CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Định nghĩa đái tháo đường Đái tháo đường (ĐTĐ) là một nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa có kiểu hình chung là tăng glucose huyết mạn tính. Nhiều thể bệnh của ĐTĐ gây ra bởi quá trình tương tác phức tạp giữa yếu tố di truyền và môi trường. Tuỳ theo nguyên nhân bệnh, các tác nhân gây tăng glucose huyết bao gồm sự giảm tiết insulin, giảm sử dụng glucose, và tăng tân tạo glucose.
Các rối loạn chuyển hóa đi kèm với ĐTĐ dẫn đến những thay đổi sinh lí bệnh thứ phát tại nhiều hệ cơ quan, đặc biệt là các biến chứng tại thận, mắt, tim mạch, thần kinh [61]. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2019 khi thỏa 1 trong 4 điều kiện sau [16]: 1. Glucose huyết lúc nhịn đói ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/L). Nhịn đói được định nghĩa là không thu nạp năng lượng trong ít nhất 8 giờ.
Glucose huyết 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/L). Nghiệm pháp thực hiện theo sự hướng dẫn của WHO, uống dung dịch chứa 75g glucose hoà tan trong nước. Xét nghiệm phải được thực hiện ở phòng xét nghiệm sử dụng phương pháp đã được công nhận bởi NGSP (Chương trình tiêu chuẩn hóa glycohemoglobin quốc gia) và chuẩn hóa theo DCCT (thử nghiệm kiểm soát ĐTĐ và biến chứng). Ở bệnh nhân có triệu chứng điển hình của tăng glucose huyết (ăn nhiều, tiểu nhiều, khát nhiều, gầy nhiều), glucose huyết tại thời điểm bất kì ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l).
5 (*) Trường hợp bệnh nhân không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết (ăn nhiều, tiểu nhiều, khát nhiều, gầy nhiều), chẩn đoán cần hai kết quả xét nghiệm bất thường của cùng một mẫu máu hoặc hai mẫu máu khác nhau. BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1. Khái niệm bệnh thận đái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ là thuật ngữ để chỉ những thay đổi điển hình về mặt cấu trúc và chức năng tìm thấy ở thận của những bệnh nhân ĐTĐ (típ 1 hoặc típ 2) [68]. Bệnh thận ĐTĐ có thể tiến triển trong vòng 10 năm sau khi chẩn đoán ĐTĐ típ 1, tuy nhiên có thể phát hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán ĐTĐ típ 2 [18], [62].
Theo kết quả báo cáo từ nhiều nghiên cứu, bệnh thận ĐTĐ xảy ra ở khoảng 20 - 40% bệnh nhân ĐTĐ tại Hoa Kỳ [31]. Đây là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận mạn, bệnh thận giai đoạn cuối cần liệu pháp điều trị thay thế thận. Bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận mạn đồng thời cũng có nguy cơ cao hơn về các biến chứng tim mạch [18], [62]. Cơ chế bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ được xếp vào nhóm biến chứng vi mạch do ĐTĐ.
Nhân tố quan trọng gây ra nhóm biến chứng này là tình trạng tăng glucose huyết mạn tính. Tế bào chịu tổn hại nhiều nhất với sự tăng glucose huyết là những loại tế bào không có khả năng điều chỉnh sự vận chuyển glucose qua tế bào trong tình trạng tăng glucose huyết ngoại bào, ví dụ tế bào nội mô, dẫn đến sự tăng đường huyết nội bào (intracellular hyperglycemia). Tình trạng này gây tăng sự glycat hóa các protein nội bào, từ đó hình thành các sản phẩm glycat hóa bền vững (AGEs), dẫn đến sự liên kết chéo giữa các phân tử protein, thúc đẩy xơ vữa mạch máu, rối loạn chức năng của nội mạc và thay đổi các chất nền ngoại bào [19], [23], [62]. 6 Theo một giả thuyết khác, sự tăng nồng độ glucose nội bào ồ ạt kéo dài làm cho ty thể sản xuất quá mức superoxide và các gốc oxy phản ứng (ROS).
Những chất này làm thay đổi các con đường chuyển hóa của glucose, thay vì đi vào chu trình đường phân như bình thường. Các sản phẩm từ sự chuyển hóa bất thường gây ra một loạt các hậu quả như ức chế chất chống oxy hóa, tăng NADH gây rối loạn chuỗi phản ứng hô hấp ty thể, thay đổi áp lực thẩm thấu tế bào góp phần làm nặng tình trạng stress oxy hóa, hoạt hóa protein kinase C làm thay đổi phiên mã gen tổng hợp một số loại protein chất nền ngoại bào tại lớp nội mô, phản ứng chuyển nhóm N- acetylglucosamine vào protein làm biến đổi chức năng của các protein, tăng các yếu tố tăng trưởng và cung cấp tiền chất tạo thành các phân tử AGEs [23], [62]. Sự tương tác giữa các yếu tố chuyển hóa và huyết động trong việc thúc đẩy diễn tiến biến chứng ĐTĐ, bao gồm biến chứng thận. Nguồn: De Boer IH, Rue TC, Hall YN, Heagerty PJ, Weiss NS, Himmelfarb J (2011) [31].
Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận ĐTĐ có thể chia hai nhóm: các hiệu ứng từ rối loạn chuyển hóa và sự thay đổi huyết động tại hệ vi mạch cầu thận (Hình 1. Trong cơ thể, thận là cơ quan chịu ảnh hưởng nhiều từ các phân tử AGEs, 7 vì cấu trúc nhu mô thận chứa nhiều loại protein dễ bị glycat hóa. Mặt khác, thận lại là nơi thải trừ chính của AGEs, cũng là nơi chứa nhiều thụ thể AGEs (RAGE). Nhóm hormon đóng quan trọng trong sự thay đổi huyết động tại vi mạch thận là angiotensin II.
Một trong những nguyên nhân gây rối loạn tự tiết angiotensin II chính là AGEs thông qua yếu tố tăng trưởng trung gian là TGF- β/Smad. Ngoài việc gây co các tiểu động mạch ra dẫn đến tăng áp lực lọc tại cầu thận, angiotensin II còn gây ra các hiệu ứng tăng trưởng, làm suy giảm nephrin, một trong những protein cấu trúc quan trọng của các tế bào có chân tạo nên màng lọc, do đó gây ra tình trạng tăng kích thước các lỗ lọc tại cầu thận [23], [39], [40], [49], [62]. Diễn tiến bệnh thận đái tháo đường Diễn tiến điển hình của bệnh thận ĐTĐ bao gồm các giai đoạn như sau [5], [23], [62] (Hình 1. Giai đoạn tăng độ lọc (trong khoảng năm đầu tiên sau khởi phát ĐTĐ): độ lọc cầu thận (GFR) và áp lực lọc cầu thận tăng trong giai đoạn này, do sự phì đại thận và bất thường huyết động thận.
Giai đoạn im lặng (trong 5 năm đầu): GFR có thể trở về bình thường, không có biểu hiện bất thường chức năng thận về mặt lâm sàng và xét nghiệm hóa sinh, tuy nhiên giai đoạn này có sự thay đổi đáng kể cấu trúc mô học của cầu thận, điển hình là sự dày hóa màng đáy và tăng thể tích lớp gian mạch. Giai đoạn tiểu protein (sau 5 - 10 năm): albumin niệu (+) trong xét nghiệm định lượng albumin niệu. Giai đoạn tiểu protein mức độ nặng (sau 10 - 15 năm): protein niệu đạt ngưỡng hội chứng thận hư (> 3,5 g/24 giờ) và độ lọc cầu thận giảm, kèm theo các biểu hiện khác của bệnh thận mạn. Bệnh thận mạn giai đoạn cuối (sau 15 - 30 năm) 8 Hình 1.
Diễn tiến điển hình của bệnh thận ĐTĐ. Nguồn: Powers AC, Stafford JM, Rickels MR (2018) [62]. Các giai đoạn diễn tiến bệnh thận ĐTĐ điển hình như trên có thể quan sát rõ ở những người bệnh ĐTĐ típ 1. Nhìn chung, diễn tiến bệnh thận do ĐTĐ típ 2 cũng tương tự, nhưng có một số điểm khác biệt: (1) bất thường protein niệu có thể được phát hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán do giai đoạn không triệu chứng của ĐTĐ kéo dài không được phát hiện; (2) tăng huyết áp thường đi kèm với tiểu protein; (3) tiểu protein ở ĐTĐ típ 2 có thể thứ phát do những yếu tố không liên quan đến bệnh ĐTĐ, chẳng hạn như tăng huyết áp, suy tim sung huyết, bệnh tuyến tiền liệt, nhiễm trùng [62].
Các chiều hướng diễn tiến bệnh thận ĐTĐ. Nguồn: Jerums G và cộng sự (2015) [49]. 9 Tuy nhiên, y văn gần đây cũng đã ghi nhận những diễn tiến bệnh không điển hình, có thể quan sát thấy ở cả ĐTĐ típ 1 và típ 2 [76]. Ở những trường hợp này, sự tăng thanh thải protein niệu và sự giảm độ lọc cầu thận không diễn tiến song hành cùng nhau.
Người ta ước tính có đến gần 1/4 bệnh thận ĐTĐ có sự giảm độ lọc cầu thận nhưng không tăng bất thường độ thanh thải albumin niệu. Khảo sát mô học ở cầu thận của những người ĐTĐ có ACR niệu và GFR bình thường cho ra kết quả đa dạng và không đồng nhất, từ những cấu trúc cầu thận gần như bình thường, đến những tổn thương cầu thận điển hình của ĐTĐ (dày hóa màng đáy và tăng thể tích chất nền ngoại bào lớp gian mạch), hoặc cả những tổn thương đa dạng không điển hình khác. Vì vậy, ACR niệu và GFR bình thường đều không thể loại trừ cho dự báo diễn tiến bệnh thận ĐTĐ [49].3 cho thấy các chiều hướng diễn tiến khác nhau ở bệnh thận ĐTĐ. Sàng lọc bệnh thận đái tháo đường Hình 1.
Quy trình sàng lọc albumin niệu. Nguồn: Powers AC, Stafford JM, Rickels MR (2018) [62] 10 Bệnh nhân ĐTĐ nên được tầm soát qua xét nghiệm albumin niệu và eGFR để phát hiện các dấu hiệu bệnh thận ĐTĐ sớm ở giai đoạn mà các liệu pháp điều trị hiệu quả có thể được áp dụng. Sàng lọc nên được thực hiện 5 năm sau thời điểm khởi phát ĐTĐ típ 1, và ngay tại thời điểm chẩn đoán ĐTĐ típ 2 [10], [18]. Các quy trình sàng lọc được thể hiện qua sơ đồ như trên (Hình 1.
Chẩn đoán và phân giai đoạn bệnh thận đái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ được chẩn đoán khi có biểu hiện tiểu albumin và/hoặc giảm eGFR mà không có dấu hiệu hay triệu chứng nào gợi ý những nguyên nhân khác gây tổn thương thận. Tiểu albumin được phát hiện dựa vào xét nghiệm tỉ số albumin - creatinin (ACR) niệu. Theo hướng dẫn của KDIGO (Kết quả toàn cầu cải thiện bệnh thận) năm 2021 [50], người lớn bình thường có ACR niệu < 10 mg/g. Khi ACR niệu trong khoảng 30 - 300 mg/g được xem là tăng albumin niệu mức độ trung bình, > 300 mg/g được xem là tăng albumin niệu mức độ nặng.
Khi xét nghiệm đạt ngưỡng bất thường, cần lặp lại xét nghiệm trong vòng 3 - 6 tháng. Nếu 2/3 mẫu xét nghiệm dương tính thì xác định là có bất thường albumin niệu. Tiểu đạm không chỉ có vai trò trong theo dõi chẩn đoán, mà còn là một yếu tố quan trọng góp phần vào sự tiến triển của bệnh thận do ĐTĐ. Khi có nhiều protein lọc qua cầu thận, biểu mô ống lượn gần sẽ thực bào một lượng lớn protein nhằm tái hấp thu trở lại máu.
Điều này gây độc cho tế bào, làm tăng biểu hiện các yếu tố hoạt mạch và hóa ứng động, dẫn đến sự thiếu máu cục bộ, viêm, và xơ hóa mô kẽ, góp phần gây suy giảm độ lọc cầu thận. Độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) được tính từ creatinin huyết thanh đơn lẻ hoặc phối hợp với cystatin C.