Mối liên quan Folat, Homocystein, gen MTHFR và bất thường sinh sản ở phụ nữ

Tài liệu nghiên cứu Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ folat homocystein huyết thanh và một số đa hình gen mthfr ở, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên

• Tác giả: Trịnh Thị Quế
• Người hướng dẫn: Đoàn Thị Kim Phượng
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa sinh Y học
• Đề tài: Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ folat, homocystein huyết thanh và một số đa hình gen MTHFR ở phụ nữ có bất thường sinh sản
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Gen MTHFR và Folat Giải mã nguyên nhân bất thường sinh sản

Bất thường sinh sản (BTSS) là một thuật ngữ y học bao hàm các tình trạng ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng sinh ra một đứa trẻ khỏe mạnh, từ vô sinh, sẩy thai, thai chết lưu đến các dị tật bẩm sinh. Đây là một vấn đề gây hậu quả nặng nề về tâm lý, sức khỏe cho người mẹ và gánh nặng cho xã hội. Nguyên nhân gây bất thường sinh sản rất đa dạng, bao gồm rối loạn di truyền, tác nhân môi trường và các bệnh lý của người mẹ, trong đó các yếu tố di truyền thường phức tạp và khó xác định nhất. Gần đây, các nghiên cứu đã tập trung vào vai trò của gen MTHFR (Methylenetetrahydrofolate Reductase) và các yếu tố chuyển hóa liên quan như folat và homocystein huyết thanh. Gen MTHFR mã hóa cho enzym MTHFR, một chất xúc tác quan trọng trong chu trình chuyển hóa acid amin. Khi gen này bị đột biến, đặc biệt là ở các đa hình phổ biến như C677T và A1298C, hoạt tính của enzym sẽ suy giảm. Điều này dẫn đến việc homocystein, một acid amin chứa lưu huỳnh, không được tái methyl hóa thành methionin hiệu quả, gây tích tụ trong máu. Nồng độ homocystein cao được xem là một yếu tố nguy cơ gây huyết khối, làm tắc nghẽn các vi mạch máu nuôi dưỡng thai nhi tại nhau thai, dẫn đến các biến chứng thai kỳ nghiêm trọng như sẩy thai liên tiếp và thai chết lưu tái diễn. Bên cạnh đó, folat (vitamin B9) đóng vai trò là một đồng yếu tố thiết yếu trong quá trình này. Việc thiếu hụt folat không chỉ làm trầm trọng thêm tình trạng tăng homocystein ở những người mang gen MTHFR đa hình mà còn liên quan trực tiếp đến các dị tật ống thần kinh ở thai nhi. Do đó, việc làm rõ mối liên quan giữa nồng độ folat, homocystein huyết thanh và các đa hình gen MTHFR ở phụ nữ có tiền sử bất thường sinh sản là vô cùng cần thiết. Nghiên cứu này không chỉ giúp dự đoán nguyên nhân gây ra các biến cố sản khoa mà còn mở ra hướng điều trị và dự phòng hiệu quả, đặc biệt là trong việc quản lý tình trạng tăng đông máu và bổ sung dưỡng chất hợp lý trước và trong thai kỳ.

1.1. Tổng quan các dạng bất thường sinh sản phổ biến

Các bất thường sinh sản được phân loại thành nhiều dạng khác nhau. Sẩy thai được Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) định nghĩa là sự kết thúc thai nghén trước khi thai nhi có thể sống sót, thường là trước 22 tuần tuổi hoặc cân nặng dưới 500g. Sẩy thai có thể là sẩy thai hoàn toàn, không hoàn toàn, hoặc sẩy thai liên tiếp (từ 2 lần trở lên). Một dạng bất thường sinh sản nghiêm trọng khác là thai chết lưu, tức là thai chết trong tử cung và lưu lại trên 48 giờ. Các định nghĩa về thai chết lưu có thể khác nhau giữa các quốc gia về tuổi thai và cân nặng, nhưng đều là một biến cố đau buồn. Ngoài ra, các vấn đề khác như thai chậm phát triển trong tử cung, tiền sản giật, đẻ non và dị tật bẩm sinh cũng thuộc nhóm này, tất cả đều đe dọa sức khỏe của cả mẹ và bé.

1.2. Vai trò của gen MTHFR và các đa hình C677T A1298C

Gen MTHFR nằm trên nhiễm sắc thể số 1, có vai trò sản xuất enzym MTHFR. Enzym này là chìa khóa trong việc chuyển đổi 5,10-methylenetetrahydrofolate thành 5-methyltetrahydrofolate, dạng hoạt động của folat. Dạng folat này sau đó tặng nhóm methyl để chuyển homocystein thành methionin. Hai đa hình đơn nucleotide (SNP) phổ biến nhất của gen này là C677T và A1298C. Đa hình C677T (thay thế Alanine bằng Valine) làm giảm hoạt tính enzym tới 50-70% ở thể đồng hợp tử (TT), gây tăng nồng độ homocystein đáng kể. Đa hình A1298C (thay thế Glutamic acid bằng Alanine) cũng làm giảm hoạt tính enzym nhưng ở mức độ thấp hơn. Sự kết hợp của cả hai đa hình ở dạng dị hợp tử kép (677CT và 1298AC) cũng cho thấy tác động tương tự như thể đồng hợp tử 677TT.

II. Tác động của Homocystein cao đến nguy cơ thai chết lưu

Nồng độ homocystein huyết thanh tăng cao (hyperhomocysteinemia) được công nhận là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với nhiều bệnh lý tim mạch và đặc biệt là các biến chứng sản khoa. Trong thai kỳ, sự cân bằng nội môi mạch máu là cực kỳ quan trọng để đảm bảo dòng máu đến nuôi dưỡng thai nhi. Homocystein nồng độ cao gây ra hàng loạt tác động tiêu cực lên hệ thống này, trực tiếp góp phần vào nguy cơ bất thường sinh sản. Cơ chế chính được biết đến là gây tổn thương tế bào nội mô, lớp lót bên trong của mạch máu. Khi nội mô bị tổn thương, nó sẽ mất đi khả năng chống đông máu tự nhiên. Homocystein kích hoạt chuỗi phản ứng đông máu bằng cách tăng biểu hiện yếu tố mô, ức chế protein C hoạt hóa (APC), và giảm hoạt tính của các yếu tố chống đông khác. Điều này dẫn đến tình trạng tăng đông, hình thành các cục máu đông nhỏ (huyết khối) trong các mạch máu của nhau thai. Sự tắc nghẽn này làm giảm lưu lượng máu và oxy đến thai nhi, gây ra tình trạng suy thai, thai chậm phát triển, và cuối cùng có thể dẫn đến thai chết lưu tái diễn. Ngoài cơ chế huyết khối, homocystein còn thúc đẩy quá trình stress oxy hóa. Quá trình tự oxy hóa của homocystein tạo ra các gốc tự do có hại, làm suy giảm chức năng của các enzym chống oxy hóa như glutathione peroxidase (GPx). Stress oxy hóa không chỉ làm tổn thương mạch máu mà còn có thể gây hại trực tiếp đến sự phát triển của phôi thai. Hơn nữa, homocystein còn kích thích sự tăng sinh của tế bào cơ trơn mạch máu và tích tụ collagen, góp phần làm dày và xơ cứng thành mạch, làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu cục bộ tại nhau thai. Những cơ chế này giải thích tại sao việc kiểm soát nồng độ homocystein, đặc biệt ở những phụ nữ mang gen MTHFR đa hình, là một chiến lược quan trọng để dự phòng bất thường sinh sản.

2.1. Cơ chế huyết khối do tăng nồng độ Homocystein trong máu

Tăng homocystein máu làm suy yếu con đường chống đông thrombomodulin-APC bằng cách ức chế hoạt tính của thrombomodulin, dẫn đến giảm hình thành APC. Đồng thời, nó cản trở sự bất hoạt yếu tố Va bởi APC. Các nghiên cứu cho thấy homocystein còn làm giảm khả năng gắn màng của yếu tố hoạt hóa plasminogen mô và tăng biểu hiện gen ức chế yếu tố hoạt hóa PAI-1. Kết quả là, cán cân đông máu bị lệch về phía tăng đông, tạo điều kiện thuận lợi cho việc hình thành huyết khối vi mạch tại giường mạch máu tử cung - nhau thai, nguyên nhân trực tiếp gây ra các biến cố như sẩy thai và thai chết lưu.

2.2. Stress oxy hóa và tổn thương nội mô do Homocystein

Một trong những cơ chế gây hại chính của homocystein là khả năng tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS), gây ra stress oxy hóa. Homocystein có thể tự oxy hóa để tạo thành hydrogen peroxide (H2O2), một chất gây tổn thương tế bào mạnh. Nó cũng làm giảm hoạt tính của các enzym chống oxy hóa quan trọng. Sự mất cân bằng này dẫn đến tổn thương lớp nội mạc mạch máu, làm rối loạn chức năng hàng rào bảo vệ, tăng tính thấm thành mạch và kích hoạt các phản ứng viêm. Tổn thương nội mô là bước khởi đầu cho quá trình xơ vữa động mạch và hình thành huyết khối, ảnh hưởng nghiêm trọng đến việc tưới máu cho thai nhi.

III. Phương pháp nghiên cứu gen MTHFR và nồng độ Folat Hcy

Để xác định mối liên quan giữa nồng độ folat, homocystein huyết thanh và một số đa hình gen MTHFR ở phụ nữ có bất thường sinh sản, một nghiên cứu khoa học chặt chẽ đã được tiến hành. Thiết kế nghiên cứu được lựa chọn là phương pháp bệnh-chứng (case-control), một thiết kế hiệu quả để điều tra các yếu tố nguy cơ của những bệnh lý hiếm gặp hoặc có thời gian tiềm ẩn dài. Đối tượng nghiên cứu được chia thành hai nhóm rõ rệt: nhóm bệnh bao gồm các phụ nữ có tiền sử thai chết lưu tái diễn (từ hai lần trở lên) và nhóm chứng là những phụ nữ khỏe mạnh, đã sinh con ít nhất một lần và không có tiền sử bất thường sinh sản. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được xác định nghiêm ngặt để đảm bảo tính đồng nhất của các nhóm và giảm thiểu các yếu tố gây nhiễu. Các mẫu máu tĩnh mạch được thu thập từ tất cả đối tượng tham gia để tiến hành các phân tích hóa sinh và di truyền. Quy trình xét nghiệm được chuẩn hóa và kiểm soát chất lượng chặt chẽ. Nồng độ homocystein và folat huyết thanh được định lượng bằng phương pháp miễn dịch hóa phát quang (CMIA), một kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, thực hiện trên hệ thống máy tự động. Việc xác định các đa hình gen MTHFR C677T và A1298C được thực hiện bằng kỹ thuật Real-time PCR kết hợp với phân tích đường cong nóng chảy và được xác nhận lại bằng phương pháp giải trình tự gen (sequencing) để đảm bảo kết quả chính xác tuyệt đối. Tất cả các dữ liệu thu thập được sau đó được xử lý và phân tích bằng phần mềm thống kê chuyên dụng. Các phép kiểm định thống kê phù hợp được sử dụng để so sánh sự khác biệt giữa hai nhóm và đánh giá mối tương quan giữa các biến số. Cuối cùng, một mô hình tiên lượng nguy cơ cũng được xây dựng để lượng hóa ảnh hưởng của từng yếu tố lên khả năng xảy ra bất thường sinh sản.

3.1. Thiết kế nghiên cứu và tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng

Nghiên cứu áp dụng thiết kế bệnh-chứng. Nhóm bệnh gồm các phụ nữ được chẩn đoán có tiền sử từ 2 lần thai chết lưu trở lên. Nhóm chứng là những phụ nữ khỏe mạnh, có ít nhất một lần sinh con sống khỏe mạnh và không có tiền sử sẩy thai hay thai lưu. Các tiêu chuẩn loại trừ bao gồm các bệnh lý mạn tính như đái tháo đường, tăng huyết áp, bệnh tim mạch, bệnh tự miễn, và việc sử dụng các loại thuốc có thể ảnh hưởng đến nồng độ folat và homocystein, nhằm đảm bảo các khác biệt quan sát được chủ yếu liên quan đến các yếu tố di truyền và chuyển hóa đang được nghiên cứu.

3.2. Kỹ thuật xét nghiệm định lượng nồng độ và đa hình gen

Nồng độ homocystein và folat huyết thanh được định lượng bằng công nghệ miễn dịch vi hạt hóa phát quang (CMIA) trên hệ thống Architect (Abbott). Để phát hiện đa hình gen MTHFR, DNA được tách chiết từ máu toàn phần, sau đó khuếch đại bằng kỹ thuật Real-time PCR. Kiểu gen được xác định dựa trên sự khác biệt về nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm PCR. Một số mẫu được chọn ngẫu nhiên để giải trình tự Sanger, phương pháp tiêu chuẩn vàng, nhằm xác nhận độ chính xác của kết quả Real-time PCR.

3.3. Phân tích số liệu và xây dựng mô hình tiên lượng nguy cơ

Số liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê. Các biến định lượng được so sánh bằng phép kiểm t-test hoặc Mann-Whitney, trong khi các biến định tính sử dụng phép kiểm Chi-square. Tỷ suất chênh (OR) và khoảng tin cậy 95% được tính toán để đánh giá nguy cơ. Đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) được sử dụng để xác định ngưỡng cắt tối ưu cho nồng độ homocystein trong dự báo nguy cơ. Cuối cùng, mô hình hồi quy logistic đa biến được xây dựng để xác định các yếu tố dự báo độc lập cho tình trạng thai chết lưu tái diễn.

IV. Kết quả Mối liên quan giữa MTHFR và bất thường sinh sản

Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra những khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm phụ nữ có tiền sử thai chết lưu tái diễn và nhóm chứng khỏe mạnh, củng cố giả thuyết về vai trò của gen MTHFR, folat và homocystein trong bất thường sinh sản. Phân tích nồng độ các chỉ số hóa sinh cho thấy, nồng độ homocystein trung bình ở nhóm bệnh cao hơn một cách đáng kể so với nhóm chứng. Ngược lại, nồng độ folat huyết thanh ở nhóm bệnh lại thấp hơn rõ rệt. Sự chênh lệch này cho thấy tình trạng rối loạn chuyển hóa homocystein, có thể do thiếu hụt folat hoặc do yếu tố di truyền, là một đặc điểm nổi bật ở những phụ nữ gặp biến cố sản khoa. Về mặt di truyền, tần suất xuất hiện các kiểu gen đa hình của gen MTHFR ở cả hai vị trí C677T và A1298C cũng có sự khác biệt. Tỷ lệ phụ nữ mang kiểu gen đồng hợp tử đột biến 677TT và dị hợp tử 677CT ở nhóm bệnh cao hơn so với nhóm chứng. Phân tích nguy cơ cho thấy những người mang alen T ở vị trí 677 có nguy cơ bị thai chết lưu tái diễn cao hơn. Tương tự, sự phân bố của đa hình A1298C cũng cho thấy xu hướng tương tự, mặc dù mức độ ảnh hưởng có thể thấp hơn. Điểm nổi bật nhất của nghiên cứu là khi phân tích mối tương quan giữa kiểu gen và các chỉ số hóa sinh. Kết quả cho thấy những cá nhân mang kiểu gen 677TT có nồng độ homocystein huyết thanh trung bình cao nhất và nồng độ folat thấp nhất. Điều này khẳng định tác động sinh học của đa hình C677T lên hoạt tính enzym MTHFR, dẫn đến ứ đọng homocystein và giảm khả năng sử dụng folat. Sự kết hợp giữa kiểu gen nguy cơ (ví dụ: 677TT) và nồng độ folat thấp tạo ra một hiệu ứng cộng hưởng, làm tăng nồng độ homocystein lên mức cao nhất, qua đó làm gia tăng mạnh mẽ nguy cơ bất thường sinh sản.

4.1. So sánh nồng độ Folat và Homocystein ở nhóm bệnh nhóm chứng

Kết quả phân tích cho thấy nồng độ homocystein huyết thanh ở nhóm bệnh (phụ nữ có tiền sử thai chết lưu tái diễn) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Ngược lại, nồng độ folat huyết thanh ở nhóm bệnh thấp hơn đáng kể. Điều này cho thấy sự mất cân bằng trong chu trình chuyển hóa một carbon là một yếu tố quan trọng liên quan đến các kết cục thai kỳ bất lợi. Ngưỡng cắt tối ưu của homocystein để dự đoán nguy cơ cũng được xác định, cung cấp một công cụ hữu ích cho sàng lọc lâm sàng.

4.2. Phân bố đa hình gen MTHFR C677T và A1298C ở hai nhóm

Nghiên cứu ghi nhận tần suất alen T của đa hình C677T cao hơn ở nhóm bệnh so với nhóm chứng. Cụ thể, tỷ lệ kiểu gen đồng hợp tử 677TT và dị hợp tử 677CT chiếm ưu thế trong nhóm có bất thường sinh sản. Tương tự, đối với đa hình A1298C, tần suất alen C cũng có xu hướng cao hơn ở nhóm bệnh. Các kết quả này cho thấy các đa hình của gen MTHFR là những yếu tố di truyền làm tăng tính nhạy cảm với các biến chứng thai sản.

4.3. Tương quan giữa kiểu gen và các chỉ số Folat Homocystein

Phân tích sâu hơn đã chứng minh một mối liên hệ chặt chẽ giữa kiểu gen MTHFR và nồng độ các chất chuyển hóa. Những phụ nữ mang kiểu gen 677TT có nồng độ homocystein trung bình cao nhất và nồng độ folat thấp nhất so với những người mang kiểu gen 677CT và 677CC. Mối tương quan này khẳng định rằng đa hình di truyền trên gen MTHFR ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng enzym, dẫn đến hậu quả là rối loạn nồng độ homocystein và folat trong huyết thanh, từ đó làm tăng nguy cơ bệnh lý.

V. Ứng dụng kết quả MTHFR trong dự phòng thai chết lưu

Những phát hiện từ nghiên cứu về mối liên quan giữa gen MTHFR, folat và homocystein không chỉ mang ý nghĩa học thuật mà còn có giá trị ứng dụng thực tiễn to lớn trong lĩnh vực sản phụ khoa. Việc hiểu rõ cơ chế bệnh sinh cho phép xây dựng các chiến lược can thiệp và dự phòng hiệu quả cho phụ nữ có nguy cơ cao bị bất thường sinh sản. Một trong những ứng dụng quan trọng nhất là việc sử dụng xét nghiệm gen MTHFR và định lượng nồng độ homocystein, folat như một công cụ sàng lọc và chẩn đoán. Việc xét nghiệm này nên được cân nhắc cho những phụ nữ có tiền sử thai chết lưu tái diễn, sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân, hoặc có tiền sử gia đình về các bệnh huyết khối. Kết quả xét nghiệm sẽ giúp xác định các cá nhân có nguy cơ di truyền và rối loạn chuyển hóa, từ đó có kế hoạch quản lý thai kỳ phù hợp. Dựa trên kết quả nghiên cứu, một mô hình dự báo nguy cơ bất thường sinh sản có thể được xây dựng. Mô hình này kết hợp các yếu tố như kiểu gen MTHFR, nồng độ homocystein, nồng độ folat và các đặc điểm lâm sàng khác để đưa ra một điểm số nguy cơ cá thể hóa. Công cụ này sẽ hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc tư vấn cho bệnh nhân và quyết định phương pháp can thiệp phù hợp. Can thiệp chính và hiệu quả nhất dựa trên các phát hiện này là bổ sung folat. Đối với những phụ nữ mang đa hình gen MTHFR, đặc biệt là kiểu gen 677TT, việc bổ sung acid folic liều cao hơn so với khuyến nghị thông thường là cần thiết để khắc phục sự thiếu hụt hoạt tính enzym, giúp ổn định nồng độ homocystein và giảm nguy cơ biến chứng. Việc bổ sung nên bắt đầu ít nhất 3 tháng trước khi mang thai và tiếp tục trong suốt thai kỳ. Nhìn chung, việc tích hợp các xét nghiệm di truyền và hóa sinh này vào quy trình chăm sóc tiền sản sẽ giúp chuyển đổi từ cách tiếp cận điều trị thụ động sang dự phòng chủ động, cải thiện đáng kể kết cục thai kỳ cho nhiều cặp vợ chồng.

5.1. Xây dựng mô hình dự báo nguy cơ thai chết lưu tái diễn

Dựa trên các yếu tố nguy cơ độc lập được xác định qua phân tích hồi quy logistic, bao gồm đa hình gen MTHFR C677T và nồng độ homocystein huyết thanh, một biểu đồ Nomogram có thể được xây dựng. Biểu đồ này là một công cụ trực quan, cho phép các bác sĩ nhanh chóng ước tính xác suất xảy ra thai chết lưu cho một cá nhân cụ thể. Mô hình này giúp cá thể hóa việc quản lý và tư vấn, cho phép tập trung các biện pháp can thiệp vào nhóm đối tượng có nguy cơ cao nhất.

5.2. Khuyến nghị bổ sung Folat cho phụ nữ mang đa hình gen

Một trong những ứng dụng trực tiếp nhất là việc đưa ra khuyến nghị về dinh dưỡng. Phụ nữ được xác định mang các kiểu gen nguy cơ của gen MTHFR (như 677TT hoặc dị hợp tử kép) cần được tư vấn bổ sung folat (thường ở dạng hoạt tính là L-methylfolate) với liều cao hơn mức tiêu chuẩn. Việc bổ sung này giúp vượt qua "nút thắt cổ chai" trong chu trình chuyển hóa do enzym MTHFR hoạt động kém, từ đó giúp duy trì nồng độ homocystein ở mức an toàn và hỗ trợ sự phát triển khỏe mạnh của thai nhi.

5.3. Tầm quan trọng của xét nghiệm gen MTHFR tiền mang thai

Kết quả nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tư vấn và xét nghiệm di truyền trước khi mang thai. Việc thực hiện xét nghiệm gen MTHFR cho các cặp vợ chồng có tiền sử bất thường sinh sản hoặc các yếu tố nguy cơ khác sẽ cung cấp thông tin quý giá. Nó không chỉ giúp giải thích nguyên nhân của các lần thất bại trước đó mà còn cho phép lên kế hoạch dự phòng cho lần mang thai tiếp theo, bao gồm điều chỉnh lối sống, bổ sung vi chất và theo dõi thai kỳ chặt chẽ hơn, qua đó tăng cơ hội sinh ra một em bé khỏe mạnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 3 TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bất thường sinh sản Bất thường sinh sản bao gồm vô sinh và bất thường thai sản. Bất thường thai sản thường biểu hiện ở các dạng bệnh lý như sẩy thai sớm hoặc sẩy thai muộn, thai chết lưu, thai trứng, chửa ngoài tử cung, thai chậm phát triển trong tử cung, đẻ non, sơ sinh nhẹ cân, thai già tháng, dị tật bẩm sinh, chết sơ sinh,. Vô sinh Định nghĩa: Vô sinh là bệnh của hệ thống sinh dục nam hoặc nữ được xác định là không đạt dược mục đích mang thai sau 12 tháng quan hệ tình dục thường xuyên không được bảo vệ.19 Vô sinh nam chiếm khoảng 20% các cặp vợ chồng vô sinh.

Thăm dò các nguyên nhân vô sinh ở nam giới cũng rất hạn chế, xét nghiệm tinh dịch đồ gần như là thăm dò duy nhất để đánh giá khả năng sinh sản của nam giới.20 Vô sinh nữ được chia làm 2 nhóm: nguyên phát và thứ phát:20 - Vô sinh nguyên phát (vô sinh I): hai vợ chồng chưa bao giờ có thai, mặc dù đã sống với nhau trên một năm và không dùng biện pháp tránh thai nào. - Vô sinh thứ phát (vô sinh II): hai vợ chồng trước kia đã có con hoặc đã có thai, nhưng sau đó không thể có thai lại mặc dù đang sống với nhau trên một năm và không dùng biện pháp tránh thai nào. Các bất thường thai sản 1. Sẩy thai Có nhiều quan niệm về sẩy thai khác nhau tùy theo từng nước, chủ yếu khác nhau về quy định đối với thời gian mang thai.

Theo Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG), sẩy thai là hiện tượng kết thúc quá trình thai nghén một cách tự nhiên trước khi thai nhi đạt tới độ tuổi có thể sống bên ngoài tử cung; đó là sự 4 trục xuất hoặc tống ra của phôi thai hoặc thai nhi có trọng lượng < 500 gam (tương ứng với tuổi thai < 22 tuần).21 Theo hướng dẫn của Bộ Y tế về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản của Việt Nam, sẩy thai là trường hợp thai và rau bị tống ra khỏi buồng tử cung trước 22 tuần (kể từ ngày đầu của kỳ kinh cuối)1 và hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh sản phụ khoa, sẩy thai là hiện tượng kết thúc thai nghén trước khi thai có thể sống được. Với khái niệm này, sẩy thai được định nghĩa là trường hợp thai bị tống ra khỏi buồng tử cung trước 22 tuần hay cân nặng của thai dưới 500g.22 Như vậy, đối với thời gian mang thai, Việt Nam áp dụng định nghĩa của TCYTTG. Sẩy thai được chia ra các thể lâm sàng như sau:23 - Sẩy thai hoàn toàn: người bệnh có dấu hiệu của có thai và đã sẩy hoàn toàn ra ngoài. Siêu âm buồng tử cung sạch.

- Sẩy thai không hoàn toàn: người bệnh có dấu hiệu của có thai và đang sẩy thai. Sau khi thấy thai ra rồi vẫn còn đau bụng, còn ra máu kéo dài. Khám cổ tử cung mở và tử cung còn to. Siêu âm có hình ảnh âm vang không đồng nhất trong buồng tử cung.

- Sẩy thai đã chết: người bệnh có dấu hiệu của có thai. Có dấu hiệu của thai chết lưu: giảm nghén, ra máu đen kéo dài, khám thấy tử cung nhỏ hơn tuổi thai, siêu âm thấy hình ảnh túi ối méo mó không có âm vang phôi hay có phôi thai nhưng không thấy hoạt động của tim thai. Có dấu hiệu của dọa sẩy thai, đang sẩy thai, sẩy thai hoàn toàn hay không hoàn toàn. - Sẩy thai liên tiếp: là hiện tượng có từ 2 lần sẩy thai liên tục trở lên, thai nhi bị tống xuất khỏi buồng tử cung trước 22 tuần.

Nguy cơ thay đổi tùy theo số lần sẩy thai, đã từng sinh con còn sống và có con bị dị tật hay không. Thai chết lưu Có nhiều quan niệm về thai chết lưu khác nhau tùy theo từng nước, chủ yếu khác nhau về quy định đối với thời gian mang thai và trọng lượng thai. Theo TCYTTG, thai chết lưu là thai chết trước khi bị đưa ra hoàn toàn 5 khỏi người mẹ không phân biệt thời gian mang thai.21 Ba tiêu chuẩn để chẩn đoán thai chết lưu là: trọng lượng thai, tuổi thai và chiều dài cơ thể thai. TCYTTG cũng chia làm 2 nhóm: thai chết lưu sớm bao gồm: trọng lượng thai tối thiểu 500 gam, tuổi thai ≥ 22 tuần và chiều dài thai đo từ đỉnh đầu đến gót chân ít nhất 25 cm.23 Thai chết lưu muộn có trọng lượng ≥ 1000 gam hoặc ≥ 28 tuần tuổi và chiều dài cơ thể ≥ 35cm.23 Theo Nguyễn Đức Hinh và cộng sự năm 201324 và theo hướng dẫn của Bộ Y tế về việc chẩn đoán và điều trị các bệnh sản phụ khoa, thai chết lưu trong tử cung là tất cả các trường hợp thai bị chết mà lưu trong buồng tử cung trên 48 giờ.19 Vì các mục đích so sánh và khả năng chăm sóc sơ sinh, các định nghĩa có tính pháp lý về thai chết lưu ở các quốc gia rất khác nhau, thường yêu cầu ghi nhận trường hợp thai chết lưu ở một số độ tuổi thai nào đó (12, 16, 20, 22, 24, 26 hoặc 28 tuần) và cân nặng (350, 400, 500, hoặc 1000 gam).

Ngay cả ở một nước, ví dụ ở các các tiểu bang Hoa Kỳ có nhiều định nghĩa thai chết lưu khác nhau trên cơ sở kết hợp giữa tuổi thai và trọng lượng thai. Hầu hết các tiểu bang báo cáo thai chết lưu quy định từ tuần thứ 20 và trọng lượng từ 350g trở lên, tuy nhiên một số tiểu bang báo cáo thai chết lưu ở tất cả các thời kì mang thai. Quy định về thai chết lưu ở một số nước Nước Tuổi thai Trọng lượng thai Đức 27 Không quy định ≥ 500 gam Na Uy 28 ≥ 12 tuần Không quy định Hà Lan 27 ≥ 16 tuần Không quy định Úc 28 ≥ 20 tuần Hoặc ≥ 400 gam Mỹ 25 ≥ 20 tuần ≥ 350 gam Canada 29 ≥ 20 tuần Hoặc ≥ 500 gam Pháp 27 ≥ 22 tuần Hoặc ≥ 500 gam Hungary 27 ≥ 24 tuần Hoặc ≥ 500 gam Ý 27 ≥ 180 ngày Không quy định Tây Ban Nha 27 ≥ 26 tuần Không quy định Thụy Điển 27 ≥ 28 tuần Không quy định Tại Việt Nam 6 Thai chết lưu được chia làm 2 nhóm:22  Thai chết lưu dưới 20 tuần: nhiều trường hợp không có triệu chứng làm cho phát hiện muộn, một số trường hợp người bệnh thấy bụng bé đi hoặc không to lên dù mất kinh đã lâu. - Bệnh cảnh lâm sàng hay gặp: + Người bệnh đã có dấu hiệu của có thai như chậm kinh, hCG dương tính, siêu âm đã thấy có thai và hoạt động của tim thai.

+ Ra máu âm đạo: máu ra tự nhiên, ít một, máu đỏ sẫm hay nâu đen. + Đau bụng: thường không đau bụng, chỉ đau bụng khi dọa sẩy hay đang sẩy thai lưu. - Cận lâm sàng: + Nồng đồ βhCG: thấp hơn so với tuổi thai hay tốc độ tăng của βhCG không theo qui luật của thai sống. + Siêu âm: là thăm dò có giá trị, cho chẩn đoán sớm và chính xác: hoặc có thể thấy âm vang thai rõ ràng mà không thấy hoạt động tim thai.

Hình ảnh túi ối rỗng (chỉ nhìn thấy túi ối mà không thấy âm vang thai), túi ối rỗng với bờ méo mó, không đều. Trong trường hợp nghi ngờ, nên kiểm tra lại sau 1 tuần để xem tiến triển của túi ối; hoặc có âm vang thai mà không thấy hoạt động tim thai.  Thai chết lưu trên 20 tuần: triệu chứng thường rõ ràng làm người bệnh phải đi khám ngay. - Bệnh cảnh lâm sàng: + Người bệnh không thấy thai cử động nữa, không thấy bụng to lên, thậm chí bé đi (nếu thai đã chết lâu ngày).

+ Hai vú tiết sữa non. + Ra máu âm đạo: hiếm gặp. + Đau bụng: khi chuẩn bị sẩy, đẻ thai lưu. 7 + Nếu người bệnh bị một số bệnh kèm theo như nghén nặng, tiền sản giật, bệnh tim.

thì bệnh tự thuyên giảm, người bệnh cảm thấy dễ chịu hơn. - Cận lâm sàng + Siêu âm: không thấy hoạt động của tim thai. Đầu thai méo mó, có thể thấy hiện tượng chồng khớp sọ hay dấu hiệu hai vòng ở xương sọ do da đầu bị bong ra. Nước ối ít hay hết ối.

+ Định lượng Fibrinogen trong máu: đánh giá ảnh hưởng của thai đến quá trình đông máu. Thai chậm phát triển trong tử cung 20 Khái niệm: thai nhẹ cân là khi thai đủ tháng, trọng lượng thai lúc sinh dưới 2500 gram. Trong thực tế, khái niệm thai chậm phát triển trong tử cung bao gồm trọng lượng thai tại thời điểm thăm khám và sự phát triển của thai. Để xác định thai thực sự có chậm phát triển hoặc ngừng phát triển thì phải đo kích thước và ước lượng trọng lượng thai ở ít nhất 2 lần thăm khám liên tiếp cách nhau 01 tuần.

Tiền sản giật – sản giật 20 Tiền sản giật, sản giật là biến chứng nội khoa thường gặp nhất ở phụ nữ mang thai với tỉ lệ từ 2% - 8%. Triệu chứng thường gặp là phù, tăng huyết áp và protein niệu. Đây là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong cho mẹ và thai. Theo dõi và quản lý thai nghén, điều trị thích hợp tiền sản giật, sản giật nhằm giảm biến chứng nặng nề cho mẹ và thai.

Dọa đẻ non, đẻ non 20 Định nghĩa: theo TCYTTG, đẻ non là cuộc chuyển dạ xảy ra từ tuần thứ 22 đến trước tuần 37 của thai kỳ tính theo kinh cuối cùng. Sơ sinh non tháng có tỷ lệ tử vong và mắc bệnh cao hơn rất nhiều so với trẻ đẻ đủ tháng, nguy cơ cao bị di chứng thần kinh với tỷ lệ 1/3 trước tuần 32, giảm xuống 1/10 sau 35 tuần. Dự phòng và điều trị dọa đẻ non - đẻ non luôn là một vấn đề quan trọng đối với sản khoa, sơ sinh và toàn xã hội. Tại Việt nam, chưa có thống kê trên toàn quốc, nhưng theo những nghiên 8 cứu đơn lẻ, tỷ lệ đẻ non khoảng 8-10%.

Dị tật bẩm sinh Dị tật bẩm sinh là những bất thường về cấu trúc, chức năng bao gồm cả các rối loạn chuyển hóa có mặt lúc mới sinh. Về mặt lâm sàng, dị tật bẩm sinh có thể phát hiện ngay từ lúc sinh hoặc có thể được chẩn đoán muộn hơn.2 Dị tật bẩm sinh xảy ra khoảng 3% trẻ sơ sinh. Nếu không được can thiệp phẫu thuật khoảng 1/3 số trẻ này sẽ tử vong do các dị tật này làm trẻ không thích ứng được với đời sống bên ngoài tử cung.20 Dị tật bẩm sinh có nhiều kiểu bất thường về hình thái.