ĐẶT VẤN ĐỀ Ở nước ta, kháng sinh là một trong những nhóm thuốc hiện được sử dụng rộng rãi nhất tại các cơ sở khám chữa bệnh. Theo nghiên cứu của Lý Ngọc Kính và cộng sự năm 2011 tại một số bệnh viện lớn ở Việt Nam, 70% các bệnh nhân nội trú được kê đơn có chứa kháng sinh và 24,3% đến 29,3% số đơn kê có hơn một kháng sinh dao động tùy theo tuyến bệnh viện [5]. Cũng theo nghiên cứu này, 74% số bệnh nhân nội trú được kê đơn sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm ban đầu không phù hợp với kết quả kháng sinh đồ. Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý có thể dẫn tới nhiều hậu quả nghiêm trọng như hiệu quả điều trị thấp, kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị và gia tăng vi khuẩn kháng thuốc.
Bên cạnh đó, một vấn đề cũng rất đáng lưu ý là nguy cơ gia tăng các phản ứng có hại (Adverse Drug Reaction - ADR) khi sử dụng kháng sinh. Trong đó, phản vệ và sốc phản vệ là một ADR cần được đặc biệt chú ý trong thực hành lâm sàng do tính chất cấp tính, nghiêm trọng và nguy cơ gây tử vong cao [52]. Theo phân công của Bộ Y tế, Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI &ADR Quốc gia) là đơn vị đầu mối có trách nhiệm thu thập, phân tích, thẩm định, tổng hợp và phản hồi các vấn đề an toàn trong sử dụng thuốc cho các cơ quan quản lý và cơ sở điều trị [2]. Việc phát hiện, ghi nhận và gửi báo cáo ADR cho Trung tâm DI &ADR Quốc gia đã được quy định là nhiệm vụ của cán bộ y tế tại điều 51 của Luật Dược (2005) [13] và Luật Dược sửa đổi ngày 6/4/2016 [14].
Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện gửi từ cán bộ y tế và cơ sở khám chữa bệnh là một nguồn dữ liệu quan trọng và tiềm năng để phát hiện các tín hiệu an toàn thuốc, từ đó đưa ra các cảnh báo, can thiệp kịp thời và góp phần giảm thiểu tỷ lệ xảy ra cũng như mức độ nghiêm trọng của ADR. Trong giai đoạn 2010-2015, Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã nhận được tổng cộng 29.054 báo cáo tự nguyện từ 728 cơ sở khám, chữa bệnh của tất cả 63 tỉnh, thành phố trên cả nước; trong đó, hơn 50% số báo cáo ghi nhận ADR liên quan đến ít nhất một thuốc kháng sinh [24]. Theo thống kê hàng năm của Trung tâm DI &ADR Quốc gia, phản vệ và sốc phản vệ được ghi nhận với tỷ lệ đáng kể, chiếm trung bình khoảng 2 10% tổng số các ADR được ghi nhận [18-20], [22-24]. Việc tổng hợp, đánh giá các trường hợp phản ứng phản vệ và sốc phản vệ liên quan đến kháng sinh trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR quốc gia có thể giúp cho việc đưa ra cái nhìn tổng quát về đặc điểm các trường hợp phản vệ, đặc điểm bệnh nhân gặp phản ứng và đặc điểm các thuốc kháng sinh nghi ngờ gây phản ứng.
Cùng với đó, việc phát hiện tín hiệu phản vệ đối với một số thuốc sẽ giúp đưa ra các cảnh báo sớm, góp phần đảm bảo sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn. Do đó, chúng tôi đề xuất thực hiện đề tài "Khảo sát đặc điểm các ca phản vệ với thuốc kháng sinh và phát hiện tín hiệu thuốc – phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR giai đoạn 2010 - 2015". 3 MỤC TIÊU Nghiên cứu này được thực hiện với 2 mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm các ca phản vệ liên quan đến thuốc kháng sinh được ghi nhận trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR lưu giữ tại Trung tâm DI &ADR Quốc gia giai đoạn 2010 - 2015.
Phát hiện tín hiệu kháng sinh - phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR lưu giữ tại Trung tâm DI &ADR Quốc gia giai đoạn 2010 - 2015 bằng phương pháp tính tỉ suất chênh báo cáo ROR. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH 1.1 Định nghĩa kháng sinh Kháng sinh là những chất có nguồn gốc vi sinh vật, được bán tổng hợp hoặc tổng hợp hóa học, với liều thấp có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh [17].2 Phân loại kháng sinh Kháng sinh được phân loại theo các cách khác nhau, dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn, dựa vào cấu trúc hóa học hoặc dựa vào cơ chế tác dụng của kháng sinh. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) phân loại các nhóm kháng sinh theo mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Code) dựa trên các đặc trưng: bộ phận cơ thể hoặc hệ thống cơ quan thuốc có tác dụng, đặc tính điều trị của thuốc và nhóm công thức hóa học của thuốc. Phân loại kháng sinh theo mã ATC được trình bày trong phụ lục 1 [48].3 Phản ứng có hại của kháng sinh 1.
Phản ứng có hại chung của nhóm kháng sinh Phần lớn các kháng sinh an toàn khi được sử dụng đúng. Tuy nhiên, dù ít hay nhiều chúng đều có thể gây ra các tác dụng không mong muốn (phản ứng có hại) bao gồm một số loại sau [17]: a. Phản ứng dị ứng: - Sốc phản vệ: là một trong những phản ứng dị ứng nguy hiểm nhất có thể xảy ra khi sử dụng kháng sinh, đặc biệt là các kháng sinh penicilin. - Hội chứng Stevens – Johnson và Lyel: cũng là những hội chứng dị ứng rất nguy hiểm gây tỷ lệ tử vong cao.
- Các phản ứng dị ứng khác: nổi ban, mày đay, viêm mạch hoại tử, viêm đa khớp, giảm bạch cầu… b. Bội nhiễm: - Bội nhiễm là hiện tượng nhiễm khuẩn trong hoặc sau khi dùng kháng sinh, đặc biệt là các kháng sinh phổ rộng hoặc khi phối hợp nhiều loại kháng sinh. Các 5 kháng sinh này tiêu diệt hệ vi sinh vật có ích tạo điều kiện thuận lợi cho các chủng vi khuẩn gây bệnh phát triển. Ví dụ: - Dùng các lincosamid lâu ngày gây viêm ruột kết màng giả.
- Dùng tetracyclin lâu ngày gây bội nhiễm nấm âm đạo. Các tác dụng không mong muốn khác - Rối loạn tiêu hóa (erythromycin). - Độc với thận, thính giác (các aminoglycosid, cephalosprorin). - Độc với hệ tạo máu (cloramphenicol).
- Ảnh hưởng tới sự phát triển của răng, xương (tetracyclin)… 1. Phản ứng có hại đặc trưng của các nhóm kháng sinh Theo Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế năm 2015 [3], phản ứng có hại từng nhóm kháng sinh theo được mô tả trong bảng 1.1: Phản ứng có hại đặc trưng của các nhóm kháng sinh Nhóm kháng Phản ứng có hại sinh Beta – lactam - Dị ứng với các biểu hiện ngoài da như mề đay, ban đỏ, mẩn ngứa, phù Quincke gặp với tỷ lệ cao. Trong các loại dị ứng, sốc phản vệ là ADR nghiêm trọng nhất có thể dẫn đến tử vong. - Tai biến thần kinh với biểu hiện kích thích, khó ngủ.
Bệnh não cấp là ADR thần kinh trầm trọng (rối loạn tâm thần, nói sảng, co giật, hôn mê), tuy nhiên tai biến này thường chỉ gặp ở liều rất cao hoặc ở người bệnh suy thận do ứ trệ thuốc gây quá liều. - Các ADR khác có thể gặp là gây chảy máu do tác dụng chống kết tập tiểu cầu của một số cephalosporin, rối loạn tiêu hóa do loạn khuẩn ruột với loại phổ rộng. Aminoglycosid - Giảm thính lực và suy thận là 2 loại ADR thường gặp nhất. Cả 2 loại ADR này sẽ trở nên trầm trọng (điếc không hồi phục, hoại tử ống thận hoặc viêm thận kẽ) khi sử dụng ở người bệnh 6 suy thận, người cao tuổi (chức năng thận giảm) hoặc dùng đồng thời với thuốc có cùng độc tính (vancomycin, furosemid…).
- Nhược cơ cũng là ADR có thể gặp khi sử dụng aminoglycosid do tác dụng ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ. ADR này ít gặp nhưng tỷ lệ tăng lên khi sử dụng phối hợp với thuốc mềm cơ cura (do đó cần lưu ý ngừng kháng sinh trước ngày người bệnh cần phẫu thuật). Tác dụng liệt cơ hô hấp có thể gặp nếu tiêm tĩnh mạch trực tiếp do tạo nồng độ cao đột ngột trong máu; vì vậy, kháng sinh này chỉ được truyền tĩnh mạch (truyền quãng ngắn) hoặc tiêm bắp. - Những ADR thông thường như gây dị ứng da (ban da, mẩn ngứa) hoặc sốc quá mẫn cũng gặp với nhóm kháng sinh này.
Macrolid - ADR thường gặp nhất là các tác dụng trên đường tiêu hoá: gây buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy (gặp khi dùng đường uống), viêm tĩnh mạch huyết khối (khi tiêm tĩnh mạch). Thuốc bị chuyển hoá mạnh khi qua gan nên có thể gây viêm gan hoặc ứ mật. Có thể gây điếc, loạn nhịp tim nhưng với tỷ lệ thấp. - Những ADR thông thường như gây dị ứng da (ban da, mẩn ngứa) hoặc sốc quá mẫn cũng gặp với nhóm kháng sinh này.
Lincosamid Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là gây ỉa chảy, thậm chí trầm trọng do bùng phát Clostridium difficile, gây viêm đại tràng giả mạc có thể tử vong. Viêm gan, giảm bạch cầu đa nhân trung tính cũng gặp nhưng hiếm và có thể hồi phục. Phenicol Tác dụng phụ gây bất sản tủy dẫn đến thiếu máu trầm trọng gặp với cloramphenicol. Hội chứng xám (Grey-syndrome) gây tím tái, truỵ mạch và có thể tử vong, thường gặp ở trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đẻ non.
Hiện nay kháng sinh này ít được sử dụng do nguy cơ gây bất sản tuỷ có thể gặp ở mọi mức liều; tuy hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm, dễ gây tử vong. 7 Tetracyclin ADR đặc trưng của nhóm là gắn mạnh vào xương và răng, gây chậm phát triển ở trẻ em, hỏng răng, biến màu răng; thường gặp với trẻ dưới 8 tuổi hoặc do người mẹ dùng trong thời kỳ mang thai. Tác dụng phụ trên đường tiêu hoá gây kích ứng, loét thực quản (nếu bị đọng thuốc tại đây), đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy… hay gặp khi dùng đường uống. Độc tính trên thận hoặc trên gan, gây suy thận hoặc viêm gan, ứ mật.
Tăng áp lực nội sọ có thể gặp ở trẻ nhỏ, đặc biệt nếu dùng phối hợp với vitamin A liều cao. Mẫn cảm với ánh sáng cũng là ADR cần phải lưu ý tuy hiếm gặp. Peptid Phân nhóm + Vancomycin: tác dụng không mong muốn hay gặp nhất với Glycopeptid vancomycin là viêm tĩnh mạch và phản ứng giả dị ứng. Với phản ứng gây viêm tắc tĩnh mạch, truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ giảm bớt đáng kể nguy cơ phản ứng này.
Phản ứng giả dị ứng do vancomycin có khả năng gây độc trực tiếp trên tế bào mast, dẫn đến giải phóng ồ ạt histamin, dẫn đến các biểu hiện như ban đỏ dữ dội: hội chứng cổ đỏ (red-neck) hay người đỏ (red- man), tụt huyết áp, đau và co thắt cơ.
