CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về kháng sinh và kháng kháng sinh 1.1 Kháng sinh Khái niệm kháng sinh Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác. Ngày nay, kháng sinh được tạo ra không chỉ từ vi sinh vật mà còn được tạo ra từ quá trình bán tổng hợp hoặc tổng hợp hóa học. Do đó, trong y học hiện đại, kháng sinh được định nghĩa là tất cả các chất tự nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp, có tác dụng kháng khuẩn [4]. Cơ chế tác dụng của kháng sinh Sau khi vào tế bào, kháng sinh được đưa tới đích tác động – 4 thành phần cấu tạo cơ bản của tế bào và phát huy tác dụng: kìm hãm sự sinh trưởng và phát triển hoặc tiêu diệt vi khuẩn, đặc biệt có hiệu quả ở các vi khuẩn đang sinh trưởng và phát triển mạnh (giai đoạn 2/ log phase – phát triển theo cấp số nhân), bằng cách: - Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
- Gây rối loạn chức năng màng bào tương. - Ức chế sinh tổng hợp protein. - Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic. [4] Độ dài đợt điều trị - Độ dài điều trị phụ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và sức đề kháng của người bệnh.
Các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình thường đạt kết quả sau 7 - 10 ngày nhưng những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở những tổ chức mà kháng sinh khó thâm nhập (màng tim, màng não, xương – khớp…), bệnh lao… thì đợt điều trị kéo dài hơn nhiều. Tuy nhiên, một số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn như nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục chưa biến chứng (khoảng 3 ngày, thậm chí một liều duy nhất). - Sự xuất hiện nhiều kháng sinh có thời gian bán thải kéo dài đã cho phép giảm được đáng kể số lần dùng thuốc trong đợt điều trị, làm dễ dàng hơn cho việc tuân thủ điều trị của người bệnh; ví dụ: dùng azithromycin chỉ cần một đợt 3 – 5 ngày, thậm chí một liều duy nhất. - Không nên điều trị kéo dài để tránh kháng thuốc, tăng tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn và tăng chi phí điều trị.
[4] Lưu ý tác dụng không mong muốn và độc tính khi sử dụng kháng sinh Tất cả các kháng sinh đều có thể gây ra tác dụng không mong muốn (ADR), do đó cần cân nhắc nguy cơ/ lợi ích trước khi quyết định kê đơn. Mặc dù đa số trường hợp 3 ADR sẽ tự khỏi khi ngừng thuốc nhưng nhiều trường hợp hậu quả rất trầm trọng, ví dụ khi gặp hội chứng Stevens – Johnson, Lyell… ADR nghiêm trọng có thể dẫn tới tử vong hay sốc phản vệ. Các loại phản ứng quá mẫn thường liên quan đến tiền sử dùng kháng sinh ở người bệnh, do đó phải khai thác tiền sử dị ứng, tiền sử dùng thuốc ở người bệnh trước khi kê đơn và phải luôn sẵn sàng các phương tiện chống sốc khi sử dụng kháng sinh [4].2 Kháng kháng sinh Khái niệm kháng kháng sinh Kháng kháng sinh là khả năng của vi sinh vật chống lại tác dụng của kháng sinh mà trước đó đã tiêu diệt được chúng, làm giảm hoặc mất hiệu quả của thuốc kháng sinh dùng để phòng hoặc điều trị nhiễm trùng do vi sinh vật này. Đa kháng thuốc là sự kháng thuốc của một vi sinh vật đối với nhiều loại kháng sinh [23].
Cơ chế kháng kháng sinh KKS là một hậu quả không thể tránh khỏi của việc sử dụng kháng sinh do chính các vi khuẩn chưa bị tiêu diệt đã biến đổi để trở nên đề kháng với kháng sinh theo một hoặc kết hợp các cơ chế sau: - Vi khuẩn sản xuất enzym làm phân huỷ hoặc biến đổi kháng sinh. - Thay đổi ở đích tác dụng làm cho kháng sinh không gắn được hoặc giảm ái lực với đích tác dụng. - Làm giảm tính thấm của kháng sinh vào vách hoặc màng của tế bào vi khuẩn. - Xuất hiện hoặc tăng cường hoạt động của hệ thống bơm tống thuốc đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào.
- Thay thế hoàn toàn đích tác dụng hoặc thay đổi con đường trao đổi chất mà không bị ức chế bởi kháng sinh. Ngoài ra, vi khuẩn mang gen kháng một thuốc kháng sinh nhất định có thể dẫn tới kháng cả nhóm kháng sinh có cùng cấu trúc [68]. Ngoài đột biến theo các cách kể trên, vi khuẩn có thể nhận được gen kháng thuốc từ một vi khuẩn khác. Các gen đề kháng có thể nằm trên các thành phần di truyền của vi khuẩn, bao gồm: nhiễm sắc thể, plasmid và transposon và được lây lan giữa các vi khuẩn [4, 68].
Vì vậy, khi đã có sự xuất hiện của KKS, vi khuẩn kháng thuốc sẽ lây lan và rất khó để đẩy lùi hoặc làm chậm lại, do đó gây khó khăn trong việc điều trị [67]. Nguyên nhân của kháng kháng sinh - Tự dùng thuốc là lý do phổ biến nhất dẫn đến sự phát triển của mầm bệnh kháng thuốc kháng sinh ở người. Việc mua bán, sử dụng kháng sinh tràn lan và sự thiếu hiểu biết của người dân về quá trình sử dụng kháng sinh, tác dụng phụ của chúng, liều tối đa cho phép và các vấn đề liên quan là những lý do tiềm ẩn dẫn đến việc sử dụng thuốc không phù hợp, gia tăng tỉ lệ KKS. 4 - Chẩn đoán sai, lạm dụng và quá liều thuốc kháng sinh cũng có thể dẫn đến đến KKS, tăng tỷ lệ mắc bệnh và gây ra một số mối đe dọa sức khỏe khác như các vấn đề về da, dị ứng nghiêm trọng… [44] - Khó khăn trong phát triển kháng sinh mới: do so với các thuốc điều trị bệnh mãn tính, việc đầu tư vào việc nghiên cứu, phát triển và sản xuất kháng sinh được xem là đầu tư không khôn ngoan cho các tổ chức và công ty dược phẩm, sự ra đời các thuốc kháng sinh mới cần thiết để điều trị còn hạn chế [13, 30].
- Lạm dụng kháng sinh trong chăn nuôi và nuôi trồng thủy hải sản: kháng sinh có thể được sử dụng cho các động vật bị bệnh nhưng việc sử dụng rộng rãi KS cho các động vật với quan niệm phòng bệnh và kích thích tăng trưởng đã làm vi khuẩn có cơ hội phát triển KKS mạnh mẽ. Một người tiếp xúc với gia súc hay ăn thức ăn nhiễm vi khuẩn kháng thuốc sẽ có nguy cơ cao nhiễm các vi khuẩn này [68]. Hậu quả của kháng kháng sinh KKS ảnh hưởng trực tiếp đến mọi cá nhân và gia đình, trở thành gánh nặng cho hệ thống y tế trên toàn thế giới vì điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ngày càng khó khăn, đặc biệt nghiêm trọng đối với các nước có thu nhập thấp và trung bình khi nguồn lực còn hạn chế. KKS làm tăng gánh nặng bệnh tật, kéo dài thời gian điều trị, tăng nguy cơ các biến chứng và tăng cao tỉ lệ tử vong.
KKS đã làm việc chữa trị các nhiễm khuẩn trước đây đơn giản trở nên khó và tốn kém hơn, thậm chí trường hợp xấu nhất là không thể đưa ra được một phác đồ phù hợp. Việc phải thay đổi các phác đồ đầu tay đã đẩy bệnh nhân phải sử dụng các thuốc mới và đắt tiền hơn mà trong một số thuốc đó tiềm ẩn nguy cơ phản ứng có hại cao hơn [68]. Đã có nghiên cứu báo cáo rằng vi khuẩn gây viêm phổi gia tăng kháng thuốc đã cướp đi sinh mạng 1,8 triệu trẻ em mỗi năm [67]. Ước tính đến năm 2050, số ca tử vong do KKS có thể lên tới 10 triệu người/ năm, cao hơn nhiều so với ung thư và tai nạn giao thông [50].
Ngoài ra, KKS còn tạo ra gánh nặng trực tiếp lên kinh tế, như giảm thu nhập, giảm năng suất lao động và gia tăng các chi phí chẩn đoán, điều trị (tư vấn, xét nghiệm, vật tư, máy móc và thuốc) [67]. Trong đó, gánh nặng về chi phí điều trị do các bệnh nhiễm khuẩn gây ra là rất lớn do việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền. Ước tính ở Châu Âu, tỉ lệ tử vong do nhiễm vi khuẩn kháng thuốc lên tới trên 25 000 ca/ năm, thiệt hại kinh tế lên tới 1,5 tỉ euro/ năm [54]. Những hậu quả về sức khoẻ và kinh tế do kháng thuốc gây ra là rất lớn nhưng khó mà định lượng một cách chính xác bởi vẫn còn thiếu thông tin ở nhiều quốc gia, trong đó có Việt Nam.
Thậm chí một số hậu quả về tinh thần, tâm lý cũng đáng kể những cũng không dễ dàng đo đếm được [67].3 Vai trò của kháng sinh trong phòng hoặc điều trị COVID-19 Đại dịch COVID-19 gây ra bởi vi rút SARS-CoV-2, do đó, theo khuyến cáo của các tổ chức y tế và kết quả của nhiều nghiên cứu khác nhau trên thế giới và cả Việt Nam, không nên kê đơn kháng sinh cho tất cả các bệnh nhân mắc COVID-19 và chỉ xem xét điều trị bằng kháng sinh nếu nghi ngờ hoặc xác nhận đồng nhiễm vi khuẩn [2, 3, 6, 14, 26, 49, 65]. Tuy nhiên, thực tế chỉ ra rằng rất khó phân biệt giữa thâm nhiễm phổi hai bên do chẩn đoán duy nhất là viêm phổi do COVID-19 so với viêm phổi do vi khuẩn thứ phát [21, 35]. Vì vậy, một số khuyến nghị được đưa ra nhằm củng cố các nguyên tắc quản lý kháng sinh tốt như sau: (1) Thuốc kháng sinh nên được dành riêng cho những bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng nặng nề [35]. Trong các nghiên cứu hồi cứu, kết quả cho thấy tỷ lệ đồng nhiễm vi khuẩn chung ở những bệnh nhân mắc COVID-19 thấp nhưng việc sử dụng kháng sinh lại cao [14].
Bốn nghiên cứu hồi cứu báo cáo không có lợi ích nào của việc điều trị bằng kháng sinh đối với tỷ lệ tử vong hoặc làm chậm nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện ở những bệnh nhân bị bệnh nặng và đặt ra câu hỏi về lợi ích của việc điều trị sớm tình trạng bội nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhân COVID- 19 [20, 63, 71, 74]. Hầu hết các bài báo đều thiếu dữ liệu chi tiết về sử dụng kháng sinh. Nghiên cứu sâu hơn về vấn đề này là rất quan trọng để xác định các chỉ định liên quan đến việc sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân mắc COVID- 19 [14, 17, 19]. Bên cạnh đó, các nghiên cứu về hiệu quả của các loại kháng sinh khác nhau cũng được tiến hành.
Về azithromycin, đây là kháng sinh được thử nghiệm nhiều nhất và kết quả cũng rất mâu thuẫn.