Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF V600E trong ung thư tuyến giáp ở bệnh nhân dưới 45 tuổi

Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi, cung cấp thông tin hữu ích cho chẩn đoán và điều trị.

• Tác giả: Nguyễn Minh Nguyệt
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Quang Hùng
• Trường học: Đại học Quốc Gia Hà Nội - Đại học Y Dược
• Chuyên ngành: Y đa khoa
• Đề tài: Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về ung thư tuyến giáp
• 1.2. Tổng quan về đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư giáp trạng
• 2. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân Ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi có xét nghiệm gen BRAF V600E
• 3.2. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tuyến giáp (UTTG) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trong hệ nội tiết, chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh ung thư vùng đầu mặt cổ. Theo thống kê, UTTG chiếm khoảng 3,6% tổng số ca ung thư trên toàn cầu, với tỷ lệ mắc cao hơn ở nữ giới. Đặc biệt, bệnh có tiên lượng tốt ở người trẻ tuổi dưới 45, với tỷ lệ sống sau 10 năm lên tới 98-99%. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong lại tăng cao ở người cao tuổi. Đột biến gen BRAF V600E đã được xác định là một yếu tố quan trọng trong sự phát triển của UTTG, với tỷ lệ phát hiện từ 36-83% trong các khối u tuyến giáp. Nghiên cứu này nhằm mục đích nhận xét đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho việc chẩn đoán và điều trị.

II. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương này cung cấp cái nhìn tổng quan về ung thư tuyến giáp, bao gồm dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ. UTTG có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, nhưng tỷ lệ mắc cao nhất ở nhóm tuổi từ 40-65. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tiếp xúc với tia phóng xạ, chế độ ăn thiếu hoặc thừa iod, béo phì, và tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp. Đặc biệt, đột biến gen BRAF V600E đã được chứng minh có liên quan đến sự hình thành và phát triển của UTTG. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời có thể cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

III. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được thực hiện trên nhóm bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi có chỉ định xét nghiệm gen BRAF V600E. Phương pháp nghiên cứu bao gồm thu thập dữ liệu lâm sàng, mô bệnh học và kết quả xét nghiệm gen. Các thông số được phân tích nhằm xác định mối liên quan giữa đột biến gen và các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin quan trọng cho việc chẩn đoán và điều trị UTTG, đồng thời góp phần nâng cao hiểu biết về bệnh lý này.

IV. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi là đáng kể. Các đặc điểm lâm sàng như kích thước khối u, giai đoạn bệnh và phương pháp điều trị có mối liên quan chặt chẽ với tình trạng đột biến gen. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng bệnh nhân có đột biến BRAF V600E thường có diễn tiến bệnh nặng hơn và cần được theo dõi chặt chẽ hơn trong quá trình điều trị. Những phát hiện này có thể giúp cải thiện chiến lược điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân UTTG.

V. KẾT LUẬN

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng đột biến gen BRAF V600E có vai trò quan trọng trong lâm sàng của bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi. Việc nhận diện và hiểu rõ các đặc điểm lâm sàng liên quan đến đột biến này sẽ giúp các bác sĩ có những quyết định điều trị chính xác hơn. Hơn nữa, nghiên cứu này cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời để nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư tuyến giáp (UTTG) là bệnh lý ác tính phổ biến nhất của hệ nội tiết và chiếm tỷ lệ cao nhất trong các ung thư vùng đầu mặt cổ, chiếm khoảng 3,6% tổng số ca ung thư trên toàn cầu. Theo số liệu GLOBOCAN 2020, toàn thế giới ghi nhận khoảng 586.000 ca mắc mới, đứng thứ 9 về tỷ lệ mắc chung và đứng thứ 5 ở nữ giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTTG chuẩn hóa theo tuổi là 4,8 ca/100.000 dân. Mặc dù bệnh có tiên lượng sống sau 10 năm đạt 98–99% ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi (<45 tuổi), tỷ lệ tử vong lại gia tăng rõ rệt ở người cao tuổi (>70 tuổi, đạt 20–25%). Vì vậy, các hệ thống phân loại giai đoạn như Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) đã đưa tiêu chí tuổi thành yếu tố quan trọng trong phân tầng nguy cơ và tiên lượng.

Song song với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh truyền thống, nghiên cứu sinh học phân tử đã xác định đột biến gen BRAF V600E là một trong những cơ chế bệnh sinh hàng đầu kích hoạt con đường dẫn truyền tín hiệu MAPK, thúc đẩy tế bào phân chia, xâm lấn và làm giảm hấp thu Iod phóng xạ. Tỷ lệ mang đột biến này dao động từ 36% đến 83% ở các khối u tuyến giáp. Tuy nhiên, tại Việt Nam, các nghiên cứu chuyên sâu đánh giá mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với các đặc điểm lâm sàng trên phân nhóm bệnh nhân trẻ tuổi (<45 tuổi) còn tương đối hạn chế.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể gồm hai nội dung:

1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi có chỉ định xét nghiệm gen BRAF V600E.
2. Nhận xét tình trạng đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng ở nhóm bệnh nhân trên.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: 81 bệnh nhân dưới 45 tuổi được chẩn đoán xác định UTTG dựa trên kết quả mô bệnh học, đã phẫu thuật cắt tuyến giáp và được thực hiện xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E.
• Không gian nghiên cứu: Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai.
• Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 01/2020 đến tháng 09/2020.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và phân loại bệnh học

Nghiên cứu dựa trên cơ sở phân loại giải phẫu bệnh học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị của Bộ Y tế Việt Nam. Các thể UTTG có nguồn gốc từ tế bào nang giáp bao gồm: ung thư biểu mô thể nhú (PTC), thể nang (FTC), thể không biệt hóa (ATC); và thể có nguồn gốc tế bào cận nang (tế bào C) là ung thư thể tủy (MTC).

Về sinh học phân tử, gen BRAF định vị tại nhánh dài nhiễm sắc thể số 7 (7q34), gồm 18 exon. Đột biến BRAF V600E xuất hiện do đột biến điểm thay thế nucleotid T thành A tại vị trí 1799 trên exon 15, dẫn đến sự chuyển đổi acid amin Valin (V) thành Acid Glutamic (E) tại codon 600. Đột biến này làm hoạt hóa liên tục protein kinase B-Raf mà không cần tín hiệu kích thích từ phối tử màng tế bào, từ đó truyền tín hiệu liên tục qua MEK/ERK vào nhân tế bào.

Hệ thống phân chia giai đoạn khối u tuân thủ theo tiêu chuẩn TNM của Ủy ban Liên hợp Ung thư Hoa Kỳ (AJCC phiên bản thứ 7, áp dụng mốc phân tầng 45 tuổi). Tiêu chuẩn đánh giá tế bào học dựa trên hệ thống phân loại Bethesda; hình ảnh siêu âm dựa trên phân loại TIRADS (từ I đến VI).

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang (cross-sectional descriptive study).
• Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện, thu thập toàn bộ các hồ sơ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn ($n = 81$) trong thời gian nghiên cứu.
• Kỹ thuật xét nghiệm sinh học phân tử: Mẫu bệnh phẩm mô tuyến giáp hoặc hạch di căn sau phẫu thuật được cố định trong formalin và đúc khối paraffin (FFPE), sau đó tách chiết và định lượng DNA. Đột biến gen BRAF V600E được xác định bằng một trong hai kỹ thuật: Real-time PCR (sử dụng bộ sinh phẩm cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test của hãng Roche) hoặc PCR lai đầu dò (sử dụng bộ sinh phẩm StripAssay® của ViennaLab).
• Thu thập và xử lý số liệu: Dữ liệu hành chính, triệu chứng lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, xạ hình SPECT Tc-99m/I-131, CT-scanner, PET/CT), kết quả giải phẫu bệnh, phương pháp phẫu thuật và điều trị Iod phóng xạ (RAI) được ghi nhận vào phiếu thu thập bệnh án chuyên biệt. Số liệu được làm sạch và phân tích bằng phần mềm SPSS phiên bản 25.0. Các biến định tính được trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ phần trăm (%); kiểm định sự khác biệt bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$) hoặc kiểm định chính xác Fisher (Fisher's Exact Test) khi có ô có tần số kỳ vọng nhỏ hơn 5. Mức ý nghĩa thống kê được xác định khi $p < 0,05$.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng thuật toàn diện các y văn trong nước và quốc tế về hai trục kiến thức chính:

• Dịch tễ học và đặc điểm UTTG: Phân tích nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ (tiếp xúc bức xạ ion hóa, chế độ dinh dưỡng thiếu/thừa iod, chỉ số khối cơ thể BMI, nội tiết tố estrogen và yếu tố gia đình). Trình bày chi tiết đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng (siêu âm, xạ hình tuyến giáp, cắt lớp vi tính, PET/CT, chọc hút tế bào bằng kim nhỏ - FNA, sinh thiết mô bệnh học) và các phương pháp điều trị kinh điển (phẫu thuật cắt thùy/cắt toàn bộ kèm vét hạch, liệu pháp I-131 hủy mô giáp còn lại, liệu pháp hormone thay thế levothyroxine và thuốc ức chế Tyrosine Kinase như sorafenib, lenvatinib, trametinib).
• Sinh học phân tử đột biến gen BRAF V600E: Cơ chế đột biến làm thay đổi cấu trúc không gian protein B-Raf, giải thích hiện tượng giảm biểu hiện các gen vận chuyển và chuyển hóa iod như kênh đồng vận natri-iod (NIS), enzyme TPO, thụ thể TSHR và Tg, dẫn đến tình trạng khối u kháng trị với I-131. Tổng hợp các bằng chứng lâm sàng quốc tế (Park và cs., Huang và cs., Celik và cs.) và tại Việt Nam (Mai Trọng Khoa và cs., Ngô Thị Minh Hạnh và cs.) về mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với độ tuổi, giới tính, kích thước u, xâm lấn vỏ bao và di căn hạch cổ.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn mẫu (bệnh nhân <45 tuổi, chẩn đoán xác định UTTG sau mổ, có xét nghiệm BRAF, đủ dữ liệu lưu trữ) và tiêu chuẩn loại trừ (ung thư thứ phát, thiếu thông tin). Mô tả quy trình tiến hành nghiên cứu từ khâu thu thập mẫu bệnh phẩm mô học, kỹ thuật tách chiết DNA, phản ứng Real-time PCR / PCR-StripAssay, tiêu chí phân loại giai đoạn TNM (AJCC 7th), sơ đồ nghiên cứu và các cam kết về đạo đức nghiên cứu y sinh học (đã được phê duyệt bởi Hội đồng chuyên môn và Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Trình bày các số liệu thực nghiệm thu được từ 81 bệnh nhân thông qua 11 bảng biểu và 3 biểu đồ chính:

Nhóm chỉ số	Đặc điểm cụ thể	Số lượng ($n=81$)	Tỷ lệ (%)
Nhân khẩu học	Nữ giới	64	79,0%
	Nam giới	17	21,0%
	Tuổi trung bình toàn nhóm	$36,73 \pm 5,51$ tuổi	(23 – 44 tuổi)
Lý do vào viện	Tình cờ phát hiện khi khám sức khỏe	42	51,9%
	Khối u vùng cổ	13	16,0%
	Khó thở	11	14,0%
	Sụt cân	6	7,0%
	Nổi hạch cổ	4	5,0%
	Nuốt vướng / Đau cổ / Khàn tiếng	5	6,1%
Mô bệnh học	Ung thư biểu mô thể nhú (PTC)	78	96,3%
	Ung thư biểu mô thể nang (FTC)	3	3,7%
Đặc điểm khối u	Kích thước trung bình	$0,9 \pm 0,78\text{ cm}$	(0,1 – 4,0 cm)
	Vi ung thư ($<1\text{ cm}$)	53	65,4%
	Tổn thương một thùy	70	86,4%
	Tổn thương đa ổ ($\ge 2$ u)	13	16,0%
	Xâm lấn ra ngoài bao tuyến giáp	31	38,3%
Di căn & Giai đoạn	Di căn hạch cổ ($N1$)	31	38,3%
	Di căn xa ($M1$ - di căn phổi)	2	2,5%
	Giai đoạn I (theo AJCC 7th)	79	97,5%
	Giai đoạn II (theo AJCC 7th)	2	2,5%
Điều trị	Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp	50	61,7%
	Phẫu thuật cắt toàn bộ + nạo vét hạch	31	38,3%
	Điều trị I-131 hỗ trợ sau mổ	64	79,0%
	Điều trị hormone thay thế levothyroxine	81	100,0%
Đột biến gen	Đột biến BRAF V600E (+)	52	64,0%
	Không mang đột biến BRAF V600E (-)	29	36,0%

Phân tích tương quan giữa đột biến BRAF V600E với các yếu tố lâm sàng:

• Xâm lấn vỏ bao: Tỷ lệ xâm lấn ngoại giáp ở nhóm mang đột biến BRAF V600E (+) là 50,0% (26/52), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không đột biến là 17,2% (5/29) với giá trị $p = 0,004$.
• Giai đoạn phát triển khối u ($T$-stage): Tỷ lệ giai đoạn T3+T4 ở nhóm BRAF (+) đạt 50,0% (26/52), cao hơn rõ rệt so với nhóm BRAF (-) là 17,2% (5/29) với $p = 0,013$.
• Các yếu tố không ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa ($p > 0,05$): Tuổi ($p = 0,207$), giới tính ($p = 0,536$), loại mô bệnh học ($p > 0,05$), vị trí lấy mẫu ($p = 0,218$), kích thước u ($p = 0,865$), số lượng u ($p = 0,680$), tình trạng di căn hạch ($p = 0,962$), di căn xa ($p = 0,672$), giai đoạn AJCC ($p = 0,672$) và chỉ định/tổng liều I-131 ($p = 0,360$).

Chương 4: Bàn luận

Tác giả so sánh đối chiếu các kết quả thu được với các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước:

• Bàn luận về xu hướng chiếm ưu thế của nữ giới (tỷ lệ nữ/nam 3,7:1), độ tuổi mắc bệnh trung bình ($36,73$ tuổi) tương đồng với các nghiên cứu của Yi Lu (35,7 tuổi), Sung (36,2 tuổi), Adam (34,0 tuổi).
• Tỷ lệ phát hiện bệnh tình cờ (51,9%) và kích thước u trung bình nhỏ ($0,9\text{ cm}$) phản ánh hiệu quả của việc đưa siêu âm tuyến giáp vào khám sức khỏe định kỳ tại Việt Nam.
• Tỷ lệ đột biến BRAF V600E (64,0%) nằm trong khoảng y văn ghi nhận (36–83%), tương đương kết quả của Park (69,2%) và Ngô Thị Minh Hạnh (70,2%).
• Khẳng định giá trị của đột biến BRAF V600E như một yếu tố sinh học chỉ điểm nguy cơ xâm lấn mô xung quanh và giai đoạn u tiến triển tại chỗ ($T$-stage), đồng thời giải thích nguyên nhân tỷ lệ di căn hạch và di căn xa không khác biệt giữa 2 nhóm là do đặc thù nhóm nghiên cứu thuần tập các bệnh nhân trẻ tuổi (<45 tuổi).

---

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

• Xác lập bức tranh lâm sàng của UTTG ở người trẻ (<45 tuổi) tại cơ sở điều trị tuyến cuối: bệnh xuất hiện chủ yếu ở nữ giới (79%), đa phần không có triệu chứng cơ năng rầm rộ (51,9% phát hiện tình cờ), kích thước u đa số dưới 1 cm (65,4%), thể mô bệnh học chiếm ưu thế tuyệt đối là ung thư biểu mô thể nhú (96,3%).
• Xác định tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E trên quần thể nghiên cứu đạt 64,0% (52/81 bệnh nhân).
• Chứng minh mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sự hiện diện của đột biến BRAF V600E với tình trạng khối u xâm lấn ra ngoài bao tuyến giáp ($p = 0,004$) và giai đoạn tiến triển khối u tại chỗ T3–T4 ($p = 0,013$).
• Không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến BRAF V600E với độ tuổi, giới tính, vị trí u, kích thước u, di căn hạch, di căn xa và đáp ứng chỉ định liều điều trị I-131 trong phân nhóm dưới 45 tuổi.

Kiến nghị và đề xuất của tác giả

• Cần đẩy mạnh hoạt động khám sàng lọc và siêu âm tuyến giáp định kỳ tại cộng đồng nhằm phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm khi kích thước u còn nhỏ.
• Ứng dụng xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E như một dấu ấn sinh học phân tử hỗ trợ đánh giá mức độ xâm lấn ngoại giáp, từ đó giúp phẫu thuật viên cân nhắc mở rộng phạm vi phẫu thuật (cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp nạo vét hạch triệt căn) và lập kế hoạch điều trị I-131 phù hợp.

Đóng góp học thuật

Khóa luận đã bổ sung dữ liệu thực nghiệm về tỷ lệ đột biến BRAF V600E và mối tương quan lâm sàng trên nhóm bệnh nhân trẻ tuổi (<45 tuổi) – một đối tượng thường được xếp vào nhóm tiên lượng tốt theo phân loại giải phẫu bệnh truyền thống nhưng vẫn có tỷ lệ xâm lấn ngoại giáp đáng kể (38,3%).

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Cỡ mẫu nghiên cứu còn hạn chế ($n = 81$), thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang đơn trung tâm tại Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian ngắn (9 tháng). Dữ liệu nghiên cứu chủ yếu tập trung vào ung thư biểu mô thể nhú; chưa đánh giá được thời gian theo dõi dọc dài hạn về tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm không bệnh (DFS).
• Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng quy mô mẫu nghiên cứu đa trung tâm, tiến hành theo dõi dọc tiến cứu để đánh giá mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với khả năng kháng hấp thu I-131 và tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật trên bệnh nhân trẻ tuổi.

---

Giá trị tham khảo

• Đối tượng thụ hưởng: Bác sĩ nội trú, học viên cao học, sinh viên ngành Y đa khoa, bác sĩ chuyên ngành Ung bướu, Y học hạt nhân, Ngoại khoa đầu mặt cổ và Giải phẫu bệnh.
• Phần nội dung đáng tham khảo:
  • Quy trình kỹ thuật xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E bằng Real-time PCR và lai đầu dò trên mẫu mô vùi paraffin (Chương 1 và Chương 2).
  • Bảng dữ liệu thống kê chi tiết về đặc điểm lâm sàng, di căn hạch và mức độ xâm lấn ngoại giáp ở bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi (Chương 3).
  • Phân tích đối chiếu y văn quốc tế về giá trị tiên lượng của con đường tín hiệu MAPK trong ung thư giáp (Chương 4).

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi trong nghiên cứu là bao nhiêu?
Tỷ lệ mang đột biến BRAF V600E được ghi nhận là 64,0% (52 trên tổng số 81 bệnh nhân), trong khi nhóm không mang đột biến chiếm 36,0% (29 bệnh nhân).

2. Đột biến gen BRAF V600E có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với những đặc điểm lâm sàng nào?
Đột biến BRAF V600E có liên quan có ý nghĩa thống kê với tình trạng khối u xâm lấn ra ngoài bao tuyến giáp (50,0% ở nhóm đột biến so với 17,2% ở nhóm không đột biến, $p = 0,004$) và giai đoạn phát triển khối u T3+T4 (50,0% ở nhóm đột biến so với 17,2% ở nhóm không đột biến, $p = 0,013$).

3. Khóa luận ghi nhận lý do vào viện phổ biến nhất của bệnh nhân là gì?
Đa số bệnh nhân (51,9%, tương ứng 42/81 ca) vào viện do vô tình phát hiện nhân tuyến giáp khi khám sức khỏe định kỳ; lý do phát hiện khối u vùng cổ chiếm 16,0% và khó thở chiếm 14,0%.

4. Đặc điểm mô bệnh học nào chiếm tỷ lệ cao nhất trong nghiên cứu?
Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú chiếm tỷ lệ áp đảo với 96,3% (78/81 bệnh nhân, bao gồm 2 ca thể nhú biến thể nang); ung thư biểu mô thể nang chỉ chiếm 3,7% (3/81 bệnh nhân).

5. Phương pháp phẫu thuật và điều trị sau mổ nào đã được áp dụng cho các bệnh nhân trong nghiên cứu?
100% bệnh nhân được phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp (trong đó 61,7% cắt toàn bộ đơn thuần và 38,3% cắt toàn bộ kết hợp nạo vét hạch cổ). 100% bệnh nhân được điều trị nội tiết thay thế bằng levothyroxine và 79,0% bệnh nhân được chỉ định điều trị bổ trợ bằng Iod phóng xạ I-131.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Minh Nguyệt đã hệ thống hóa và làm rõ đặc điểm lâm sàng cũng như tình trạng đột biến gen BRAF V600E trên 81 bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi tại Bệnh viện Bạch Mai. Kết quả nghiên cứu xác định tỷ lệ đột biến BRAF V600E đạt 64,0% và chứng minh đột biến này liên quan có ý nghĩa thống kê với mức độ xâm lấn ngoại giáp và giai đoạn u tiến triển tại chỗ T3–T4. Đây là công trình nghiên cứu y học có phương pháp luận chặt chẽ, cung cấp thêm dẫn liệu thực chứng giá trị phục vụ công tác chẩn đoán phân tử và định hướng can thiệp phẫu thuật ung bướu lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về ung thư tuyến giáp 1.1 Dịch tễ học Ung thư tuyến giáp là bệnh ác tính hay gặp nhất của hệ nội tiết, đồng thời, nó cũng là ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất trong ung thư vùng đầu mặt cổ [25], nó chiếm 3,6% trong số tất cả các loại ung thư trên thế giới. Theo GLOBOCAN 2020, có 586 000 ca bệnh mới được báo cáo, đứng thứ 9 về tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu năm 2020. Tỷ lệ mắc toàn cầu ở phụ nữ là 10,1/100.000 dân, cao gấp 3 lần so với nam giới, UTTG đứng thứ 5 trong các bệnh ung thư thường gặp ở nữ giới. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong thấp hơn nhiều với trung bình, 0,5/100.000 ở phụ nữ và 0,3/100.000 ở nam giới với ước tính khoảng 44.000 ca tử vong ở cả hai giới.

Đối với bệnh nhân dưới 45 tuổi ở cả hai giới, tỷ lệ mắc toàn cầu là 3,4/100. Tại Việt Nam, cứ 100.000 dân thì có 3,5 người mắc UTTG. Tỷ lệ mới mắc ở các nước phát triển cao hơn các nước đang phát triển, gấp 4 lần với nam giới và 5,5 lần với nữ giới, tuy vậy, tỷ lệ tử vong lại khá giống nhau [28]. Kể từ những năm 1980, UTTG đã và đang gia tăng rõ rệt ở những quốc gia phát triển như Pháp, Ý, Hoa Kỳ.

Tỷ lệ này có thể lý giải do sự khác biệt do sự phát triển của các công nghệ chẩn đoán ung thư cận lâm sàng ở các ung thư không hoặc ít triệu chứng. Trong khi đó, tỷ lệ tử vong ở các quốc gia kém phát triển lại cao hơn nhiều, dưới 1/100.000 trường hợp tử vong ở cả hai giới. Tỷ lệ cao nhất là <2 ca tử vong trong 100.000 phụ nữ mắc bệnh ở Ecuador và Philipin [62]. Theo Fugazzola và cộng sự, ung thư tuyến giáp gặp nhiều ở nữ giới với tỷ lệ mắc bệnh cao gấp 3 lần nam giới [26].

UTTG có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng tỷ lệ mắc cao ở nhóm tuổi từ 40-65 tuổi, 2/3 bệnh nhân UTTG có độ tuổi dưới 55. Bệnh hiếm gặp ở trẻ em dưới 15 tuổi, hằng năm, tại Mỹ chỉ ghi nhận thêm 2.000 bé trai mắc UTTG [25]. Tuy nhiên, UTTG khá phổ biến ở độ tuổi từ 15-19, cụ thể, chúng chiếm 11%, đứng thứ 2 trong tổng số các ca bệnh ung thư ở trẻ thanh thiếu niên. Về giới tính, xu hướng nam/ nữ ở trẻ khác với người lớn, tỷ lệ trẻ nam/ nữ chỉ khoảng 1,5/1 [49].4 Tỷ lệ mắc chuẩn hóa ung thư phổ biến ở Việt Nam [28] 1.

Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ Nguyên nhân bệnh sinh của UTTG chưa được chứng minh rõ ràng, tuy nhiên các nhà khoa học nhận thấy có một số yếu tố nguy cơ cao dẫn đến mắc bệnh. Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ đưa ra một số yếu tố nguy cơ hay gặp như sau [9,21,24,30,31]: - Tia phóng xạ: tiếp xúc với tia phóng xạ là một yếu tố nguy cơ đã được chứng minh. Các nguồn bức xạ bao gồm một số phương pháp chẩn đoán và điều trị y tế, bụi phóng xạ do các nhà máy điện,. Trẻ em chịu ảnh hưởng của bức xạ nhiều hơn người lớn, vì thế, những trẻ có tiền sử tiếp xúc, phơi nhiễm với tia phóng xạ, có nguy cơ mắc ung thư tuyến giáp nhiều hơn.

- Iod trong chế độ dinh dưỡng: iod là thành phần không thể thiếu để tổng hợp nên các hormon giáp, tuy nhiên, chế độ ăn thiếu hoặc thừa iod đều có thể gây nên ung thư giáp - Béo phì: Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư thế giới (IARC), những người thừa cân hoặc béo phì có nguy cơ mắc UTTG cao hơn, nguy cơ mắc bệnh tăng lên khi chỉ số BMI tăng lên. - Estrogen: Từ thời điểm dậy thì, tỷ lệ mắc UTTG ở nữ giới tăng cao hơn nam giới và chỉ giảm trở lại sau thời kỳ mãn kinh. 3 - Tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp: viêm tuyến giáp mạn tính Hashimoto, bệnh đa bướu nội tiết, hội chứng Cowden, … - Yếu tố di truyền và gen: Tương tự như các loại ung thư khác, ung thư tuyến giáp cũng có thể được hình thành do đột biến một số trình tự nucleotide làm ức chế hoặc kích thích gen ung thư khiến khối u phát triển. Một số loại đột biến có thể kể đến như đột biến điểm (BRAF-V600E, RAS, PTEN, .) hay đột biến chuyển vị (RET/PTC, PAX8/ PPAR).

Đặc điểm ung thư giáp theo giải phẫu bệnh Theo Hướng dẫn của Bộ Y tế, UTTG được chia thành 7 loại dựa trên đặc điểm của giải phẫu bệnh [8]. Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi, tập trung chính vào một số thể bệnh hay gặp trên lâm sàng. Ung thư tuyến giáp bắt nguồn từ hai loại tế bào chính của tuyến giáp, đó là tế bào nang giáp (chiếm 95% trường hợp) và tế bào cận giáp - tế vào C (3-5%). Vì thế, ung thư tuyến giáp được chia thành nhiều loại tùy thuộc vào nguồn gốc tế bào, đặc điểm giải phẫu bệnh.

Với nguồn gốc tế bào nang giáp, có thể phân thành các thể: (i) Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (papillary thyroid carcinoma), đây là thể bệnh hay gặp nhất (75%) đặc trưng bởi diễn biến lâm sàng âm thầm, và tiên lượng tốt; (ii) Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (follicular thyroid carcinoma) – 15%, thường liên quan đến đặc điểm dịch tễ địa lý khu vực thiếu Iod; (iii) Ung thư biểu mô tuyến giáp thể không biệt hóa (anaplastic thyroid carcinoma), đây là thể ít gặp <1%, tiến triển nhanh với tiên lượng kém. Ung thư tuyến giáp có nguồn gốc từ tế bào cận giáp - Tế bào C hay còn lại là ung thư tuyến giáp thể tủy (Medullary thyroid cancer), là một khối u thần kinh nội tiết chủ yếu tiết ra lượng lớn calcitonin [50].5 Sơ đồ các bước khử biệt hóa của ung thư tuyến giáp nguồn gốc tế bào nang giáp[35] 1. Ung Thư tuyến giáp thể biệt hóa a. Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (Papillary Thyroid Carcinoma) Ung thư biểu mô tuyến giáp (UTBMTG) thể nhú là thể phổ biến nhất của ung thư tuyến giáp, chiếm 75% - 90% trường hợp ung thư tuyến giáp [29,30], ưu thế gặp ở nữ với tỷ lệ nữ/nam = 2/1, với độ tuổi trung bình từ 30-40, tỷ lệ cao ở những người có tiền sử phơi nhiễm xạ ở vùng cổ (85-90%) [8].

Đặc điểm mô bệnh học của UTBMTG thể nhú đa dạng về hình thái, gồm 15 biến thể khác nhau theo phân loại của WHO. Tuy nhiên, nó đặc trưng bởi các bất thường của nhân, bao gồm: thay đổi kích thước và hình dạng hạt nhân (to ra, kéo dài, xếp chồng); đặc điểm chất nhiễm sắc; màng nhân không đều (viền nhân không đều, rãnh nhân và nhân giả) [22]. Trên lâm sàng, khối u thường là một nhân cứng, chắc, không đau, có thể gây ra khó nuốt, khó thở, khàn tiếng. Trên siêu âm, cấu trúc khối u đặc và tách biệt với nhu mô giáp.

Trong thể nhiều nhân, kích thước thay đổi, cứng, tách biệt với tổ chức còn lại. Xạ hình giáp biểu hiện bằng nhân lạnh [8]. UTMB thể nhú tiến triển chậm, tiên lượng tốt, tỷ lệ di căn từ 10-15%, chủ yếu là phổi, xương, thần kinh trung ương. 5 Một số đột biến gen được cho là có liên quan đến sự hình thành và phát triển của tế bào ung thư.

Ở ung thư biểu mô thể nhú, một số đột biến gen đặc trưng để nhận dạng bao gồm: BRAF, RET/PTC, RAS, TRK, TERT, EIF1AX,. Ung thư biểu mô thể nang (Follicular thyroid cancer – FTC) Ung thư biểu mô thể nang là thể phổ biến thứ 2, sau UTBM thể nhú, chiếm 5-15% ung thư tuyến giáp, có xu hướng nhiều hơn ở những khu vực thiếu Iod trong chế độ ăn [49]. UTBM thể nang có thể xảy ra ở bất kỳ độ tuổi nào, tuy nhiên, độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 50 tuổi, nhiều hơn so với độ tuổi trung bình của UTBM thể nhú. Tỷ lệ bệnh nhân nữ nhiều hơn bệnh nhân nam từ 2,2-2,6 lần [8] [28].

Xạ hình tuyến giáp biểu hiện bằng nhân lạnh, dưới 5% bị nổi hạch 2 bên. Trên siêu âm có hình ảnh nốt giảm âm đặc, có bao xơ xung quanh. UTMB thể nang không di căn qua đường bạch huyết, nhưng di căn đến phổi, gan, xương, não qua mạch máu, trong đó 69% di căn xa tới phổi và xương (thường gặp trong ung thư biểu mô xâm lấn rộng) [40]. Một số đột biến gen đặc hiệu cho ung thư biểu mô dạng nang bao gồm: RAS, PAX8/ PPARG, IDH1, and the PTEN/PI3K/AKT [49] 2.

Ung thư biểu mô giáp thể không biệt hóa (Anaplastic thyroid cancer – ATC) Ung thư biểu mô thể không biệt hóa là một thể bệnh hiếm gặp, theo thông kê, chúng chỉ chiếm 2-5 % số ca UTTG nhưng gây ra 40% số ca tử vong của UTTG [30]. Thiếu Iod có thể là một trong những yếu tố nguy cơ gây nên, bệnh thường hiếm gặp trước độ tuổi 50, độ tuổi trung bình phát hiện bệnh từ trên 70 tuổi. Trên lâm sàng, gợi ý bướu giáp lớn, phát triển trong thời gian ngắn, to nhanh, ở một hoặc 2 thùy với tính chất cứng như đá, có thể dính vào tổ chức xung quanh, không di động theo nhịp nuốt, cùng với các triệu chứng chèn ép (chèn ép thanh quản gây nói khàn, giọng đôi do chèn ép dây thần kinh quặt ngược, khó thở,. Trên xạ hình giáp biểu hiện bằng nhân lạnh.

Trên kết quả cận lâm sàng cho thấy tăng Thyroglobulin, Calcitonin, CEA bình thường. UTBM thể không biệt hóa có tiên lượng tử vong nhanh, tỷ lệ bệnh nhân sống sót sau 1 năm chỉ từ 10-20%. Trong xét nghiệm phân tử - di truyền có thể phát hiện một số gen đột biến: TP53, BRAF, RAS, PIK3CA, PTEN, ALK,. Ung thư tủy giáp trạng (Medullary thyroid cancer – MTC) 6 Ung thư tủy giáp trạng là một loại ung thư hiếm gặp, chiếm 2-4% UTTG, bắt nguồn từ tế bào C – tế bào cận nang giáp [6].

Thể tản phát (đơn lẻ) chiếm 70% số ca với độ tuổi trung bình phát hiện bệnh từ 40-60 tuổi, trong khi đó, thể gia đình gặp ở độ tuổi trẻ hơn (35 tuổi) [41]. Ung thư biểu mô tủy giáp trạng ít liên quan đến giới tính. Loại ung thư này thường kết hợp với ung thư biểu mô đường ống tiêu hóa, u tụy tạng, u tủy thượng thận, tuyến cận giáp, bệnh Recklinghausen. Ngoài tiết calcitonin, tế bào C còn tiết peptide liên quan đến calcitonin, CEA, serotonin, kinin, histamin, Prostaglandin E1 và F2 α.

Khoảng 2-4 % người bệnh có hội chứng Cushing, sỏi thận xảy ra ở người bệnh cường cận giáp và tăng huyết áp thường gặp trong u tủy thượng thận.