4 và CA125 trong ung thư buồng trứng

Ung thư biểu mô buồng trứng (UTBMBT) là bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu ở phụ nữ, thường được phát hiện muộn do triệu chứng không đặc hiệu. Xét nghiệm HE4 và CA125 đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh. HE4 (Human Epididymis Protein 4) là protein được biểu hiện cao trong tế bào ung thư buồng trứng, trong khi CA125 là dấu ấn sinh học truyền thống. Sự kết hợp hai chỉ số này giúp nâng cao độ chính xác chẩn đoán, đặc biệt trong phân biệt khối u lành tính và ác tính. Nghiên cứu chỉ ra rằng HE4 có độ đặc hiệu cao hơn CA125, trong khi CA125 nhạy cảm hơn với giai đoạn tiến triển của bệnh. Việc ứng dụng hai xét nghiệm này giúp bác sĩ đánh giá nguy cơ bệnh nhân mắc UTBMBT, từ đó đề xuất phương pháp điều trị phù hợp.

1.1. Vai trò sinh học của HE4 và CA125

HE4 là protein thuộc họ whey acid protein, được biểu hiện trong tế bào ung thư buồng trứng nhưng không có trong mô buồng trứng bình thường. CA125 là kháng nguyên glycoprotein, tăng cao trong 80% trường hợp UTBMBT. HE4 có ưu điểm vượt trội trong chẩn đoán sớm do độ đặc hiệu lên đến 95%, trong khi CA125 có độ nhạy 80% nhưng dễ dương tính giả ở phụ nữ có bệnh lý lành tính vùng chậu. Sự kết hợp hai dấu ấn sinh học này (thông qua chỉ số ROMA) giúp cải thiện đáng kể độ chính xác chẩn đoán, đặc biệt trong trường hợp khối u giai đoạn sớm.

1.2. Ứng dụng lâm sàng trong chẩn đoán

Trong thực hành lâm sàng, HE4 và CA125 được sử dụng để phân biệt khối u buồng trứng lành tính và ác tính trước phẫu thuật. Chỉ số ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) kết hợp HE4, CA125 và tình trạng mãn kinh giúp dự đoán nguy cơ UTBMBT với độ nhạy 94% và độ đặc hiệu 75%. Các nghiên cứu ghi nhận rằng ROMA có giá trị tiên lượng tốt hơn so với từng chỉ số đơn lẻ. Ngoài ra, việc theo dõi nồng độ HE4 và CA125 sau phẫu thuật giúp phát hiện sớm tái phát bệnh, từ đó can thiệp kịp thời.

II. Phân tích vấn đề chẩn đoán ung thư buồng trứng bằng dấu ấn sinh học

Vấn đề chính trong chẩn đoán UTBMBT là thiếu dấu ấn sinh học có độ nhạy và độ đặc hiệu cao. CA125 đơn thuần có nhiều hạn chế như dương tính giả ở phụ nữ có kinh nguyệt, viêm vùng chậu hoặc khối u lành tính. HE4 tuy có độ đặc hiệu cao nhưng không tăng trong tất cả trường hợp UTBMBT, đặc biệt ở giai đoạn sớm. Sự kết hợp HE4 và CA125 thông qua ROMA cải thiện đáng kể độ chính xác, nhưng vẫn tồn tại những trường hợp âm tính giả. Ngoài ra, chi phí xét nghiệm cao và sự phụ thuộc vào tình trạng sinh lý (mãn kinh) cũng là rào cản trong ứng dụng rộng rãi.

2.1. Hạn chế của CA125 đơn thuần

CA125 tăng trong 80% UTBMBT nhưng cũng dương tính giả trong 20% trường hợp không ung thư, bao gồm lạc nội mạc tử cung, viêm vùng chậu hoặc khối u lành tính. Độ nhạy của CA125 giảm đáng kể ở giai đoạn sớm (chỉ 50% ở giai đoạn I), khiến bệnh khó phát hiện kịp thời. Ngoài ra, nồng độ CA125 có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố sinh lý như kinh nguyệt, thai kỳ hoặc bệnh lý gan thận. Do đó, CA125 không thể sử dụng độc lập trong sàng lọc UTBMBT.

2.2. Tồn tại của HE4 trong chẩn đoán

HE4 có độ đặc hiệu cao (95%) nhưng không tăng trong tất cả trường hợp UTBMBT, đặc biệt ở giai đoạn muộn. Nồng độ HE4 có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng mãn kinh, khiến giá trị chẩn đoán giảm ở phụ nữ tiền mãn kinh. Ngoài ra, HE4 không tăng trong một số type mô học nhất định của UTBMBT, chẳng hạn như ung thư tế bào mầm. Do đó, HE4 cần được kết hợp với CA125 để nâng cao độ chính xác chẩn đoán.

III. Giải pháp kết hợp HE4 CA125 và ROMA trong chẩn đoán

Giải pháp tối ưu trong chẩn đoán UTBMBT là kết hợp HE4, CA125 và tình trạng mãn kinh thông qua chỉ số ROMA. ROMA giúp phân biệt khối u lành tính và ác tính với độ nhạy 94% và độ đặc hiệu 75%, vượt trội so với từng chỉ số đơn lẻ. Các nghiên cứu chỉ ra rằng ROMA có giá trị tiên lượng tốt hơn, đặc biệt trong trường hợp khối u giai đoạn sớm. Ngoài ra, việc theo dõi nồng độ HE4 và CA125 sau phẫu thuật giúp phát hiện sớm tái phát bệnh. Tuy nhiên, chi phí xét nghiệm cao và sự phụ thuộc vào tình trạng sinh lý vẫn là thách thức trong ứng dụng rộng rãi.

3.1. Nguyên tắc hoạt động của ROMA

ROMA là thuật toán kết hợp nồng độ HE4, CA125 và tình trạng mãn kinh để tính toán nguy cơ UTBMBT. Ở phụ nữ tiền mãn kinh, ngưỡng ROMA thấp hơn so với phụ nữ mãn kinh do sự khác biệt về sinh lý. ROMA có độ nhạy cao hơn CA125 đơn thuần, giúp phát hiện UTBMBT giai đoạn sớm. Ngoài ra, ROMA còn giúp phân biệt khối u lành tính và ác tính, từ đó hỗ trợ bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

3.2. Hướng dẫn sử dụng lâm sàng

ROMA được khuyến cáo sử dụng trong chẩn đoán UTBMBT trước phẫu thuật, đặc biệt ở phụ nữ có khối u buồng trứng. Bác sĩ cần kết hợp ROMA với các phương pháp chẩn đoán khác như siêu âm, xét nghiệm giải phẫu bệnh để nâng cao độ chính xác. Sau phẫu thuật, theo dõi nồng độ HE4 và CA125 giúp phát hiện sớm tái phát bệnh. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng ROMA không thay thế hoàn toàn các phương pháp chẩn đoán khác, mà bổ sung cho chúng.

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm HE4 CA125

Xét nghiệm HE4, CA125 và ROMA là công cụ quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng UTBMBT. Sự kết hợp ba chỉ số này giúp nâng cao độ chính xác chẩn đoán, đặc biệt trong phân biệt khối u lành tính và ác tính. ROMA có giá trị tiên lượng tốt hơn so với từng chỉ số đơn lẻ, giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp. Ngoài ra, việc theo dõi nồng độ HE4 và CA125 sau phẫu thuật giúp phát hiện sớm tái phát bệnh. Tuy nhiên, chi phí xét nghiệm cao và sự phụ thuộc vào tình trạng sinh lý vẫn là thách thức trong ứng dụng rộng rãi.

4.1. Tóm tắt giá trị chẩn đoán

HE4 và CA125 là hai dấu ấn sinh học quan trọng trong chẩn đoán UTBMBT. HE4 có độ đặc hiệu cao, trong khi CA125 có độ nhạy cao hơn. Sự kết hợp hai chỉ số này thông qua ROMA giúp nâng cao độ chính xác chẩn đoán lên đến 94%. ROMA được coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán UTBMBT giai đoạn sớm, giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị kịp thời.

4.2. Triển vọng ứng dụng trong tương lai

Trong tương lai, nghiên cứu sẽ tập trung vào việc cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu của ROMA, đồng thời giảm chi phí xét nghiệm. Ngoài ra, việc kết hợp ROMA với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh tiên tiến như MRI hoặc PET-CT sẽ giúp nâng cao độ chính xác chẩn đoán. Các nghiên cứu dài hạn cũng cần được tiến hành để đánh giá giá trị tiên lượng của ROMA trong việc theo dõi tái phát bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về ung thư buồng trứng 1. Giải phẫu, chức năng buồng trứng 1. Giải phẫu buồng trứng Buồng trứng là một tạng nằm trong ổ phúc mạc, có hình đậu dẹt, kích thước khoảng 1cm chiều dày, 2cm chiều rộng và 3cm chiều cao.

Buồng trứng có hai mặt, mặt trong tiếp xúc với các tua của phễu vòi tử cung và các quai ruột, mặt ngoài áp vào phúc mạc thành bên chậu hông. Có hai bờ là bờ tự do và bờ mạc treo buồng trứng, có hai đầu là đầu vòi và đầu tử cung. Buồng trứng được cấp máu từ hai nguồn: động mạch buồng trứng từ động mạch chủ bụng và nhánh buồng trứng của động mạch tử cung. Tĩnh mạch đi theo động mạch và tạo thành một đám rối tĩnh mạch hình dây leo ở gần rốn buồng trứng.

Bạch huyết theo các mạch và đổ vào các hạch bạch huyết ở gần thắt lưng. Thần kinh tách từ đám rối buồng trứng, đi theo động mạch buồng trứng để vào buồng trứng [1]. Chức năng buồng trứng Buồng trứng có hai chức năng, chức năng ngoại tiết là tạo noãn và chức năng nội tiết là sản xuất ra các hormon sinh dục. Chức năng ngoại tiết: buồng trứng có rất nhiều noãn, vào tuổi dậy thì số lượng nang noãn chỉ còn 300.000, buồng trứng không có khả năng sản sinh những nang noãn mới.

Buồng trứng là một cơ quan đích trong trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng. Dưới tác động của FSH, nang noãn lớn lên rồi chín gọi là nang De Graaf. Dưới tác dụng của LH, nang noãn chín, sau đó noãn được giải phóng ra ngoài gọi là hiện tượng phóng noãn. Noãn được vòi trứng hứng lấy, nếu gặp tinh trùng sẽ thụ tinh và di chuyển về tử 5 cung để làm tổ.

Phần tế bào nang còn lại sẽ chuyển dạng thành tế bào hoàng thể. Chức năng nội tiết: Dưới tác dụng của các hormon GnRH, LH, FSH, buồng trứng sản xuất ra estrogen, progesteron và androgen. Các hormon này tác động lên niêm mạc tử cung tạo hiện tượng kinh nguyệt. Ngoài ra chúng còn tác động lên các cơ quan khác như cơ tử cung, cổ tử cung, âm hộ, âm đạo và tuyến vú [11].

Dịch tễ học ung thư buồng trứng 1. Thế giới Theo GLOBOCAN 2018, trên thế giới, UTBT đứng hàng thứ tám ở phụ nữ với tỷ lệ mới mắc 6,6/100. Ước tính, mỗi năm có khoảng 185.000 trường hợp tử vong do UTBT. Phụ nữ Bắc Mỹ và châu Âu có tỷ lệ mắc UTBT cao nhất, tỷ lệ mắc bệnh thấp ở châu Á [65].

Đến năm 2020, thế giới có 313.959 người mắc mới UTBT, tỷ lệ mắc bệnh là 6,2/100.000 người, ước tính tử vong là 161. Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 21.400 trường hợp UTBT mắc mới và 13.800 trường hợp tử vong do UTBT [110]. Tại Châu Âu, số bệnh nhân mắc mới là 65.704 trường hợp tử vong. UTBT đứng hàng thứ 5 về tỷ lệ mắc và thứ 4 về tỷ lệ tử vong do ung thư ở phụ nữ [80].

Việt Nam Tại Việt Nam theo GLOBOCAN 2018, mỗi năm có khoảng 1.500 trường hợp mới mắc và khoảng 850 ca tử vong do UTBT. Tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi là 2,7/100. Tỷ lệ mắc tăng dần theo tuổi, phần lớn ung thư biểu mô buồng trứng gặp ở lứa tuổi hậu mãn kinh, tuổi mắc trung bình là 63. Ngược lại, ung thư tế bào mầm buồng trứng thường gặp ở phụ nữ trẻ, từ 15- 20 tuổi.

Theo thống kê năm 2020, Việt Nam có khoảng 1.404 trường hợp mới mắc và 923 ca tử vong mỗi năm [64]. Cơ chế di căn của ung thư buồng trứng Các loại ung thư khác nhau có đặc điểm về mặt sinh học và lâm sàng khác nhau. Trong khi các tế bào ung thư của các loại ung thư biểu mô khác đều có sự liên quan đến cơ chế thuộc về mạch, nội xâm lấn và ngoại xâm lấn, di căn từ vị trí ban đầu tới các cơ quan ở xa, thì cơ chế di căn trong UTBT mang tính chất cục bộ hơn. Các tế bào bắt nguồn từ khối u buồng trứng thường di chuyển tới các cơ quan thuộc màng bụng thông qua cơ chế vận động sinh lý học của dịch màng bụng và ít khi tạo nên các di căn bên ngoài màng bụng.

Cơ chế sinh học thứ nhất đối với sự di căn là quá trình chuyển đổi trung - biểu mô (EMT- Epithelial Mesenchymal Transitions) tạo thuận lợi cho việc gắn các tế bào ung thư vào các vị trí mô mới. Do thiếu hàng rào ngăn cách về giải phẫu nên ung thư buồng trứng có thể lan rộng khắp khoang phúc mạc. Quá trình này được đặc trưng bởi những biến đổi protein và gen như giảm biểu hiện trạng thái biểu mô nhưng lại có sự biểu hiện quá mức các protein vimentin và metalloprotease chất nền ở trạng thái trung mô. Nó cũng được đặc trưng bởi những biến đổi trong sự kết dính tế bào – tế bào và các phân tử kết dính gian bào – tế bào, bao gồm các integrin, E-N - cadherin E – cadherin.

E-cadherin cho phép sự kết nối giữa các sợi actin bên trong tế bào với môi trường bên ngoài tế bào, khởi đầu sự tách rời các tế bào khỏi vị trí khối u. Gần đây người ta cũng ghi nhận quá trình này có liên quan đến sự gia tăng biểu hiện của glycoprotein MUC-4. MUC-4 cũng liên quan đến sự gia tăng biểu hiện của các cadherin khác như N-cadherin, vimentin… làm tăng khả năng xâm lấn của tế bào. Quá trình EMT cũng giúp cho các tế bào có khả năng phát triển trong các điều kiện không thuận lợi.

Khi các tế bào tách khỏi khối u thì môi trường dịch màng bụng bắt đầu thúc đẩy các tế bào UTBT tăng sinh và đi sâu vào các vị trí trong ổ bụng. Các yếu tố tăng trưởng giữ vai trò quan trọng trong việc di chuyển và xâm lấn của tế bào, trong đó yếu tố VEGF 7 đóng vai trò chủ yếu. VEGF hoạt hóa con đường MAPK góp phần làm giảm sự liên kết giữa các tế bào. Yếu tố này cũng kích hoạt con đường PI3K góp phần vào việc định vị của MMP-9 trên bề mặt tế bào để phân cắt E-cadherin.

Tuy nhiên VEGF cũng kích thích sự tích lũy dịch cổ trướng bằng cách nới rộng cơ hoành và tăng sinh các mạch máu liên quan khối u. Sau đó, các tế bào ung thư có thể di căn xuyên qua ổ bụng với tư cách là các tế bào đơn hay các nhóm nhiều tế bào được gọi là các khối cầu “spheroid”. Những khối cầu này có sự tồn tại của α5β1 integrin trên bề mặt của chúng, rất quan trọng cho sự tăng trưởng của khối cầu. Các cặp integrin/ligand khác cũng tồn tại như integrin/laminin và α2β1-integrin/collagen type IV, chúng can thiệp vào sự gắn kết của khối cầu, trung biểu mô của phúc mạc và mạc nối.

Trong quá trình xâm lấn tế bào, bắt buộc phải có các enzyme phân giải protein để giải phóng các khối cầu khỏi môi trường màng bụng, trong đó Metalloproteinase gian bào type I và II giữ vai trò quan trọng. Sau khi xâm lấn đến màng bụng, các tế bào ung thư sẽ gắn vào màng bụng, được thiết lập bởi các tế bào trung biểu mô có collagen type I và IV, fibronectin và laminin. Các cặp đôi integrin sau đó sẽ tác động cho việc gắn kết. Tại bước này thì VCAM cũng là một protein màng có ở bề mặt các tế bào trung biểu mô gắn với α4β1 integrin từ bề mặt các tế bào ung thư.

Ngoài ra, các phân tử kết dính như NCAM cũng có thể thúc đẩy sự di căn UTBT thông qua việc tương tác với các thụ thể như FGFR. Cơ chế sinh học của quá trình tiến triển di căn bao gồm việc lưu giữ các nhóm tế bào ở mô màng bụng. Quá trình này chủ yếu bao gồm việc tăng sinh các mạch máu mới để tạo nên sự dinh dưỡng tự trị hoàn chỉnh cho vị trí u mới. VEGF ở giai đoạn này lại cần cho việc kích thích nội mô mạch bạch huyết để tạo ra các mạch máu và bạch huyết mới.

Quá trình này là bước cuối cùng của sự di căn, đó cũng là lý do giải thích vì sao sự biểu hiện của VEGF 8 trong carcinoma buồng trứng nói chung là một tiên lượng xấu [9]. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của ung thư buồng trứng Nguyên nhân của UTBT chưa được biết rõ ràng, tuy nhiên có nhiều nghiên cứu ghi nhận những yếu tố liên quan đến UTBT như sau: 1. Tuổi nguy cơ Lứa tuổi có nguy cơ cao nhất là 60-64, kế đến là nhóm 75-79; tuổi mãn kinh trễ làm tăng nguy cơ UTBT [6], [114]. Yếu tố nội tiết và tiền căn thai sản Có những mối liên hệ rõ ràng giữa yếu tố nội tiết và tiền căn thai sản với nguy cơ mắc UTBT như [113]: Số lần sinh đủ tháng: Phụ nữ đã từng mang thai sẽ giảm nguy cơ mắc bệnh UTBT.

Dùng thuốc kích thích rụng trứng, đặc biệt khi sử dụng kéo dài. Thuốc ngừa thai: nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc ngừa thai dạng uống có tác dụng bảo vệ đáng kể đối với UTBT. Nguy cơ mắc UTBT ở những phụ nữ này chỉ bằng một nửa so với những phụ nữ không sử dụng, tác dụng bảo vệ này kéo dài nhiều năm sau khi ngưng dùng thuốc. Tuy nhiên, các dạng ngừa thai khác như vòng tránh thai (có thuốc nội tiết đi kèm vòng), hoặc miếng dán, đặt âm đạo,…ảnh hưởng của nó chưa được chứng minh.

Chế độ dinh dưỡng Chế độ ăn nhiều mỡ làm tăng khả năng mắc UTBT, những người có chế độ ăn nhiều chất có lactose như sữa mà thiếu men galactose-1-phosphate uridyltransferase sẽ tăng nguy cơ mắc UTBT [86]. Béo phì làm tăng nguy cơ mắc UTBT do nó có liên quan nhiều đến nội tiết tố sinh dục có nguồn gốc từ steroid, BMI > 25 kg/m 2 làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Nếu BMI ≥ 30 kg/m2 có thể làm tăng nguy cơ mắc UTBT lên đến 70% [140]. Yếu tố môi trường Trong một số nghiên cứu cho thấy phụ nữ tiếp xúc với bột talc qua bao cao su hoặc giấy vệ sinh có tăng nguy cơ mắc bệnh UTBT.

Tỷ lệ UTBT cao ở những người có tiền căn dùng phấn thơm ở vùng sinh dục hơn những người không sử dụng. Mối liên hệ giữa tia bức xạ ion và UTBT còn nhiều bàn cãi. Chưa có bằng chứng rõ ràng về mối liên hệ giữa vi rút và UTBT, nhưng có nhiều nghiên cứu đã cho thấy ảnh hưởng của vi rút như cúm, rubella, quai bị đối với UTBT [6], [43]. Ảnh hưởng của yếu tố di truyền Một tỷ lệ nhỏ UTBT có tính chất di truyền.

UTBT di truyền thường xảy ra sớm hơn 10 năm so với UTBT không có tính di truyền, tuy nhiên tiên lượng có vẻ tốt hơn.