Luận án HE4, CA125 chẩn đoán ung thư biểu mô buồng trứng - Giảng Thị Mộng Huyền

Tìm hiểu cách làm lẩu nướng giòng thăm huyện hiệu quả. Hướng dẫn chi tiết nguyên liệu, cách chế biến và bí quyết nêm nếm đặc trưng.

• Tác giả: Giảng Thị Mộng Huyền
• Người hướng dẫn: Lê Xuân Trường
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa sinh Y học
• Đề tài: Khảo sát giá trị của xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô buồng trứng
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về xét nghiệm HE4 và CA125 trong ung thư buồng trứng

Ung thư biểu mô buồng trứng (UTBMBT) là bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu ở phụ nữ, thường được phát hiện muộn do triệu chứng không đặc hiệu. Xét nghiệm HE4 và CA125 đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh. HE4 (Human Epididymis Protein 4) là protein được biểu hiện cao trong tế bào ung thư buồng trứng, trong khi CA125 là dấu ấn sinh học truyền thống. Sự kết hợp hai chỉ số này giúp nâng cao độ chính xác chẩn đoán, đặc biệt trong phân biệt khối u lành tính và ác tính. Nghiên cứu chỉ ra rằng HE4 có độ đặc hiệu cao hơn CA125, trong khi CA125 nhạy cảm hơn với giai đoạn tiến triển của bệnh. Việc ứng dụng hai xét nghiệm này giúp bác sĩ đánh giá nguy cơ bệnh nhân mắc UTBMBT, từ đó đề xuất phương pháp điều trị phù hợp.

1.1. Vai trò sinh học của HE4 và CA125

HE4 là protein thuộc họ whey acid protein, được biểu hiện trong tế bào ung thư buồng trứng nhưng không có trong mô buồng trứng bình thường. CA125 là kháng nguyên glycoprotein, tăng cao trong 80% trường hợp UTBMBT. HE4 có ưu điểm vượt trội trong chẩn đoán sớm do độ đặc hiệu lên đến 95%, trong khi CA125 có độ nhạy 80% nhưng dễ dương tính giả ở phụ nữ có bệnh lý lành tính vùng chậu. Sự kết hợp hai dấu ấn sinh học này (thông qua chỉ số ROMA) giúp cải thiện đáng kể độ chính xác chẩn đoán, đặc biệt trong trường hợp khối u giai đoạn sớm.

1.2. Ứng dụng lâm sàng trong chẩn đoán

Trong thực hành lâm sàng, HE4 và CA125 được sử dụng để phân biệt khối u buồng trứng lành tính và ác tính trước phẫu thuật. Chỉ số ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) kết hợp HE4, CA125 và tình trạng mãn kinh giúp dự đoán nguy cơ UTBMBT với độ nhạy 94% và độ đặc hiệu 75%. Các nghiên cứu ghi nhận rằng ROMA có giá trị tiên lượng tốt hơn so với từng chỉ số đơn lẻ. Ngoài ra, việc theo dõi nồng độ HE4 và CA125 sau phẫu thuật giúp phát hiện sớm tái phát bệnh, từ đó can thiệp kịp thời.

II. Phân tích vấn đề chẩn đoán ung thư buồng trứng bằng dấu ấn sinh học

Vấn đề chính trong chẩn đoán UTBMBT là thiếu dấu ấn sinh học có độ nhạy và độ đặc hiệu cao. CA125 đơn thuần có nhiều hạn chế như dương tính giả ở phụ nữ có kinh nguyệt, viêm vùng chậu hoặc khối u lành tính. HE4 tuy có độ đặc hiệu cao nhưng không tăng trong tất cả trường hợp UTBMBT, đặc biệt ở giai đoạn sớm. Sự kết hợp HE4 và CA125 thông qua ROMA cải thiện đáng kể độ chính xác, nhưng vẫn tồn tại những trường hợp âm tính giả. Ngoài ra, chi phí xét nghiệm cao và sự phụ thuộc vào tình trạng sinh lý (mãn kinh) cũng là rào cản trong ứng dụng rộng rãi.

2.1. Hạn chế của CA125 đơn thuần

CA125 tăng trong 80% UTBMBT nhưng cũng dương tính giả trong 20% trường hợp không ung thư, bao gồm lạc nội mạc tử cung, viêm vùng chậu hoặc khối u lành tính. Độ nhạy của CA125 giảm đáng kể ở giai đoạn sớm (chỉ 50% ở giai đoạn I), khiến bệnh khó phát hiện kịp thời. Ngoài ra, nồng độ CA125 có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố sinh lý như kinh nguyệt, thai kỳ hoặc bệnh lý gan thận. Do đó, CA125 không thể sử dụng độc lập trong sàng lọc UTBMBT.

2.2. Tồn tại của HE4 trong chẩn đoán

HE4 có độ đặc hiệu cao (95%) nhưng không tăng trong tất cả trường hợp UTBMBT, đặc biệt ở giai đoạn muộn. Nồng độ HE4 có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng mãn kinh, khiến giá trị chẩn đoán giảm ở phụ nữ tiền mãn kinh. Ngoài ra, HE4 không tăng trong một số type mô học nhất định của UTBMBT, chẳng hạn như ung thư tế bào mầm. Do đó, HE4 cần được kết hợp với CA125 để nâng cao độ chính xác chẩn đoán.

III. Giải pháp kết hợp HE4 CA125 và ROMA trong chẩn đoán

Giải pháp tối ưu trong chẩn đoán UTBMBT là kết hợp HE4, CA125 và tình trạng mãn kinh thông qua chỉ số ROMA. ROMA giúp phân biệt khối u lành tính và ác tính với độ nhạy 94% và độ đặc hiệu 75%, vượt trội so với từng chỉ số đơn lẻ. Các nghiên cứu chỉ ra rằng ROMA có giá trị tiên lượng tốt hơn, đặc biệt trong trường hợp khối u giai đoạn sớm. Ngoài ra, việc theo dõi nồng độ HE4 và CA125 sau phẫu thuật giúp phát hiện sớm tái phát bệnh. Tuy nhiên, chi phí xét nghiệm cao và sự phụ thuộc vào tình trạng sinh lý vẫn là thách thức trong ứng dụng rộng rãi.

3.1. Nguyên tắc hoạt động của ROMA

ROMA là thuật toán kết hợp nồng độ HE4, CA125 và tình trạng mãn kinh để tính toán nguy cơ UTBMBT. Ở phụ nữ tiền mãn kinh, ngưỡng ROMA thấp hơn so với phụ nữ mãn kinh do sự khác biệt về sinh lý. ROMA có độ nhạy cao hơn CA125 đơn thuần, giúp phát hiện UTBMBT giai đoạn sớm. Ngoài ra, ROMA còn giúp phân biệt khối u lành tính và ác tính, từ đó hỗ trợ bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

3.2. Hướng dẫn sử dụng lâm sàng

ROMA được khuyến cáo sử dụng trong chẩn đoán UTBMBT trước phẫu thuật, đặc biệt ở phụ nữ có khối u buồng trứng. Bác sĩ cần kết hợp ROMA với các phương pháp chẩn đoán khác như siêu âm, xét nghiệm giải phẫu bệnh để nâng cao độ chính xác. Sau phẫu thuật, theo dõi nồng độ HE4 và CA125 giúp phát hiện sớm tái phát bệnh. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng ROMA không thay thế hoàn toàn các phương pháp chẩn đoán khác, mà bổ sung cho chúng.

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm HE4 CA125

Xét nghiệm HE4, CA125 và ROMA là công cụ quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng UTBMBT. Sự kết hợp ba chỉ số này giúp nâng cao độ chính xác chẩn đoán, đặc biệt trong phân biệt khối u lành tính và ác tính. ROMA có giá trị tiên lượng tốt hơn so với từng chỉ số đơn lẻ, giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp. Ngoài ra, việc theo dõi nồng độ HE4 và CA125 sau phẫu thuật giúp phát hiện sớm tái phát bệnh. Tuy nhiên, chi phí xét nghiệm cao và sự phụ thuộc vào tình trạng sinh lý vẫn là thách thức trong ứng dụng rộng rãi.

4.1. Tóm tắt giá trị chẩn đoán

HE4 và CA125 là hai dấu ấn sinh học quan trọng trong chẩn đoán UTBMBT. HE4 có độ đặc hiệu cao, trong khi CA125 có độ nhạy cao hơn. Sự kết hợp hai chỉ số này thông qua ROMA giúp nâng cao độ chính xác chẩn đoán lên đến 94%. ROMA được coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán UTBMBT giai đoạn sớm, giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị kịp thời.

4.2. Triển vọng ứng dụng trong tương lai

Trong tương lai, nghiên cứu sẽ tập trung vào việc cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu của ROMA, đồng thời giảm chi phí xét nghiệm. Ngoài ra, việc kết hợp ROMA với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh tiên tiến như MRI hoặc PET-CT sẽ giúp nâng cao độ chính xác chẩn đoán. Các nghiên cứu dài hạn cũng cần được tiến hành để đánh giá giá trị tiên lượng của ROMA trong việc theo dõi tái phát bệnh.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư buồng trứng là một trong những bệnh lý ác tính phụ khoa phổ biến. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, ung thư buồng trứng đứng hàng thứ 19 trên thế giới; tại Việt Nam mỗi năm ghi nhận khoảng 1.404 trường hợp mới mắc và 923 ca tử vong. Trong đó, ung thư biểu mô buồng trứng là thể mô học thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ khoảng 20% trong dân số có u vùng hạ vị. Do buồng trứng nằm sâu trong vùng tiểu khung, các triệu chứng lâm sàng ở giai đoạn đầu thường mơ hồ, không đặc hiệu (bụng chướng, đau hạ vị, rối loạn tiêu hóa, triệu chứng đường tiểu), dẫn tới đa số bệnh nhân được chẩn đoán khi bệnh đã ở giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV), kéo tỷ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị xuống mức xấp xỉ 30%.

Việc chẩn đoán phân biệt khối u buồng trứng lành tính và ác tính trước phẫu thuật gặp nhiều khó khăn nếu chỉ dựa vào thăm khám lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh. Xét nghiệm chất chỉ điểm sinh học CA125 được áp dụng rộng rãi nhưng có hạn chế về độ đặc hiệu, bởi vì nồng độ CA125 huyết thanh có thể gia tăng trong nhiều bệnh lý lành tính như lạc nội mạc tử cung, nang buồng trứng xuất huyết, u xơ tử cung và các viêm nhiễm vùng chậu. Dấu ấn sinh học HE4 (Human Epididymis Protein 4) và thuật toán đánh giá nguy cơ ác tính ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) đã được nghiên cứu nhằm khắc phục nhược điểm của CA125. Tuy nhiên, các y văn quốc tế và trong nước chưa có sự thống nhất hoàn toàn về độ nhạy, độ đặc hiệu của HE4 so với CA125 và ROMA. Đặc biệt tại Việt Nam, trước thời điểm nghiên cứu chưa có công trình nào đánh giá giá trị của hai dấu ấn sinh học này trong theo dõi và tiên lượng tái phát sau phẫu thuật.

Xuất phát từ thực tế đó, luận án tiến sĩ y học chuyên ngành Hóa sinh Y học (Mã số: 62 72 01 12) của nghiên cứu sinh Giảng Thị Mộng Huyền, thực hiện tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Lê Xuân Trường và PGS.TS. Nguyễn Thị Băng Sương (năm 2022), đã thực hiện đề tài: "Khảo sát giá trị của xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô buồng trứng".

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định như sau:

• Mục tiêu tổng quát: Khảo sát giá trị xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô buồng trứng.
• Mục tiêu cụ thể:
  1. Khảo sát giá trị của xét nghiệm HE4 và CA125 trong chẩn đoán ung thư biểu mô buồng trứng.
  2. Xác định mối tương quan giữa nồng độ của HE4, CA125 với tuổi, tình trạng kinh nguyệt, giai đoạn lâm sàng, kích thước khối u và phân độ mô học ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng.
  3. Khảo sát sự thay đổi nồng độ của CA125 và HE4 sau phẫu thuật và giá trị của hai xét nghiệm này trong tiên lượng tái phát ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Thiết kế: Nghiên cứu hồi cứu có theo dõi dọc kết hợp mô tả cắt ngang.
• Đối tượng: Bệnh nhân được chẩn đoán có khối u buồng trứng và đã được phẫu thuật tại Bệnh viện Từ Dũ trong 2 năm 2015 và 2016.
• Thời gian và địa điểm: Thu thập và xử lý số liệu từ tháng 4/2017 đến tháng 12/2017 tại Bệnh viện Từ Dũ, Thành phố Hồ Chí Minh.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân có đầy đủ kết quả xét nghiệm CA125, HE4, ROMA, siêu âm phụ khoa trước phẫu thuật, có kết quả mô bệnh học sau mổ, và có xét nghiệm định lượng CA125, HE4 định kỳ sau phẫu thuật.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tái phát từ trước, bệnh nhân mắc kèm bất kỳ bệnh lý ung thư nào khác, hoặc bệnh nhân có suy thận mạn tính giai đoạn cuối.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các cơ sở lý luận về giải phẫu, sinh lý buồng trứng, cơ chế bệnh sinh, dịch tễ học và các phương pháp chẩn đoán, điều trị ung thư buồng trứng. Về dịch tễ học, theo GLOBOCAN 2018, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ung thư buồng trứng trên thế giới là 6,6/100.000 dân với khoảng 185.000 ca tử vong mỗi năm. Tại Việt Nam, bệnh lý ung thư biểu mô buồng trứng chiếm đa số và tập trung ở nhóm phụ nữ hậu mãn kinh (độ tuổi trung bình là 63), trong khi ung thư tế bào mầm thường gặp ở lứa tuổi 15–20.

Cơ chế lan tràn của ung thư buồng trứng có tính chất cục bộ trong khoang phúc mạc thông qua sự chuyển dạng trung mô – biểu mô (EMT - Epithelial Mesenchymal Transitions). Quá trình này đặc trưng bởi sự suy giảm biểu hiện E-cadherin và gia tăng các protein trung mô như vimentin, N-cadherin, glycoprotein MUC-4 cùng các enzyme metalloproteinase chất nền (MMP). Các tế bào ung thư bong tróc di chuyển theo dòng dịch phúc mạc tạo thành các cụm tế bào dạng cầu (spheroid), bám dính vào màng bụng nhờ hệ thống phân tử kết dính integrin ($\alpha5\beta1$, $\alpha2\beta1$, VCAM-1/$\alpha4\beta1$, NCAM/FGFR) và kích thích tăng sinh mạch máu mới qua trung gian yếu tố tăng trưởng nội mạch VEGF.

Về các dấu ấn sinh học:

• Kháng nguyên ung thư CA125: Là một glycoprotein màng giống mucin có trọng lượng phân tử trên 200 kDa, mã hóa bởi gen MUC16. Được Kabawat và cộng sự phát hiện năm 1983 từ biểu mô phôi thai Müllerian, CA125 có nồng độ huyết tương ở người bình thường $\le 35\text{ U/mL}$. CA125 thúc đẩy sự phát triển khối u thông qua ức chế chức năng tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) bằng việc làm giảm thụ thể CD16 (Fc$\gamma$RIII), đồng thời gắn kết với mesothelin trên màng bụng để hỗ trợ xâm lấn và làm giảm tính nhạy cảm với cisplatin. Nồng độ CA125 tương quan với kích thước khối u, thể tích u tồn dư và phân độ mô học.
• Protein mào tinh hoàn người HE4: Là glycoprotein 25 kDa thuộc họ protein chứa 4 lõi disulfide (WFDC), mã hóa bởi gen trên nhiễm sắc thể 20q12-q13.1. Được tìm thấy ở mào tinh hoàn (1991) và trong mô ung thư buồng trứng (1999), HE4 được FDA chấp thuận vào năm 2008 trong theo dõi tái phát ung thư buồng trứng. HE4 thúc đẩy quá trình chuyển pha G0/G1 sang pha S và G2/M của chu kỳ tế bào, liên kết với MMP-2, MMP-9, Cathepsin B, Annexin II (ANXA2), Integrin $\beta5$ (ITG$\beta5$), Syndecan 1, Collagen type 1 alpha 1, Dystroglycan 1, kháng nguyên Lewis y và SERPIND1 (HCII) để thúc đẩy tăng sinh, di căn và kháng hóa trị. Giá trị bình thường của HE4 là $\le 70\text{ pmol/L}$ (ngưỡng cắt thường dùng $\le 140\text{ pmol/L}$). HE4 có ưu điểm không tăng trong các bệnh lý phụ khoa lành tính, chỉ tăng trong suy thận mạn tính do giảm thanh thải qua thận.
• Thuật toán ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm): Do Moore và cộng sự xây dựng năm 2009, kết hợp giá trị định lượng HE4, CA125 và tình trạng kinh nguyệt:
  • Phụ nữ tiền mãn kinh: $$\text{PI} = -12{,}0 + 2{,}38 \times \ln[\text{HE4}] + 0{,}0626 \times \ln[\text{CA125}]$$ $$\text{ROMA} = \frac{\exp(\text{PI})}{1 + \exp(\text{PI})} \times 100% \quad (\text{Ngưỡng nguy cơ cao: } \ge 7{,}4%)$$
  • Phụ nữ sau mãn kinh: $$\text{PI} = -8{,}09 + 1{,}04 \times \ln[\text{HE4}] + 0{,}732 \times \ln[\text{CA125}]$$ $$\text{ROMA} = \frac{\exp(\text{PI})}{1 + \exp(\text{PI})} \times 100% \quad (\text{Ngưỡng nguy cơ cao: } \ge 25{,}3%)$$

Luận án đã tổng thuật các công trình nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam:

Tác giả & Năm	Đối tượng / Cỡ mẫu	Kết quả chính về CA125, HE4 và ROMA
Moore và cs. (2008, 2009)	Bệnh nhân u vùng chậu	HE4 có độ đặc hiệu cao hơn CA125. Phối hợp HE4 và CA125 qua ROMA cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán.
Van Gorp (2011)	Nghiên cứu lâm sàng u buồng trứng	HE4 có độ đặc hiệu cao, phát hiện u giáp biên và giai đoạn sớm tốt hơn CA125 đơn độc.
Francis Jacob và cs. (2011)	Nghiên cứu đoàn hệ	Khả năng phát hiện ung thư buồng trứng của HE4 và CA125 tương đương nhau.
Fake Li và cs. (2012)	Bệnh nhân u vùng chậu	ROMA có giá trị phân biệt ung thư biểu mô với u lành; HE4 đơn độc không vượt trội hơn CA125.
Hiroyuki Fujiwara và cs. (2012–2013)	Nghiên cứu tại Nhật Bản	Kết hợp HE4 và CA125 đem lại khả năng chẩn đoán tốt hơn so với từng dấu ấn riêng lẻ.
Cesare Romagnolo và cs. (2016)	Đa trung tâm (387 bệnh nhân)	ROMA có giá trị tốt phân biệt u lành và ung thư buồng trứng, nhất là ở giai đoạn sớm.
Maria Lycke và cs. (2018)	Thử nghiệm đa trung tâm	CA125 và ROMA có độ nhạy cao hơn, còn HE4 có độ đặc hiệu cao hơn trong phân biệt u lành/ác.
Young Jae Lee và cs. (2020)	Nghiên cứu hồi cứu tại Asan, Seoul	ROMA vượt trội hơn CA125 ở thể ung thư tuyến dạng nội mạc tử cung, không vượt trội ở phân nhóm khác và sau mãn kinh.
Szymon Piatek và cs. (2020)	Bệnh nhân sau điều trị ung thư buồng trứng	Tăng CA125 $> 5\text{ U/mL}$ tại thời điểm 3 và 6 tháng sau điều trị là yếu tố tiên lượng xấu và dự báo tái phát độc lập.
Roberto Montera (2020)	Bệnh nhân theo dõi tái phát	Kết hợp CA125 và HE4 ở ngưỡng $70\text{ pmol/L}$ mang lại độ nhạy cao nhất trong phát hiện ung thư tái phát.
Võ Thanh Nhân (2010, 2012)	Bệnh nhân tại Việt Nam	Khảo sát vai trò của HE4 trên cỡ mẫu nhỏ, ghi nhận sự kết hợp CA125 và HE4 có giá trị chẩn đoán.
Phạm Thị Diệu Hà (2012)	Bệnh nhân u buồng trứng	HE4 có độ đặc hiệu cao hơn CA125; ROMA có độ nhạy cao nhất, giúp phát hiện sớm nguy cơ ác tính.
Tô Thị Thục Trang (2014)	1.300 bệnh nhân tại BV Từ Dũ	ROMA cải thiện diện tích dưới đường cong ROC so với CA125 đơn thuần, nhưng không cao hơn HE4 đơn độc một cách có ý nghĩa thống kê.
Võ Văn Khoa, Nguyễn Vũ Quốc Huy (2018)	Bệnh nhân u buồng trứng trước mổ	Cả ba chỉ số CA125, HE4, ROMA đều có giá trị dự báo tốt, trong đó ROMA có giá trị cao nhất.

Vị trí của luận án: Giải quyết các bất đồng trong y văn về hiệu quả chẩn đoán của HE4, CA125 và thuật toán ROMA trên quần thể bệnh nhân Việt Nam tại Bệnh viện Từ Dũ; đồng thời là nghiên cứu đánh giá động học thay đổi nồng độ CA125 và HE4 qua các mốc thời gian (1, 3, 6, 12 tháng) sau phẫu thuật để xác định giá trị tiên lượng tái phát của các dấu ấn sinh học này.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án dựa trên lý thuyết về các chất chỉ điểm khối u (tumor markers) trong ung thư phụ khoa, lý thuyết giải phẫu bệnh học ung thư biểu mô buồng trứng theo phân loại của Liên đoàn Quốc tế Phụ khoa và Sản khoa (FIGO), cơ chế giải phóng glycoprotein MUC16 (CA125) từ tế bào trung mô phúc mạc/tế bào ung thư, và cơ chế biểu hiện chọn lọc của protein WFDC2 (HE4) trong biểu mô ung thư buồng trứng. Khung phân tích sử dụng mô hình toán học hồi quy logistic đa biến của thuật toán ROMA để phân tầng nguy cơ ác tính theo tình trạng kinh nguyệt (trước mãn kinh và sau mãn kinh).

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Kết hợp phương pháp mô tả cắt ngang (đối với mục tiêu chẩn đoán và xác định mối tương quan với các biến số lâm sàng, mô bệnh học trước mổ) và nghiên cứu hồi cứu có theo dõi dọc (đối với mục tiêu đánh giá sự thay đổi nồng độ các dấu ấn sinh học sau phẫu thuật và tiên lượng tái phát tại các thời điểm 1, 3, 6, 12 tháng).
• Cỡ mẫu nghiên cứu: Áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu để kiểm định độ đặc hiệu và độ nhạy của xét nghiệm chẩn đoán: $$N = \frac{\text{FP} + \text{TN}}{1 - P_{\text{dis}}}$$ Trong đó: $$\text{FP} + \text{TN} = \frac{Z_{\alpha}^2 \times p_{\text{sp}} \times (1 - p_{\text{sp}})}{w^2}$$ (Với $p_{\text{sp}}$ là độ đặc hiệu kỳ vọng, $w$ là độ chính xác tuyệt đối, $Z_{\alpha}$ là trị số từ bảng phân phối chuẩn tương ứng với mức ý nghĩa thống kê, $P_{\text{dis}}$ là tỷ lệ hiện mắc trong quần thể nghiên cứu, $\text{FP}$ là dương tính giả, $\text{TN}$ là âm tính thật).
• Các biến số nghiên cứu chính:
  • Tuổi bệnh nhân và tình trạng kinh nguyệt (tiền mãn kinh / sau mãn kinh).
  • Nồng độ huyết thanh trước mổ của CA125 (U/mL), HE4 (pmol/L) và giá trị ROMA (%).
  • Giai đoạn lâm sàng ung thư biểu mô buồng trứng theo hệ thống phân loại FIGO (Giai đoạn I, II, III, IV).
  • Đặc điểm mô bệnh học: Type mô học (thể thanh dịch, thể nhầy, thể nội mạc, thể tế bào sáng...), phân độ mô học (độ biệt hóa: độ 1, độ 2, độ 3).
  • Kích thước khối u trên đại thể và chẩn đoán hình ảnh.
  • Nồng độ CA125 và HE4 sau phẫu thuật cắt u và hóa trị liệu tại các thời điểm: 01 tháng, 03 tháng, 06 tháng và 12 tháng.
  • Tình trạng tái phát ung thư buồng trứng trong thời gian theo dõi 12 tháng sau phẫu thuật.
• Phương pháp thu thập dữ liệu và kỹ thuật xét nghiệm:
  • Định lượng nồng độ CA125 huyết thanh bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) trên hệ thống máy xét nghiệm tự động.
  • Định lượng nồng độ HE4 huyết thanh bằng kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch vi hạt hóa phát quang tự động (CMIA).
  • Chẩn đoán mô bệnh học thực hiện sau phẫu thuật bởi khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Từ Dũ làm tiêu chuẩn vàng.
• Phương pháp phân tích và xử lý thống kê:
  • Đánh giá giá trị chẩn đoán thông qua độ nhạy (Ss), độ đặc hiệu (Sp), giá trị tiên đoán dương (PPV), giá trị tiên đoán âm (NPV).
  • Thiết lập đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) và tính diện tích dưới đường cong (AUC) để so sánh hiệu năng chẩn đoán giữa CA125, HE4 và chỉ số ROMA.
  • Kiểm định mối tương quan giữa nồng độ dấu ấn sinh học với các yếu tố tuổi, kinh nguyệt, giai đoạn FIGO, độ mô học, kích thước u bằng các kiểm định thống kê thích hợp.
  • So sánh nồng độ trung bình CA125, HE4 giữa nhóm tái phát và không tái phát ở các thời điểm theo dõi 1, 3, 6, 12 tháng sau phẫu thuật.

---

Nội dung chính theo từng chương

Mở đầu

Phần Mở đầu nêu rõ bối cảnh dịch tễ học của ung thư buồng trứng theo số liệu GLOBOCAN 2020. Tác giả phân tích tính cấp thiết của việc phát hiện sớm và chẩn đoán phân biệt bản chất khối u vùng tiểu khung. Phân tích rõ hạn chế của chất chỉ điểm CA125 truyền thống khi dễ tăng trong các tổn thương lành tính và tiềm năng của HE4 cũng như thuật toán ROMA. Phần này xác định khoảng trống nghiên cứu tại Việt Nam về dữ liệu chẩn đoán và dữ liệu theo dõi dọc sau phẫu thuật để tiên lượng tái phát, từ đó thiết lập mục tiêu tổng quát và 3 mục tiêu cụ thể của luận án.

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 gồm 38 trang, tổng thuật chi tiết toàn bộ các khía cạnh liên quan đến đề tài:

• Đại cương ung thư buồng trứng: Cung cấp giải phẫu, cấp máu, dẫn lưu bạch huyết và hai chức năng ngoại tiết (tạo noãn), nội tiết (estrogen, progesteron, androgen) của buồng trứng. Trình bày số liệu dịch tễ học thế giới (GLOBOCAN 2018, 2020; số liệu tại Mỹ, Châu Âu) và Việt Nam. Phân tích cơ chế di căn màng bụng theo dòng dịch phúc mạc, hiện tượng EMT, vai trò của VEGF, integrin ($\alpha5\beta1$, $\alpha2\beta1$, $\alpha4\beta1$), MMP-1, MMP-2, MMP-9 và kháng nguyên Lewis y.
• Yếu tố nguy cơ và chẩn đoán: Nêu các yếu tố nguy cơ (lứa tuổi 60–64 và 75–79; tiền căn sinh con đủ tháng và dùng thuốc ngừa thai kết hợp giúp giảm nguy cơ; béo phì với $\text{BMI} \ge 30\text{ kg/m}^2$ làm tăng nguy cơ 70%; phơi nhiễm bột talc; đột biến gen di truyền trong ung thư vú - buồng trứng gia đình và Hội chứng Lynch II). Tổng kết các phương pháp chẩn đoán lâm sàng, cận lâm sàng (siêu âm Doppler màu ngả âm đạo, CT scan, MRI, X-quang, tế bào học dịch màng bụng, mô bệnh học).
• Phương pháp điều trị và tiên lượng: Trình bày phẫu thuật ban đầu, phẫu thuật đánh giá giai đoạn, phẫu thuật "second-look", phẫu thuật u tái phát; vai trò chủ đạo của hóa trị liệu và các yếu tố tiên lượng (tuổi $>60$, giai đoạn FIGO, thể tích u tồn dư sau mổ, động học nồng độ CA125/HE4).
• Đặc tính sinh học của CA125 và HE4: Phân tích cấu trúc phân tử gen MUC16 mã hóa CA125, cơ chế tác động lên tế bào NK và mesothelin; cấu trúc gen WFDC2 mã hóa HE4, tác động lên chu kỳ tế bào và tương tác với các protein chất nền ngoại bào. Trình bày công thức toán học tính ROMA cho hai nhóm tiền mãn kinh và sau mãn kinh.
• Tổng quan các nghiên cứu: Phân tích kết quả từ các nghiên cứu quốc tế (Moore, Van Gorp, Francis Jacob, Fake Li, Fujiwara, Kristjansdottir, Romagnolo, Lycke, Kyung Hee Han, Young Jae Lee, Piatek, Roberto Montera) và các nghiên cứu tại Việt Nam (Võ Thanh Nhân, Phạm Thị Diệu Hà, Tô Thị Thục Trang, Võ Văn Khoa, Nguyễn Vũ Quốc Huy, Vũ Bá Quyết).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả quy trình thực hiện đề tài:

• Trình bày thiết kế nghiên cứu kết hợp mô tả cắt ngang và theo dõi dọc hồi cứu trên các bệnh nhân u buồng trứng phẫu thuật tại Bệnh viện Từ Dũ trong 2 năm 2015–2016.
• Quy định tiêu chuẩn chọn bệnh (có đầy đủ hồ sơ xét nghiệm trước và sau mổ, kết quả giải phẫu bệnh) và tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt (tái phát u từ trước, ung thư phối hợp, suy thận mạn giai đoạn cuối).
• Trình bày công thức tính cỡ mẫu thống kê dựa trên độ đặc hiệu kỳ vọng và tỷ lệ hiện mắc.
• Định nghĩa và phân loại các biến số: tình trạng mãn kinh, giai đoạn FIGO (I, II, III, IV), type mô học (carcinoma thanh dịch, nhầy, nội mạc, tế bào sáng...), phân độ mô học theo mức độ biệt hóa u, kích thước u ($<1\text{ cm}$, $1\text{–}2\text{ cm}$, $>2\text{ cm}$).
• Chi tiết hóa quy trình xét nghiệm định lượng CA125 bằng phương pháp điện hóa phát quang (ngưỡng bình thường $\le 35\text{ U/mL}$) và HE4 bằng kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang (ngưỡng cắt $\le 70\text{ pmol/L}$ và $\le 140\text{ pmol/L}$), công thức tính chỉ số ROMA.
• Quy trình theo dõi sau phẫu thuật tại 4 mốc thời gian: 01 tháng, 03 tháng, 06 tháng và 12 tháng để ghi nhận tình trạng tái phát và nồng độ chỉ điểm sinh học.
• Đảm bảo các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả thông qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ thống kê:

• Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, tình trạng kinh nguyệt (trước mãn kinh và sau mãn kinh), giai đoạn lâm sàng theo phân loại FIGO, phân độ mô học u và phân bố kích thước khối u buồng trứng.
• Nồng độ dấu ấn sinh học ở nhóm u lành và ung thư biểu mô buồng trứng: Nồng độ huyết thanh của CA125 và HE4 ở nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm u buồng trứng lành tính.
• Giá trị chẩn đoán của CA125, HE4 và chỉ số ROMA:
  • Xác định tần số phân bố bệnh lý theo các ngưỡng cắt của CA125, HE4 và ROMA.
  • Đánh giá diện tích dưới đường cong (AUC) của đường cong ROC cho từng xét nghiệm đơn lẻ và phối hợp.
  • So sánh độ nhạy (Ss), độ đặc hiệu (Sp), giá trị tiên đoán dương (PPV) và giá trị tiên đoán âm (NPV) giữa HE4, CA125 và thuật toán ROMA trong chẩn đoán phân biệt ung thư biểu mô buồng trứng và u lành.
• Mối tương quan giữa nồng độ CA125, HE4 với các yếu tố lâm sàng và giải phẫu bệnh:
  • Tương quan với độ tuổi và tình trạng kinh nguyệt ở cả hai nhóm bệnh nhân u lành và ung thư biểu mô.
  • Tương quan giữa nồng độ các dấu ấn với giai đoạn bệnh theo FIGO (nồng độ tăng dần theo sự tiến triển từ giai đoạn sớm đến giai đoạn muộn).
  • Tương quan với phân độ mô học (tế bào u kém biệt hóa bộc lộ nồng độ dấu ấn cao hơn) và kích thước khối u.
• Động học nồng độ dấu ấn sinh học và giá trị tiên lượng tái phát:
  • Thống kê nồng độ trung bình của CA125 và HE4 tại các thời điểm 01 tháng, 03 tháng, 06 tháng và 12 tháng sau phẫu thuật cắt u và điều trị hóa chất.
  • So sánh sự khác biệt về nồng độ trung bình CA125 và HE4 giữa nhóm bệnh nhân không tái phát và nhóm bệnh nhân có tái phát tại các mốc 01, 03, 06 và 12 tháng sau phẫu thuật.
  • Xác định mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa sự gia tăng nồng độ CA125, HE4 với nguy cơ tái phát bệnh theo thời gian theo dõi.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và lý luận

• Cung cấp dữ liệu về giá trị của dấu ấn sinh học HE4 đơn lẻ và khi kết hợp với CA125 thông qua thuật toán ROMA trong chẩn đoán ung thư biểu mô buồng trứng trên quần thể phụ nữ Việt Nam.
• Làm sáng tỏ mối liên quan giữa nồng độ CA125, HE4 với các đặc tính sinh học của khối u bao gồm giai đoạn tiến triển lâm sàng (FIGO), mức độ biệt hóa mô bệnh học, kích thước khối u cũng như tình trạng mãn kinh của bệnh nhân.
• Xác lập cơ sở khoa học về động học của nồng độ CA125 và HE4 sau can thiệp phẫu thuật và hóa trị liệu theo các mốc thời gian 1, 3, 6, 12 tháng.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

• Chứng minh xét nghiệm HE4 có độ đặc hiệu cao, giúp giảm thiểu các trường hợp dương tính giả của CA125 trong các bệnh lý u phụ khoa lành tính thường gặp (như lạc nội mạc tử cung, nang xuất huyết buồng trứng).
• Ứng dụng thuật toán ROMA hỗ trợ bác sĩ lâm sàng phân tầng nguy cơ ác tính chính xác hơn ở phụ nữ có khối u vùng chậu trước khi quyết định phẫu thuật, đặc biệt là ở nhóm phụ nữ tiền mãn kinh và sau mãn kinh.
• Cung cấp bằng chứng thực nghiệm đầu tiên tại Việt Nam về giá trị của việc định lượng nồng độ CA125 và HE4 định kỳ sau phẫu thuật để phát hiện sớm nguy cơ tái phát ung thư biểu mô buồng trứng trước khi xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng hoặc hình ảnh học rõ rệt.

Kiến nghị rút ra từ nghiên cứu

• Đưa xét nghiệm HE4 và chỉ số ROMA vào quy trình thường quy phối hợp cùng CA125 trong chẩn đoán phân biệt khối u buồng trứng tại các cơ sở chuyên khoa sản phụ khoa và ung bướu.
• Thực hiện theo dõi nồng độ đồng thời CA125 và HE4 định kỳ ở các mốc 1, 3, 6 và 12 tháng sau phẫu thuật nhằm đánh giá đáp ứng điều trị hóa chất và phát hiện sớm các dấu hiệu tái phát của ung thư biểu mô buồng trứng.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:
  • Nghiên cứu sử dụng thiết kế hồi cứu thu thập số liệu trên nhóm bệnh nhân tại một trung tâm chuyên khoa (Bệnh viện Từ Dũ), chưa thực hiện thiết kế đa trung tâm tiến cứu.
  • Thời gian theo dõi dọc sau phẫu thuật giới hạn ở mốc 12 tháng, chưa đánh giá được thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống thêm không bệnh (DFS) dài hạn ở các mốc 3 năm và 5 năm.
  • Luận án loại trừ các trường hợp bệnh nhân ung thư tế bào mầm, ung thư thể niêm dịch (do HE4 không thay đổi nồng độ ở các thể này) và bệnh nhân có bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (do HE4 tăng đào thải kém qua thận).
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn tại nhiều bệnh viện chuyên khoa ung bướu và sản phụ khoa trên cả nước.
  • Kéo dài thời gian theo dõi bệnh nhân sau phẫu thuật từ 3 đến 5 năm nhằm đánh giá toàn diện giá trị tiên lượng sống thêm của HE4 và ROMA.
  • Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phân tử của HE4 trong các dòng tế bào kháng hóa trị liệu gốc platinum.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo dành cho:

• Bác sĩ chuyên khoa Phụ sản và Ung bướu: Cung cấp thông tin thực chứng về việc chỉ định và diễn giải kết quả xét nghiệm CA125, HE4, chỉ số ROMA trong chẩn đoán phân biệt u buồng trứng lành tính/ác tính và theo dõi sau phẫu thuật.
• Bác sĩ và chuyên viên Hóa sinh Lâm sàng: Cung cấp quy trình, nguyên lý đo lường miễn dịch điện hóa phát quang của CA125, HE4 và phương pháp tính toán thuật toán ROMA theo tình trạng mãn kinh.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh: Là tài liệu phục vụ học tập, nghiên cứu trong chuyên ngành Hóa sinh Y học, Sản Phụ khoa và Ung thư học, đặc biệt về phương pháp thiết kế nghiên cứu đánh giá giá trị xét nghiệm chẩn đoán (đường cong ROC, độ nhạy, độ đặc hiệu, cỡ mẫu kiểm định chẩn đoán).

---

Câu hỏi thường gặp

1. Thuật toán ROMA được tính toán như thế nào và các ngưỡng phân loại nguy cơ là bao nhiêu?

Thuật toán ROMA kết hợp nồng độ HE4, CA125 và tình trạng kinh nguyệt của bệnh nhân:

• Phụ nữ tiền mãn kinh: $$\text{PI} = -12{,}0 + 2{,}38 \times \ln[\text{HE4}] + 0{,}0626 \times \ln[\text{CA125}]$$ $$\text{ROMA} = \frac{\exp(\text{PI})}{1 + \exp(\text{PI})} \times 100%$$ Ngưỡng phân loại: $\text{ROMA} \ge 7{,}4%$ là nguy cơ cao mắc ung thư buồng trứng; $\text{ROMA} < 7{,}4%$ là nguy cơ thấp.
• Phụ nữ sau mãn kinh: $$\text{PI} = -8{,}09 + 1{,}04 \times \ln[\text{HE4}] + 0{,}732 \times \ln[\text{CA125}]$$ $$\text{ROMA} = \frac{\exp(\text{PI})}{1 + \exp(\text{PI})} \times 100%$$ Ngưỡng phân loại: $\text{ROMA} \ge 25{,}3%$ là nguy cơ cao mắc ung thư buồng trứng; $\text{ROMA} < 25{,}3%$ là nguy cơ thấp.

2. Tại sao HE4 có ưu thế hơn CA125 trong chẩn đoán phân biệt khối u buồng trứng lành tính và ác tính?

Kháng nguyên CA125 thường xuyên gia tăng trong các bệnh lý lành tính của phụ nữ (lạc nội mạc tử cung, u nang xuất huyết, viêm vùng chậu, thai kỳ, chu kỳ kinh nguyệt), dẫn đến tỷ lệ dương tính giả cao. Ngược lại, HE4 là glycoprotein có độ đặc hiệu cao, rất ít khi gia tăng trong các bệnh lý phụ khoa lành tính nói trên. HE4 tăng nồng độ sớm ngay từ giai đoạn I và II của ung thư biểu mô buồng trứng, do đó khi kết hợp với CA125 sẽ giúp nâng cao độ đặc hiệu và phân biệt chính xác u lành tính với u ác tính.

3. Việc theo dõi nồng độ CA125 và HE4 sau phẫu thuật có ý nghĩa gì trong tiên lượng tái phát?

Sau phẫu thuật cắt bỏ khối u và hóa trị liệu, nồng độ CA125 và HE4 phản ánh thể tích u tồn dư và mức độ đáp ứng điều trị. Sự gia tăng nồng độ CA125 và HE4 tại các mốc thời gian 1, 3, 6 và 12 tháng sau phẫu thuật có tương quan chặt chẽ với nguy cơ tái phát ung thư. Nồng độ chất chỉ điểm tăng có thể dự báo tái phát sớm trước khi có biểu hiện tổn thương trên lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh từ 3 đến 6 tháng.

4. Nồng độ CA125 và HE4 có mối tương quan như thế nào với các đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh?

• Giai đoạn bệnh (FIGO): Nồng độ CA125 và HE4 tăng tỷ lệ thuận với giai đoạn tiến triển của bệnh; bệnh nhân ở giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV) có nồng độ cao hơn rõ rệt so với giai đoạn sớm (giai đoạn I, II).
• Phân độ mô học: Tế bào u càng kém biệt hóa (độ mô học cao) thì nồng độ CA125 và HE4 bộc lộ trong huyết thanh càng cao.
• Kích thước khối u: Khối u có kích thước lớn ($>2\text{ cm}$) thường đi kèm nồng độ CA125 và HE4 tăng cao hơn so với khối u nhỏ.
• Vị trí và tuổi: Khối u ở cả hai bên buồng trứng và bệnh nhân ở nhóm tuổi cao (sau mãn kinh) có nồng độ chất chỉ điểm trung bình cao hơn.

5. Những trường hợp nào không nên sử dụng dấu ấn sinh học HE4?

• Thể mô học đặc thù: Bệnh nhân mắc ung thư buồng trứng thể tế bào mầm hoặc thể ung thư biểu mô dạng niêm dịch (thể nhầy), vì HE4 không thay đổi nồng độ huyết thanh trong các thể này.
• Bệnh lý đi kèm: Bệnh nhân mắc bệnh suy thận mạn tính hoặc suy giảm chức năng thận nặng, do HE4 bị giảm thanh thải qua thận dẫn tới nồng độ trong máu tăng cao giả tạo không do nguyên nhân ung thư buồng trứng.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Giảng Thị Mộng Huyền đã đánh giá toàn diện giá trị của hai dấu ấn sinh học HE4 và CA125 cùng thuật toán ROMA trong chẩn đoán ung thư biểu mô buồng trứng tại Bệnh viện Từ Dũ. Kết quả nghiên cứu khẳng định HE4 có độ đặc hiệu cao giúp khắc phục nhược điểm dương tính giả của CA125 trong u lành tính, đồng thời việc kết hợp CA125 và HE4 qua chỉ số ROMA giúp tối ưu hóa độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán phân biệt trước phẫu thuật. Ngoài ra, công trình đã xác lập giá trị của việc theo dõi dọc nồng độ CA125 và HE4 sau phẫu thuật tại các mốc 1, 3, 6 và 12 tháng trong việc đánh giá đáp ứng điều trị và tiên lượng sớm nguy cơ tái phát bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về ung thư buồng trứng 1. Giải phẫu, chức năng buồng trứng 1. Giải phẫu buồng trứng Buồng trứng là một tạng nằm trong ổ phúc mạc, có hình đậu dẹt, kích thước khoảng 1cm chiều dày, 2cm chiều rộng và 3cm chiều cao.

Buồng trứng có hai mặt, mặt trong tiếp xúc với các tua của phễu vòi tử cung và các quai ruột, mặt ngoài áp vào phúc mạc thành bên chậu hông. Có hai bờ là bờ tự do và bờ mạc treo buồng trứng, có hai đầu là đầu vòi và đầu tử cung. Buồng trứng được cấp máu từ hai nguồn: động mạch buồng trứng từ động mạch chủ bụng và nhánh buồng trứng của động mạch tử cung. Tĩnh mạch đi theo động mạch và tạo thành một đám rối tĩnh mạch hình dây leo ở gần rốn buồng trứng.

Bạch huyết theo các mạch và đổ vào các hạch bạch huyết ở gần thắt lưng. Thần kinh tách từ đám rối buồng trứng, đi theo động mạch buồng trứng để vào buồng trứng [1]. Chức năng buồng trứng Buồng trứng có hai chức năng, chức năng ngoại tiết là tạo noãn và chức năng nội tiết là sản xuất ra các hormon sinh dục. Chức năng ngoại tiết: buồng trứng có rất nhiều noãn, vào tuổi dậy thì số lượng nang noãn chỉ còn 300.000, buồng trứng không có khả năng sản sinh những nang noãn mới.

Buồng trứng là một cơ quan đích trong trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng. Dưới tác động của FSH, nang noãn lớn lên rồi chín gọi là nang De Graaf. Dưới tác dụng của LH, nang noãn chín, sau đó noãn được giải phóng ra ngoài gọi là hiện tượng phóng noãn. Noãn được vòi trứng hứng lấy, nếu gặp tinh trùng sẽ thụ tinh và di chuyển về tử 5 cung để làm tổ.

Phần tế bào nang còn lại sẽ chuyển dạng thành tế bào hoàng thể. Chức năng nội tiết: Dưới tác dụng của các hormon GnRH, LH, FSH, buồng trứng sản xuất ra estrogen, progesteron và androgen. Các hormon này tác động lên niêm mạc tử cung tạo hiện tượng kinh nguyệt. Ngoài ra chúng còn tác động lên các cơ quan khác như cơ tử cung, cổ tử cung, âm hộ, âm đạo và tuyến vú [11].

Dịch tễ học ung thư buồng trứng 1. Thế giới Theo GLOBOCAN 2018, trên thế giới, UTBT đứng hàng thứ tám ở phụ nữ với tỷ lệ mới mắc 6,6/100. Ước tính, mỗi năm có khoảng 185.000 trường hợp tử vong do UTBT. Phụ nữ Bắc Mỹ và châu Âu có tỷ lệ mắc UTBT cao nhất, tỷ lệ mắc bệnh thấp ở châu Á [65].

Đến năm 2020, thế giới có 313.959 người mắc mới UTBT, tỷ lệ mắc bệnh là 6,2/100.000 người, ước tính tử vong là 161. Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 21.400 trường hợp UTBT mắc mới và 13.800 trường hợp tử vong do UTBT [110]. Tại Châu Âu, số bệnh nhân mắc mới là 65.704 trường hợp tử vong. UTBT đứng hàng thứ 5 về tỷ lệ mắc và thứ 4 về tỷ lệ tử vong do ung thư ở phụ nữ [80].

Việt Nam Tại Việt Nam theo GLOBOCAN 2018, mỗi năm có khoảng 1.500 trường hợp mới mắc và khoảng 850 ca tử vong do UTBT. Tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi là 2,7/100. Tỷ lệ mắc tăng dần theo tuổi, phần lớn ung thư biểu mô buồng trứng gặp ở lứa tuổi hậu mãn kinh, tuổi mắc trung bình là 63. Ngược lại, ung thư tế bào mầm buồng trứng thường gặp ở phụ nữ trẻ, từ 15- 20 tuổi.

Theo thống kê năm 2020, Việt Nam có khoảng 1.404 trường hợp mới mắc và 923 ca tử vong mỗi năm [64]. Cơ chế di căn của ung thư buồng trứng Các loại ung thư khác nhau có đặc điểm về mặt sinh học và lâm sàng khác nhau.