Nguyễn quỳnh mai tổng quan hệ thống về hiệu lực an toàn và chi phí hiệu quả của phối hợp imipenemcilastatinrelebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

Imipenem/cilastatin/relebactam là một sự kết hợp kháng sinh mới, được phê duyệt để điều trị các bệnh nhiễm… 96 trang · Trường Đại Học Dược Hà Nội · 2024.

• Tác giả: Nguyễn Quỳnh Mai
• Người hướng dẫn: TS. Kiều Thị Tuyết Mai - Giáo vụ Khoa
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Sĩ
• Đề tài: Hiệu Quả và An Toàn của Phối Hợp Imipenem/Cilastatin/Relebactam trong Điều Trị Nhiễm Khuẩn
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. TỔNG QUAN VỀ NHIỄM KHUẨN GRAM ÂM
• 2.1. Định nghĩa, phân loại, dịch tễ học của một số loại nhiễm khuẩn Gram âm
• 2.2. Gánh nặng của nhiễm khuẩn Gram âm
• 2.3. Điều trị nhiễm khuẩn Gram âm
• 2.4. Tổng quan về imipenem/cilastatin/relebactam
• 2.4.1. Dạng bào chế và đường dùng
• 2.4.2. Hiệu quả lâm sàng
• 2.4.3. Các biến cố bất lợi đã được ghi nhận
• 2.4.4. Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định điều trị
• 2.4.5. Vị trí của imipenem/cilastatin/relebactam trong các hướng dẫn điều trị
• 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Nguồn cơ sở dữ liệu
• 3.3. Chiến lược tìm kiếm. Quy trình lựa chọn nghiên cứu
• 3.4. Đánh giá chất lượng nghiên cứu
• 3.5. Quy trình trích xuất dữ liệu
• 3.6. Phương pháp xử lí số liệu
• 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 4.1. Kết quả nghiên cứu
• 4.2. Kết quả lựa chọn nghiên cứu
• 4.3. Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn
• 4.4. Kết quả tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn
• 4.5. Ưu điểm và hạn chế của đề tài
• 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hiệu Quả và An Toàn của Imipenem Cilastatin Relebactam

Imipenem/cilastatin/relebactam là một sự kết hợp kháng sinh mới, được phê duyệt để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Sự kết hợp này không chỉ mang lại hiệu quả điều trị cao mà còn đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Nghiên cứu cho thấy rằng imipenem/cilastatin/relebactam có khả năng tiêu diệt các vi khuẩn kháng thuốc, từ đó giảm thiểu tỷ lệ tử vong và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Việc tổng hợp các bằng chứng về hiệu quả và an toàn của thuốc này là cần thiết để hỗ trợ các quyết định lâm sàng.

1.1. Định Nghĩa và Cấu Trúc Của Imipenem Cilastatin Relebactam

Imipenem là một beta-lactam, trong khi cilastatin là một chất ức chế enzym dehydropeptidase. Relebactam là một chất ức chế beta-lactamase mới, giúp tăng cường hiệu quả của imipenem. Sự kết hợp này cho phép điều trị hiệu quả các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc.

1.2. Tình Hình Sử Dụng Imipenem Cilastatin Relebactam Trên Thế Giới

Imipenem/cilastatin/relebactam đã được phê duyệt tại nhiều quốc gia, bao gồm Hoa Kỳ và EU, để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng như viêm phổi mắc phải tại bệnh viện và nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp. Sự chấp thuận này phản ánh nhu cầu cấp thiết về các liệu pháp điều trị mới trong bối cảnh kháng thuốc gia tăng.

II. Vấn Đề Kháng Thuốc Trong Điều Trị Nhiễm Khuẩn

Kháng thuốc là một trong những thách thức lớn nhất trong điều trị nhiễm khuẩn hiện nay. Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý đã dẫn đến sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn kháng thuốc, đặc biệt là vi khuẩn Gram âm. Tình trạng này không chỉ làm tăng tỷ lệ mắc bệnh mà còn kéo dài thời gian điều trị và tăng chi phí y tế. Các nghiên cứu cho thấy rằng kháng thuốc đã trở thành nguyên nhân chính gây tử vong ở nhiều bệnh nhân nhiễm khuẩn.

2.1. Nguyên Nhân Dẫn Đến Kháng Thuốc

Sự lạm dụng và sử dụng kháng sinh không đúng cách là nguyên nhân chính dẫn đến kháng thuốc. Việc điều trị không đủ liều hoặc không đủ thời gian cũng góp phần làm gia tăng tình trạng này. Ngoài ra, sự lây lan của các vi khuẩn kháng thuốc trong cộng đồng cũng là một yếu tố quan trọng.

2.2. Hệ Lụy Của Kháng Thuốc Đối Với Sức Khỏe Cộng Đồng

Kháng thuốc không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe cá nhân mà còn gây ra gánh nặng cho hệ thống y tế. Tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện và chi phí điều trị cao hơn là những hệ lụy nghiêm trọng mà kháng thuốc gây ra cho cộng đồng.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Imipenem Cilastatin Relebactam

Nghiên cứu về hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam thường được thực hiện thông qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. Các nghiên cứu này giúp đánh giá hiệu quả điều trị, an toàn và tác dụng phụ của thuốc. Kết quả từ các nghiên cứu này cung cấp thông tin quan trọng cho các bác sĩ trong việc lựa chọn liệu pháp điều trị phù hợp.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu và Phân Tích Dữ Liệu

Các nghiên cứu thường sử dụng thiết kế ngẫu nhiên, có đối chứng để so sánh hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam với các liệu pháp điều trị khác. Dữ liệu được phân tích bằng các phương pháp thống kê hiện đại để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy.

3.2. Kết Quả Nghiên Cứu Về Hiệu Quả Điều Trị

Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy imipenem/cilastatin/relebactam có hiệu quả cao trong việc điều trị các nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và vi sinh học đều đạt mức cao, cho thấy sự cần thiết của thuốc trong điều trị.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Imipenem Cilastatin Relebactam Trong Điều Trị

Imipenem/cilastatin/relebactam đã được áp dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng. Sự kết hợp này không chỉ giúp cải thiện tỷ lệ sống sót mà còn giảm thiểu các biến chứng liên quan đến nhiễm khuẩn. Các bác sĩ đã ghi nhận sự cải thiện rõ rệt trong tình trạng sức khỏe của bệnh nhân sau khi sử dụng thuốc này.

4.1. Kinh Nghiệm Lâm Sàng Từ Các Bệnh Nhân

Nhiều bệnh nhân đã có phản hồi tích cực sau khi điều trị bằng imipenem/cilastatin/relebactam. Các trường hợp nhiễm khuẩn phức tạp như viêm phổi và nhiễm khuẩn ổ bụng đã được cải thiện đáng kể, cho thấy hiệu quả của thuốc trong thực tế.

4.2. Chi Phí và Lợi Ích Kinh Tế Của Việc Sử Dụng

Mặc dù chi phí ban đầu của imipenem/cilastatin/relebactam có thể cao, nhưng lợi ích kinh tế từ việc giảm thời gian nằm viện và tỷ lệ tử vong đã được chứng minh. Việc sử dụng thuốc này có thể giúp tiết kiệm chi phí cho hệ thống y tế trong dài hạn.

V. Kết Luận Về Hiệu Quả và An Toàn Của Imipenem Cilastatin Relebactam

Imipenem/cilastatin/relebactam đã chứng minh được hiệu quả và an toàn trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc. Sự kết hợp này không chỉ mang lại lợi ích cho bệnh nhân mà còn góp phần vào việc giảm thiểu tình trạng kháng thuốc. Việc tiếp tục nghiên cứu và áp dụng thuốc này trong thực tiễn lâm sàng là cần thiết để cải thiện sức khỏe cộng đồng.

5.1. Tương Lai Của Imipenem Cilastatin Relebactam Trong Điều Trị

Với sự gia tăng của các chủng vi khuẩn kháng thuốc, imipenem/cilastatin/relebactam sẽ tiếp tục đóng vai trò quan trọng trong điều trị. Nghiên cứu thêm về hiệu quả và an toàn của thuốc sẽ giúp củng cố vị trí của nó trong các hướng dẫn điều trị.

5.2. Đề Xuất Chính Sách Y Tế Liên Quan Đến Sử Dụng

Cần có các chính sách y tế hỗ trợ việc sử dụng imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị nhiễm khuẩn. Việc đưa thuốc vào danh mục bảo hiểm y tế sẽ giúp tăng cường khả năng tiếp cận cho bệnh nhân và giảm gánh nặng cho hệ thống y tế.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Tình trạng kháng kháng sinh đang là một thách thức nghiêm trọng đối với hệ thống y tế toàn cầu. Theo ước tính năm 2019, các mầm bệnh vi khuẩn kháng thuốc đã gây ra 1,27 triệu ca tử vong trực tiếp trong tổng số khoảng 4,95 triệu ca tử vong có liên quan trên toàn thế giới; con số này được dự báo có thể chạm mốc 10 triệu ca vào năm 2050 nếu không có các biện pháp kiểm soát và phát triển kháng sinh mới. Trong số các vi khuẩn kháng thuốc, vi khuẩn Gram âm đa kháng thuộc nhóm ESKAPE (Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.) chiếm khoảng 70% các ca bệnh nhiễm khuẩn nặng trong bệnh viện, thường xuất hiện tại các đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) và dẫn đến tỷ lệ tử vong cao. Trái ngược với nhóm vi khuẩn Gram dương vốn đã có nhiều lựa chọn điều trị, phổ kháng sinh bao phủ vi khuẩn Gram âm đa kháng hiện vẫn thiếu hụt trầm trọng.

Về gánh nặng kinh tế, kháng kháng sinh gây tổn hại to lớn cho ngân sách y tế và xã hội. Tại Hoa Kỳ, tổng chi phí trong 30 ngày điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) lên tới hơn 6 tỷ USD; tại Vương quốc Anh, chi phí chăm sóc cho mỗi ca viêm phổi liên quan đến thở máy (VABP) tăng thêm ước tính 10.000 bảng Anh. Tại Việt Nam, chi phí chăm sóc sức khỏe bổ sung cho một đợt điều trị vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE) trung bình là 367,7 triệu đồng (khoảng 16.000 USD), cao hơn 3,8 lần so với trường hợp không nhiễm sinh vật đa kháng thuốc, đồng thời làm kéo dài thời gian nằm viện thêm 15,8 ngày và thời gian dùng kháng sinh thêm 13,4 ngày.

Phối hợp kháng sinh imipenem/cilastatin/relebactam (tên thương mại Recarbrio) là sự kết hợp giữa kháng sinh nhóm carbapenem và một chất ức chế beta-lactamase mới. Thuốc đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt cho các chỉ định viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP), viêm phổi liên quan đến thở máy (VABP), nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) và nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI). Tại Việt Nam, thuốc được cấp phép lưu hành từ năm 2023 và được đưa vào một số khuyến cáo chuyên môn của Hội Hô hấp Việt Nam, Hội Hồi sức cấp cứu và Chống độc Việt Nam, Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam. Nhằm tổng hợp các bằng chứng lâm sàng và kinh tế phục vụ xây dựng chính sách y tế và định hướng chi trả bảo hiểm, đề tài được triển khai với hai mục tiêu cụ thể:

1. Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam so với các liệu pháp so sánh trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn.
2. Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam so với các liệu pháp so sánh trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Các thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát và nghiên cứu kinh tế dược đánh giá phối hợp imipenem/cilastatin/relebactam được công bố bằng tiếng Anh hoặc tiếng Việt.
• Phạm vi bệnh lý: Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI), viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện hoặc liên quan đến thở máy (HABP/VABP) ở người bệnh từ 18 tuổi trở lên.
• Phạm vi thời gian và nguồn dữ liệu: Dữ liệu được trích xuất từ cơ sở dữ liệu quốc tế PubMed và Cochrane Library tính đến thời điểm tra cứu ngày 04/03/2024.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Cơ sở khoa học của đề tài dựa trên cấu trúc phân tử và dược lý học của phối hợp ba thành phần imipenem/cilastatin/relebactam:

• Imipenem: Kháng sinh nhóm carbapenem, có tác dụng diệt khuẩn thông qua liên kết và ức chế các protein gắn penicillin (PBP 2 và PBP 1B) ở Enterobacteriaceae và Pseudomonas aeruginosa, làm phá vỡ quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn.
• Cilastatin: Chất ức chế enzyme dehydropeptidase-I ở thận, không có hoạt tính kháng khuẩn nhưng giúp ngăn chặn sự thoái giáng của imipenem qua chuyển hóa tại ống thận.
• Relebactam: Chất ức chế beta-lactamase nhóm diazabicyclooctane. Relebactam không có hoạt tính kháng khuẩn nội tại nhưng có khả năng ức chế các enzyme serine beta-lactamase nhóm A (như KPC, TEM, SHV, CTX-M) và nhóm C (như cephalosporinase của Pseudomonas, P99 của Enterobacter cloacae), giúp hạ nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của imipenem từ 2 đến 128 lần trên các chủng Enterobacterales và P. aeruginosa kháng thuốc. Tuy nhiên, relebactam không có hoạt tính ức chế đối với metallo-beta-lactamase nhóm B (MBL) hoặc oxacillinase nhóm D (OXA-48).
• Cơ sở lý thuyết về kinh tế dược: Đánh giá thông qua các chỉ số chi phí – hiệu quả gia tăng (ICER), số năm sống điều chỉnh theo chất lượng (QALY), lợi ích tiền tệ ròng gia tăng (INMB), cùng các kỹ thuật phân tích độ nhạy một chiều (OWSA), hai chiều (TWSA) và phân tích độ nhạy xác suất (PSA).

Phương pháp nghiên cứu được xây dựng theo các tiêu chuẩn thực hành tổng quan hệ thống:

• Chiến lược tìm kiếm PICO: Xây dựng bộ từ khóa chuyên biệt về thuốc và bệnh lý, kết hợp các toán tử logic AND/OR để truy vấn trên PubMed và Cochrane.
• Quy trình sàng lọc: Hai nghiên cứu viên độc lập tiến hành rà soát tiêu đề, tóm tắt và đọc toàn văn. Bất đồng ý kiến được giải quyết thông qua thảo luận hoặc tham vấn chuyên gia cấp cao (senior investigator).
• Đánh giá chất lượng nghiên cứu:
  • Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT gồm 25 tiêu chí (tối đa 25 điểm).
  • Nghiên cứu quan sát được đánh giá bằng bảng kiểm STROBE gồm 22 tiêu chí (tối đa 22 điểm).
  • Nghiên cứu kinh tế dược được đánh giá bằng bảng kiểm CHEERS gồm 28 tiêu chí (tối đa 28 điểm).
• Phương pháp xử lý số liệu: Trích xuất thông tin vào bảng tổng hợp chuẩn hóa trên phần mềm Microsoft Excel 365; trình bày số liệu dưới dạng số lượng, tỷ lệ phần trăm, giá trị trung bình kèm độ lệch chuẩn (SD), khoảng tin cậy 95% (95% CI) hoặc trung vị và khoảng tứ phân vị.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Tổng quan (Chương 1)

Chương này tổng kết bức tranh dịch tễ học và gánh nặng của vi khuẩn Gram âm trên toàn cầu và tại Việt Nam. Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện do trực khuẩn Gram âm hiếu khí tại Bệnh viện Chợ Rẫy ghi nhận E. coli chiếm 42%, Enterococcus spp. 8,2% và Acinetobacter spp. Tỷ lệ viêm phổi bệnh viện (HABP) tại các bệnh viện tuyến cuối như Bạch Mai, Chợ Rẫy dao động từ 21,3% đến 64,8%; tỷ lệ VABP tại khoa Hồi sức tích cực ghi nhận từ 30,0% đến 55,3%, với tần suất tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 là 24,8/1.000 ngày thở máy.

Chương 1 cũng hệ thống hóa các hướng dẫn điều trị quốc tế (IDSA, ATS, ERS, ESCMID, EAU, WSES, SIS) và Việt Nam. Phối hợp imipenem/cilastatin/relebactam (dạng bào chế bột vô trùng pha tiêm lọ đơn liều chứa 500 mg imipenem, 500 mg cilastatin và 250 mg relebactam) được chỉ định cho các trường hợp cUTI, cIAI và HABP/VABP khi có ít hoặc không có lựa chọn thay thế do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (Chương 2)

Chương 2 trình bày chi tiết thiết kế nghiên cứu tổng quan hệ thống. Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm các bệnh nhân người lớn (≥18 tuổi) mắc cUTI, cIAI hoặc HABP/VABP được điều trị bằng imipenem/cilastatin/relebactam, so sánh với các phác đồ khác hoặc giả dược. Các tiêu chí kết cục lâm sàng được theo dõi gồm: đáp ứng vi sinh, đáp ứng lâm sàng, đáp ứng tổng thể và tử vong do mọi nguyên nhân (ACM) ở các thời điểm theo dõi sớm (EFU), theo dõi muộn (LFU) hoặc ngày thứ 28. Về kinh tế dược, các nghiên cứu được thu thập phải thuộc loại hình phân tích chi phí – hiệu quả, chi phí – thỏa dụng hoặc chi phí – lợi ích. Quy trình lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ (báo cáo ca bệnh, nghiên cứu in vitro, nghiên cứu động vật, nghiên cứu thị trường) và công cụ thẩm định chất lượng nghiên cứu (CONSORT, STROBE, CHEERS) được mô tả chuẩn hóa.

Kết quả và bàn luận (Chương 3)

Từ 379 bài báo thu thập ban đầu qua tra cứu cơ sở dữ liệu, sau hai vòng sàng lọc tiêu đề/tóm tắt và toàn văn, tác giả đã đưa vào tổng quan hệ thống 10 công trình nghiên cứu:

• Nhóm bằng chứng hiệu lực và an toàn (7 bài báo): Gồm thử nghiệm RESTORE-IMI 1 (Motsch 2020 và phân tích phụ của Kaye 2020), RESTORE-IMI 2 (Titov 2021 và phân tích phụ của Roberts 2023), thử nghiệm NCT03583333 (2018), thử nghiệm pha 2 của Sims (2017) trên cUTI và Lucasti (2016) trên cIAI.
• Nhóm bằng chứng kinh tế dược (3 bài báo): Gồm 1 nghiên cứu chi phí – hiệu quả trên HABP/VABP, 1 nghiên cứu trên nhiễm khuẩn Gram âm kháng carbapenem và 1 bài đính chính.

Đánh giá chất lượng cho thấy các thử nghiệm lâm sàng đạt chất lượng tốt với điểm CONSORT từ 18,5/25 trở lên (riêng báo cáo tóm tắt NCT03583333 đạt 12,5 điểm). Các kết quả phân tích theo bệnh lý cho thấy:

• Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI): Trong nghiên cứu của Sims và cộng sự (2017), phác đồ phối hợp relebactam (125 mg hoặc 250 mg) cùng imipenem/cilastatin đạt hiệu quả tương đương với imipenem/cilastatin đơn độc trên cả tiêu chí đáp ứng tổng thể, đáp ứng lâm sàng và vi sinh. Thử nghiệm RESTORE-IMI 1 cho thấy hiệu quả tương đương giữa imipenem/cilastatin/relebactam và phác đồ colistin kết hợp imipenem/cilastatin trên quần thể vi khuẩn kháng carbapenem.
• Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI): Thử nghiệm của Lucasti và cộng sự (2016) chứng minh tỷ lệ đáp ứng vi sinh đạt trên 96% ở cả hai mức liều relebactam, không thua kém imipenem/cilastatin. Trên phân nhóm trực khuẩn Gram âm hiếu khí (E. coli), liều relebactam 125 mg cho đáp ứng lâm sàng thuận lợi hơn.
• Viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy (HABP/VABP): Thử nghiệm then chốt RESTORE-IMI 2 (Titov 2021) trên 535 bệnh nhân chứng minh imipenem/cilastatin/relebactam không thua kém piperacillin/tazobactam. Phân tích dưới nhóm chỉ ra ưu thế vượt trội của thuốc ở các bệnh nhân nặng: ở nhóm có điểm APACHE II ≥15, tỷ lệ tử vong 28 ngày ở nhóm can thiệp là 20,0% so với 35,4% ở nhóm piperacillin/tazobactam; ở nhóm bệnh nhân có thở máy, tỷ lệ tử vong lần lượt là 19,7% so với 30,9% (chênh lệch -11,2%, 95% CI: -21,6 đến -0,5). Phân tích của Roberts (2023) xác nhận thuốc duy trì hiệu quả lâm sàng và vi sinh vượt trội ở nhóm có tăng thanh thải thận (CrCl ≥90 mL/phút, đặc biệt CrCl ≥250 mL/phút).
• Hồ sơ an toàn: Biến cố bất lợi thường gặp nhất (≥5%) gồm tăng men gan (AST, ALT), thiếu máu, tiêu chảy, hạ kali máu và hạ natri máu. Tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng và ngừng thuốc do biến cố tương đương giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng.
• Bằng chứng chi phí – hiệu quả: Các mô hình kinh tế dược công bố tại các nước phát triển cho thấy phối hợp imipenem/cilastatin/relebactam có khả năng đạt chi phí – hiệu quả so với các phác đồ thay thế chứa colistin trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng carbapenem và HABP/VABP nặng.

Kết luận và kiến nghị

Tác giả đúc kết các phát hiện then chốt về tính không thua kém và ưu thế trên các phân nhóm bệnh nhân nặng của imipenem/cilastatin/relebactam. Đồng thời, kiến nghị các nhà quản lý y tế và chuyên gia lâm sàng tại Việt Nam đưa thuốc vào phác đồ ưu tiên điều trị vi khuẩn Gram âm kháng thuốc và xem xét lộ trình chi trả bảo hiểm y tế phù hợp.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp và lượng hóa chi tiết các thông số lâm sàng then chốt của imipenem/cilastatin/relebactam từ các nghiên cứu quốc tế đã công bố:

Tiêu chí đánh giá trong thử nghiệm RESTORE-IMI 2	Imipenem/cilastatin/relebactam [n/N (%)]	Piperacillin/tazobactam [n/N (%)]	Chênh lệch điều trị (95% CI)
Tử vong do mọi nguyên nhân tính đến ngày 28	42/264 (15,9%)	57/267 (21,3%)	-5,3% (-11,9 đến 1,2)
- HABP không thở máy	18/142 (12,7%)	15/131 (11,5%)	1,2% (-6,8 đến 9,1)
- HABP/VABP có thở máy	24/122 (19,7%)	42/136 (30,9%)	-11,2% (-21,6 đến -0,5)
- Phân nhóm bệnh nhân có APACHE II ≥15	25/125 (20,0%)	45/127 (35,4%)	Khác biệt có ý nghĩa lâm sàng
- Phân nhóm bệnh nhân có APACHE II <15	17/139 (12,2%)	12/140 (8,6%)	Khác biệt không có ý nghĩa thống kê
Đáp ứng lâm sàng tại thời điểm theo dõi sớm (EFU)	161/264 (61,0%)	149/267 (55,8%)	5,0% (-3,2 đến 13,2)
- HABP không thở máy	95/142 (66,9%)	87/131 (66,4%)	0,5% (-10,7 đến 11,7)
- HABP/VABP có thở máy	66/122 (54,1%)	62/136 (45,6%)	8,5% (-3,7 đến 20,5)
- Phân nhóm bệnh nhân có APACHE II ≥15	71/125 (56,8%)	51/127 (40,2%)	Khác biệt có ý nghĩa lâm sàng

Khóa luận cũng trích xuất hướng dẫn hiệu chỉnh liều chuẩn hóa theo chức năng thận trong các thử nghiệm lâm sàng:

Độ thanh thải creatinin (CrCl)	Liều dùng imipenem / cilastatin / relebactam	Tần suất đưa liều
≥ 90 mL/phút	500 mg / 500 mg / 250 mg	Mỗi 6 giờ
< 90 đến ≥ 60 mL/phút	400 mg / 400 mg / 200 mg	Mỗi 6 giờ
< 60 đến ≥ 30 mL/phút	300 mg / 300 mg / 150 mg	Mỗi 6 giờ
< 30 đến ≥ 15 mL/phút	200 mg / 200 mg / 100 mg	Mỗi 6 giờ

Đóng góp khoa học của khóa luận:

• Đây là công trình tổng quan hệ thống đầu tiên tại Việt Nam thực hiện tích hợp đồng thời cả ba khía cạnh: hiệu lực điều trị, dữ liệu an toàn và đánh giá kinh tế dược của phối hợp imipenem/cilastatin/relebactam.
• Cung cấp bằng chứng khách quan cho thấy thuốc không chỉ đạt tiêu chí không thua kém so với các kháng sinh đối chứng chuẩn, mà còn thể hiện ưu thế vượt trội giảm tỷ lệ tử vong ở những nhóm bệnh nhân nguy cơ tử vong cao (thở máy, APACHE II ≥15) và cải thiện đáp ứng ở nhóm bệnh nhân tăng thanh thải thận.
• Cung cấp cơ sở dữ liệu y học chứng cứ cho các hội đồng chuyên môn trong nước phục vụ cập nhật hướng dẫn điều trị quốc gia và thẩm định chính sách chi trả bảo hiểm y tế đối với thuốc kháng sinh mới.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài:

• Số lượng nghiên cứu lâm sàng đưa vào tổng quan còn hạn chế (chủ yếu là các thử nghiệm RESTORE-IMI 1, RESTORE-IMI 2 và các nghiên cứu giai đoạn 2 do nhà sản xuất thực hiện), thiếu các nghiên cứu quan sát quy mô lớn sau cấp phép.
• Nguồn cơ sở dữ liệu tìm kiếm giới hạn ở hai nguồn chính là PubMed và Cochrane Library; tiêu chuẩn chọn ngôn ngữ chỉ bao gồm tiếng Anh và tiếng Việt.
• Dữ liệu kinh tế dược còn rất ít (chỉ có 3 bài báo) và toàn bộ các nghiên cứu này được xây dựng dựa trên chi phí, mô hình y tế tại các quốc gia phát triển, chưa phản ánh được cơ cấu chi phí điều trị và mô hình bệnh tật đặc thù tại các bệnh viện Việt Nam.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Triển khai các nghiên cứu dữ liệu thực tế (real-world evidence) đánh giá hiệu quả lâm sàng và độ an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam trên bệnh nhân nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng tại các bệnh viện ở Việt Nam sau khi thuốc được đưa vào sử dụng.
• Thực hiện nghiên cứu đánh giá kinh tế dược (phân tích chi phí – hiệu quả hoặc tác động ngân sách) sử dụng trực tiếp dữ liệu chi phí y tế và ngưỡng sẵn sàng chi trả của Việt Nam để cung cấp bằng chứng cho việc đưa thuốc vào danh mục thuốc bảo hiểm y tế chi trả.

Giá trị tham khảo

Tài liệu này có giá trị tham khảo thiết thực cho các đối tượng chuyên môn sau:

• Sinh viên, học viên sau đại học ngành Dược học (đặc biệt các chuyên ngành Dược lâm sàng, Quản lý và Kinh tế Dược) và sinh viên ngành Y đa khoa, Truyền nhiễm, Hồi sức cấp cứu.
• Bác sĩ điều trị tại các khoa Hồi sức tích cực (ICU), Hô hấp, Tiết niệu, Ngoại tiêu hóa và Bệnh nhiệt đới đang tìm kiếm phương án điều trị thay thế cho các ca nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem.
• Dược sĩ lâm sàng và thành viên Hội đồng Thuốc và Điều trị tại các bệnh viện tuyến tỉnh và tuyến trung ương trong việc xây dựng quy chế sử dụng kháng sinh hợp lý, phê duyệt kháng sinh cần hội chẩn và thẩm định danh mục thuốc bệnh viện.
• Các nội dung đáng tham khảo nhất trong khóa luận: Bảng quy đổi liều theo chức năng thận; phân tích hiệu quả điều trị phân tầng theo mức độ nặng APACHE II và chức năng lọc cầu thận; phương pháp luận xây dựng tổng quan hệ thống kết hợp thang kiểm CONSORT và CHEERS.

Câu hỏi thường gặp

1. Phối hợp imipenem/cilastatin/relebactam có cấu tạo và cơ chế hoạt động như thế nào?
Thuốc gồm 3 thành phần theo tỷ lệ 2:2:1 (500 mg imipenem, 500 mg cilastatin, 250 mg relebactam trong lọ bột pha tiêm). Imipenem có tác dụng diệt khuẩn qua gắn ức chế PBP 2 và PBP 1B; cilastatin ức chế enzyme dehydropeptidase-I ở thận để bảo vệ imipenem khỏi bị phân hủy; relebactam là chất ức chế beta-lactamase nhóm diazabicyclooctane, bảo vệ imipenem trước sự phá hủy của các enzyme serine beta-lactamase nhóm A (như KPC) và nhóm C (AmpC).

2. Relebactam có tác dụng và không có tác dụng trên những loại men beta-lactamase nào?
Relebactam có tác dụng ức chế các serine beta-lactamase nhóm A và C bao gồm: KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), ESBL (TEM, SHV, CTX-M), cephalosporinase có nguồn gốc từ Pseudomonas, và enzyme P99 của Enterobacter cloacae. Relebactam không có tác dụng chống lại metallo-beta-lactamase nhóm B (MBL) hoặc oxacillinase nhóm D (như OXA-48).

3. Liều dùng của imipenem/cilastatin/relebactam được hiệu chỉnh theo chức năng thận như thế nào?
Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (CrCl ≥90 mL/phút), liều tiêu chuẩn là 500/250 mg (tức 500 mg imipenem/cilastatin + 250 mg relebactam) truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ. Khi chức năng thận suy giảm, liều được giảm dần: CrCl 60 đến <90 mL/phút dùng liều 400/200 mg mỗi 6 giờ; CrCl 30 đến <60 mL/phút dùng liều 300/150 mg mỗi 6 giờ; CrCl 15 đến <30 mL/phút dùng liều 200/100 mg mỗi 6 giờ.

4. Ưu thế lâm sàng nổi bật của imipenem/cilastatin/relebactam so với piperacillin/tazobactam trong thử nghiệm RESTORE-IMI 2 trên bệnh nhân HABP/VABP là gì?
Mặc dù thuốc đạt tiêu chí không thua kém trên toàn bộ quần thể, ưu thế vượt trội được ghi nhận rõ rệt ở các nhóm bệnh nhân nguy cơ cao: ở phân nhóm bệnh nhân nặng có điểm APACHE II ≥15, tỷ lệ tử vong ngày thứ 28 giảm từ 35,4% xuống 20,0% và tỷ lệ khỏi lâm sàng tăng từ 40,2% lên 56,8%; ở nhóm bệnh nhân có thở máy, tỷ lệ tử vong giảm từ 30,9% xuống 19,7% (chênh lệch -11,2%, 95% CI: -21,6 đến -0,5).

5. Chất lượng của các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống được đánh giá bằng công cụ nào và đạt kết quả ra sao?
Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT gồm 25 tiêu chí, kết quả đa số nghiên cứu đạt chất lượng tốt với điểm số từ 18,5 điểm trở lên (ngoại trừ bản tóm tắt NCT03583333 đạt 12,5 điểm do dữ liệu công bố ngắn gọn). Các nghiên cứu kinh tế dược được đánh giá bằng bảng kiểm CHEERS gồm 28 mục để kiểm tra tính đầy đủ và minh bạch của báo cáo kinh tế y tế.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Quỳnh Mai đã thực hiện tổng quan hệ thống một cách khoa học và chặt chẽ về hiệu lực, độ an toàn và chi phí – hiệu quả của phối hợp imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Gram âm phức tạp (cUTI, cIAI, HABP/VABP). Các bằng chứng lâm sàng chứng minh thuốc có hiệu lực không thua kém các phác đồ chuẩn và thể hiện lợi ích sống còn vượt trội ở nhóm bệnh nhân nặng thở máy hoặc có điểm APACHE II cao. Công trình cung cấp cơ sở dữ liệu y học chứng cứ quan trọng hỗ trợ các nhà hoạch định chính sách và thầy thuốc lâm sàng tại Việt Nam trong việc tối ưu hóa phác đồ điều trị kháng sinh và xem xét mở rộng phạm vi chi trả bảo hiểm y tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh là một nhóm thuốc quan trọng vì bệnh lý nhiễm khuẩn luôn nằm trong số những bệnh đứng đầu về cả tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong [1] và việc lựa chọn kháng sinh thích hợp cho một số bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng tạo ra sự khác biệt giữa sự sống và cái chết [70]. Ngoài ra, việc sử dụng kháng sinh cần được quan tâm đặc biệt vì chúng không chỉ ảnh hưởng đến đến người bệnh mà còn ảnh hưởng đến cộng đồng [1], khi mà việc sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm đúng cách để điều trị nhiều loại mầm bệnh mà không ra gây ra tình trạng kháng thuốc vẫn là một bài toán mà chúng ta chưa thực sự có lời giải [63]. Tình trạng kháng kháng sinh là một thách thức đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe vốn đã quá tải [35] [64]. Người ta ước tính rằng vào năm 2019, mầm bệnh vi khuẩn kháng thuốc là nguyên nhân gây ra 1,27 triệu ca tử vong [43].

Con số này đã tăng gần gấp đôi so với 700.000 ca tử vong được báo cáo năm 2016 do kháng kháng sinh trên toàn cầu, chỉ trong vài năm. Theo các chuyên gia, con số này có thể lên tới 10 triệu vào năm 2050 nếu tình trạng kháng thuốc không giảm hoặc kháng sinh mới không được phát triển [94]. Kháng kháng sinh không chỉ gây tổn hại về mặt gia tăng tỷ lệ mắc bệnh và thời gian nằm viện mà còn làm xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng thuốc, đặc biệt là vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc ESKAPE, bao gồm các mầm bệnh Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và các loài Enterobacter [9] [55]. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra nhiều cảnh báo trong suốt nhiều năm để công khai nhu cầu cấp thiết về các loại kháng sinh mới hơn, mạnh hơn để chống lại các cơ chế kháng thuốc tiên tiến [49].

Chúng ta có rất nhiều loại thuốc kháng sinh dành cho vi khuẩn Gram dương, chẳng hạn như S.aureus kháng methicillin (MRSA), nhưng đang thiếu hụt mức độ bao phủ đầy đủ đối với các bệnh nhiễm khuẩn Gram âm trên toàn cầu [81]. Imipenem/cilastatin/relebactam với tên thương mại Recarbrio là sự kết hợp của một beta-lactam và một chất ức chế beta-lactamase mới với hoạt tính vi sinh mở rộng, chống lại các mầm bệnh Gram âm đa kháng thuốc [29]. Imipenem/cilastatin/relebactam được phê duyệt ở Hoa Kỳ và EU để điều trị cho người lớn mắc bệnh viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP) và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (VABP) và một số bệnh nhiễm khuẩn Gram âm khác, bao gồm nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI) và nhiễm khuẩn trong ổ bụng phức tạp (cIAI) ở người lớn có ít hoặc không có lựa chọn điều trị thay thế [51], [52]. Imipenem/cilastatin/relebactam cũng là một sự lựa chọn điều trị trong các hướng dẫn điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn trên thế giới và tại Việt Nam.

1 Qua đó, ta thấy được hiệu quả, an toàn và vai trò trên lâm sàng của thuốc đã được ghi nhận. Vì vậy, việc tổng hợp hệ thống hóa các bằng chứng về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trên thế giới là vô cùng cần thiết để bổ sung vào các hướng dẫn thực hành lâm sàng và xây dựng các chính sách y tế tại Việt Nam, hướng tới việc được thực hiện chi trả bởi Bảo hiểm Y tế tại các cơ sở y tế.