ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh là một nhóm thuốc quan trọng vì bệnh lý nhiễm khuẩn luôn nằm trong số những bệnh đứng đầu về cả tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong [1] và việc lựa chọn kháng sinh thích hợp cho một số bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng tạo ra sự khác biệt giữa sự sống và cái chết [70]. Ngoài ra, việc sử dụng kháng sinh cần được quan tâm đặc biệt vì chúng không chỉ ảnh hưởng đến đến người bệnh mà còn ảnh hưởng đến cộng đồng [1], khi mà việc sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm đúng cách để điều trị nhiều loại mầm bệnh mà không ra gây ra tình trạng kháng thuốc vẫn là một bài toán mà chúng ta chưa thực sự có lời giải [63]. Tình trạng kháng kháng sinh là một thách thức đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe vốn đã quá tải [35] [64]. Người ta ước tính rằng vào năm 2019, mầm bệnh vi khuẩn kháng thuốc là nguyên nhân gây ra 1,27 triệu ca tử vong [43].
Con số này đã tăng gần gấp đôi so với 700.000 ca tử vong được báo cáo năm 2016 do kháng kháng sinh trên toàn cầu, chỉ trong vài năm. Theo các chuyên gia, con số này có thể lên tới 10 triệu vào năm 2050 nếu tình trạng kháng thuốc không giảm hoặc kháng sinh mới không được phát triển [94]. Kháng kháng sinh không chỉ gây tổn hại về mặt gia tăng tỷ lệ mắc bệnh và thời gian nằm viện mà còn làm xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng thuốc, đặc biệt là vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc ESKAPE, bao gồm các mầm bệnh Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và các loài Enterobacter [9] [55]. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra nhiều cảnh báo trong suốt nhiều năm để công khai nhu cầu cấp thiết về các loại kháng sinh mới hơn, mạnh hơn để chống lại các cơ chế kháng thuốc tiên tiến [49].
Chúng ta có rất nhiều loại thuốc kháng sinh dành cho vi khuẩn Gram dương, chẳng hạn như S.aureus kháng methicillin (MRSA), nhưng đang thiếu hụt mức độ bao phủ đầy đủ đối với các bệnh nhiễm khuẩn Gram âm trên toàn cầu [81]. Imipenem/cilastatin/relebactam với tên thương mại Recarbrio là sự kết hợp của một beta-lactam và một chất ức chế beta-lactamase mới với hoạt tính vi sinh mở rộng, chống lại các mầm bệnh Gram âm đa kháng thuốc [29]. Imipenem/cilastatin/relebactam được phê duyệt ở Hoa Kỳ và EU để điều trị cho người lớn mắc bệnh viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP) và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (VABP) và một số bệnh nhiễm khuẩn Gram âm khác, bao gồm nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI) và nhiễm khuẩn trong ổ bụng phức tạp (cIAI) ở người lớn có ít hoặc không có lựa chọn điều trị thay thế [51], [52]. Imipenem/cilastatin/relebactam cũng là một sự lựa chọn điều trị trong các hướng dẫn điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn trên thế giới và tại Việt Nam.
1 Qua đó, ta thấy được hiệu quả, an toàn và vai trò trên lâm sàng của thuốc đã được ghi nhận. Vì vậy, việc tổng hợp hệ thống hóa các bằng chứng về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trên thế giới là vô cùng cần thiết để bổ sung vào các hướng dẫn thực hành lâm sàng và xây dựng các chính sách y tế tại Việt Nam, hướng tới việc được thực hiện chi trả bởi Bảo hiểm Y tế tại các cơ sở y tế. Xuất phát từ thực tế trên, đề tài “Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn” đã được tiến hành với mục đích xem xét, đánh giá một cách có hệ thống các nghiên cứu về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam so với các liệu pháp điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn khác. Đề tài bao gồm 2 mục tiêu cụ thể: 1.
Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam so với các liệu pháp so sánh trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn. Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam so với các liệu pháp so sánh trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn. Tổng quan về nhiễm khuẩn Gram âm 1. Định nghĩa, phân loại, dịch tễ học của một số loại nhiễm khuẩn Gram âm Vi khuẩn Gram âm là loại vi khuẩn có thành tế bào peptidoglycan mỏng nằm giữa màng trong và màng ngoài, do đó, chúng bắt màu đỏ khi tiến hành nhuộm Gram [21].
Hiện nay, vai trò gây bệnh của các vi khuẩn Gram-âm đang dần trở nên phổ biến hơn với tỷ lệ khoảng 70% [1]. Các vi khuẩn Gram âm gây ra bệnh ở người bao gồm các nhóm Enterobactereales (bao gồm Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa, Yersinia pestis, Acinetobacter spp. and Neisseria gonorrhoeae [59]. Vi khuẩn Gram âm có thể gây viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng vết thương hoặc vết phẫu thuật và viêm màng não ở cơ sở chăm sóc sức khỏe [15].
Chúng đã kháng nhiều loại thuốc và có xu hướng kháng hầu hết các loại kháng sinh hiện có, từ đó làm cho việc điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn Gram âm càng trở nên khó khăn, phức tạp hơn. Tổng quan hệ thống này tập trung vào 3 loại nhiễm khuẩn mà imipenem/cilastatin/relebactam được phê duyệt sử dụng trong điều trị, bao gồm nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI), viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP). Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp - Đặc điểm chung: Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) xảy ra ở một cá nhân có các yếu tố liên quan đến vật chủ hoặc các bất thường về giải phẫu hoặc chức năng cụ thể liên quan đến đường tiết niệu (ví dụ bế tắc, tiểu không hết do rối loạn chức năng cơ bàng quang) dẫn đến nhiễm khuẩn sẽ khó điều trị triệt để như nhiễm khuẩn không phức tạp [30], [66], [77]. Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) được chia thành 2 nhóm chính là nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới và viêm bể thận [5], [44].
Những vi khuẩn phổ biến gây bệnh là E. coli, Proteus spp. và Enterococcus spp. - Chẩn đoán: Chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp dựa vào biểu hiện lâm sàng, cấy nước tiểu, cấy máu và dịch cơ thể khác, vi sinh học.
Trong đó, cấy nước tiểu là phương pháp được khuyến nghị để xác định sự có mặt của vi khuẩn niệu có ý nghĩa lâm sàng [5]. - Dịch tễ: Tại Hoa Kỳ, vào năm 2017, tỉ lệ người trưởng thành mắc cUTI hàng năm là 1,14% với hơn 2,8 triệu trường hợp. Dựa theo số liệu từ 2013-2017 trên cơ sở dữ liệu PharMertrics, ước tính có 4,9 trường hợp cUTI trên 1000 người-năm [13]. Trong khi 3 đó, ở Việt Nam, một nghiên cứu năm 2007 cho thấy nhiễm khuẩn tiết niệu chiếm 13% trong số những bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện tại Bệnh viện Chợ Rẫy với trực khuẩn hiếu khí Gram âm [5].
Những vi khuẩn thường gặp nhất là E.coli (42%), Enterococcus spp. (8,2%) và Acinetobacter spp. Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp - Đặc điểm chung: IDSA định nghĩa nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) là nhiễm khuẩn lan rộng ra ngoài tạng rỗng vào khoang phúc mạc và liên quan đến hình thành áp xe hoặc viêm phúc mạc, trong khi nhiễm khuẩn không biến chứng liên quan đến viêm nội tạng của đường tiêu hóa [76]. Căn nguyên chính gây cIAI là các vi khuẩn thuộc nhóm Enterobactereales (E.coli, Enterobacter spp.aeruginosa và Acinetobacter spp.
- Chẩn đoán: Chẩn đoán IAI chủ yếu dựa vào lâm sàng và cIAI được khẳng định bằng cách nuôi cấy mẫu dịch bổ bụng quanh vùng phẫu thuật [76]. - Dịch tễ: Nghiên cứu quan sát trên toàn thế giới về nhiễm trùng ổ bụng phức tạp CIAOW đã đưa ra kết quả: có 41% dân số trong nghiên cứu là phụ nữ, 59% là nam giới mắc nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp. 86,7% trong số đó bị ảnh hưởng bởi cIAI mắc phải tại cộng đồng, 13,3% còn lại bị nhiễm khuẩn liên quan đến sức khỏe [64]. coli (57,3%) là vi khuẩn Gram âm hiếu khí phổ biến nhất, tiếp theo là Klebsiella spp.
Báo cáo từ các quốc gia Châu Á – Thái Bình Dương tham gia SMART xác nhận cơ sở đa vi khuẩn cho cIAI. Enterobacteriaceae là vi sinh vật được phân lập thường xuyên nhất ở bệnh nhân mắc cIAI, bao gồm Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae chiếm tỉ lệ cao nhất [16], [17]. Các vi khuẩn khác được tìm thấy với tỉ lệ thấp hơn là Enterobacter spp., bao gồm Enterobacter cloacea. Acinetobacter baumannii là mầm bệnh không phải Enterobacteriaceae nổi bật ở khu vực châu Á [41].
Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) - Đặc điểm chung: Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP) là viêm phổi xuất hiện sau khi vào viện 48 giờ mà không có biểu hiện hoặc ủ bệnh tại thời điểm vào viện. HABP có thể chia ra HABP không cần thở máy và HABP nặng đáp ứng kém với điều trị và cần thở máy [26], [36]. Viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (VABP) là viêm phổi xuất hiện sau khi đặt ống nội khí quản 48 giờ [88]. Nguyên nhân thường gặp 4 nhất của HABP/VABP là P.aeruginosa, MRSA và các loại vi khuẩn Gram âm khác không phải là Pseudomonas [20].
- Chẩn đoán: Chẩn đoán xác định HABP/VABP dựa vào [4]: + Lâm sàng + Xét nghiệm máu + X-quang ngực + Xét nghiệm vi khuẩn + Cấy máu - Dịch tễ: Trong giai đoạn từ 1998 đến 2003, tỷ lệ VABP ở Hoa Kỳ và các nước phát triển dao động từ 9 đến 27% [37]. Tỷ lệ mắc HABP không cần thở máy trong một nghiên cứu năm 2017 là 1,6%, tương ứng với tỷ lệ 3,63 trên 1.000 bệnh nhân-ngày [26]. Tại Thái Lan, theo nghiên cứu của Unahalekhaka (2007), tần suất VABP là 8,3/1000 ngày thở máy [87]. Nghiên cứu đa trung tâm trên bệnh nhân thở máy tại ICU trên 48 giờ ở Trung Quốc cho thấy: 5% đáp ứng tiêu chí VABP, tần suất VABP là 4,5/1000 ngày thở máy, 29,5% VABP sớm.
Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân HABP/VBAP trong 28 ngày là 45% [97]. Trong khi đó, các báo cáo tại nước ta giai đoạn từ 2004 – 2010 cho kết quả: tỷ lệ HABP tại các Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy và một số bệnh viện khác là 21,3% - 64,8% [4]. Trong giai đoạn từ 2011 – 2015, tỷ lệ VABP tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện Nhân dân Gia Định là 30,0 - 55,3% [4]. Tần suất VABP ở Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 là 24,8/1000 ngày thở máy [4].
Gánh nặng của nhiễm khuẩn Gram âm 1.