ĐẶT VẤN ĐỀ Tối ưu hóa chế độ liều dựa trên nguyên lý dược động học/dược lực học (PK/PD) của vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính cũng như hạn chế sự xuất hiện đề kháng kháng sinh là vấn đề đã và đang được nghiên cứu rộng rãi từ hơn 60 năm qua. Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) được coi là phương pháp hiệu quả được áp dụng để kiểm soát nồng độ thuốc trong phạm vi điều trị, đáp ứng nhu cầu đảm bảo an toàn và hiệu quả. Theo thời gian, các hướng dẫn giám sát nồng độ thuốc trong máu của vancomycin cũng được thay đổi dựa trên cập nhật các kết quả nghiên cứu PK/PD, đặc biệt về việc lựa chọn đích giám sát để tối ưu hóa chế độ liều trên thực hành lâm sàng. Các nghiên cứu ghi nhận tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) là thông số phản ánh tốt nhất hiệu quả lâm sàng của vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi các chủng vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) [14], [36], [97], [99].
Trước đây, do những khó khăn khi ước tính AUC trên thực tế lâm sàng, đích Ctrough đã được lựa chọn trong TDM vancomycin [101]. Tuy nhiên đến năm 2020, các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ ban hành hướng dẫn đồng thuận mới về TDM vancomycin, trong đó khuyến cáo sử dụng diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) thay cho nồng độ đáy (Ctrough). Khuyến cáo này đưa ra dựa trên các bằng chứng ghi nhận sự không phù hợp khi dùng Ctrough thay thế cho AUC trong TDM vancomycin và sự sẵn có của các công cụ hỗ trợ tính toán [99]. Đồng thuận cũng đưa ra khuyến cáo về việc lựa chọn phương pháp Bayes trong ước tính AUC với ưu điểm hạn chế số lượng mẫu TDM trên bệnh nhân, có khả năng lấy mẫu sớm hơn trạng thái cân bằng giúp hiệu chỉnh liều nhằm đạt sớm mục tiêu đích điều trị, đặc biệt trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm tủy xương và viêm màng não [99].
Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa hạng đặc biệt, tuyến cuối lớn nhất khu vực phía Bắc, trở thành đơn vị điều trị nhiều bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, có mô hình bệnh tật phức tạp và mức độ sử dụng vancomycin cao. Do đó, việc tối ưu sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và hạn chế nguy cơ gặp biến cố bất lợi là vấn đề rất được các đơn vị lâm sàng trong Bệnh viện quan tâm. Giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân người lớn đã được đưa vào áp dụng trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện, kết quả đánh giá việc triển khai hoạt động này đã được công bố trước đó [6], [8], [13]. Với khuyến cáo mới của IDSA-ASHP-PIDS- SIDP năm 2020 về việc sử dụng đích AUC thay cho Ctrough trong giám sát nồng độ vancomycin trong máu, Bệnh viện Bạch Mai đã triển khai TDM vancomycin dựa trên AUC ước tính theo Bayes từ tháng 01/2021.
Với mong muốn tổng kết kết quả triển khai hoạt động này trong năm 2021, từ đó rút kinh nghiệm tiếp tục hoàn thiện hơn nữa quy 1 trình TDM vancomycin tại Bệnh viện, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu với tiếp cận Bayesian trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu: 1. Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng áp dụng quy trình TDM theo Bayes. Tổng quan về kháng sinh vancomycin Vancomycin là kháng sinh đầu tiên của nhóm glycopeptid đầu tiên được phân lập từ Streptomyces orientalis từ giữa những năm 1950 bởi nhà hóa học E.
Năm 1958, thuốc được đưa vào sử dụng điều trị các chủng tụ cầu vàng kháng penicillin. Tuy nhiên, kháng sinh này sau đó không được ưu tiên sử dụng do có nguy cơ độc tính trên thận và thính giác, cùng với đó là sự cạnh tranh bởi sự ra đời của methicillin và các penicillin kháng tụ cầu khác [67]. Chỉ cho đến khi có sự xuất hiện của tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), vai trò của vancomycin mới dần quay trở lại vào đầu những năm 1990 và tiếp tục được nghiên cứu rộng rãi hơn nhằm tối ưu hóa hiệu quả của thuốc trên lâm sàng và hạn chế đề kháng thuốc [67], [78]. Vancomycin có trọng lượng phân tử khoảng 1450 dalton, thuốc có cấu trúc ba vòng phức tạp với nhiều liên kết peptid nên là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [65].
Cấu trúc phân tử của vancomycin được trình bày tại Hình 1. Cấu trúc phân tử của vancomycin [65] 1. Đặc điểm dược động học Hấp thu: Vancomycin hấp thu kém qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đường uống thấp < 5%, thuốc đạt nồng độ cao tại đại tràng nên thường được chỉ định trong trường hợp nhiễm khuẩn do Clostridium difficile. Thuốc không được khuyến cáo sử dụng đường tiêm bắp do gây đau và hấp thu không ổn định.
Do vậy, thuốc thường được sử dụng truyền tĩnh mạch trong điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân [30], [84]. Phân bố: Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, dao động từ 10 – 50% tùy theo từng đối tượng và chủ yếu liên kết với albumin và IgA [16], [18]. Mô hình dược động học phù hợp với vancomycin khi sử dụng đường tĩnh mạch thường được mô tả là mô hình 2 ngăn [56]. Vancomycin có tính thân nước nên phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, thể tích phân bố ước đoán từ các nghiên cứu vào khoảng 0,39 – 2,04 L/kg và thể tích ngăn trung tâm thường bằng khoảng 10% thể tích phân bố chung [75], [95].
Đối với các dịch cơ thể, thuốc có khả năng thấm tốt vào dịch ngoài màng tim, 3 dịch màng phổi, dịch cổ trướng hay các dịch áp xe [60]. Đối với mô, thuốc thấm tốt qua các mô dưới da nhưng thấm rất kém vào các mô mỡ, khả năng thấm qua các mô rất dao động và tùy thuộc vào tình trạng viêm [25]. Chuyển hóa và thải trừ: Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Thuốc được thải trừ khoảng 80 – 90% qua nước tiểu trong vòng 24 giờ đầu ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường và thời gian bán thải của thuốc khoảng từ 7 – 9 giờ [65].
Đối với mô hình dược động học quần thể ở người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thanh thải creatinin, tuổi và trọng lượng cơ thể của người bệnh [70], [110]. Do vậy cần thiết phải hiệu chỉnh liều vancomycin trong trường hợp bệnh nhân có suy giảm chức năng thận nhằm hạn chế nguy cơ tích lũy thuốc gây độc tính cho bệnh nhân [84]. Đặc điểm dược lực học 1. Cơ chế tác dụng của vancomycin Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn, với thông số phản ánh tốt nhất khả năng đạt hiệu quả điều trị là AUC24h/MIC [99].
Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn ở giai đoạn muộn trong quá trình phân chia. Do thuốc liên kết với đầu tận cùng D-alanyl-D-alanin các đơn vị tiền chất thành tế bào ngăn cản tạo thành peptidoglycan và ức chế quá trình tổng hợp vách. Tuy nhiên với vi khuẩn Gram âm, vancomycin khó có thể xâm nhập được vào vách tế bào để gây tác dụng do thuốc có trọng lượng phân tử lớn [65]. Phổ tác dụng của vancomycin Vancomycin có tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn Gram dương cả kỵ khí và hiếu khí.
Các vi khuẩn Gram âm thường đề kháng tự nhiên với vancomycin [25], [60]. Thuốc tác dụng trên tụ cầu Staphylococcus aureus (bao gồm các chủng kháng methicillin) và Staphylococcus epidermidis (bao gồm các chủng đa kháng) [25], [119]. MIC của tụ cầu với vancomycin còn ở mức ≤ 2 mg/L, tuy nhiên gần đây cũng xuất hiện các chủng giảm nhạy cảm, thậm chí đề kháng với vancomycin (VISA/VRSA) [45]. Với cầu khuẩn ruột, vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium [25], [119].
Tất cả các chủng Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều còn nhạy cảm với vancomycin [25], [119]. Thuốc cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn không điển hình khác như Listeria monocytogenes, các chủng Bacillus, Corynebacterium spp, và Clostridium difficile [25], [119]. Chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị Nghiên cứu in vitro và trên mô hình chuột nhiễm khuẩn bắp đùi có giảm bạch cầu trung tính cho thấy tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) là chỉ số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin 4 trên S.aureus bao gồm cả MSSA và MRSA [41].2 biểu diễn sự thay đổi khuẩn lạc trong 24 giờ theo các chỉ số PK/PD trên S.aureus nhạy cảm với methicillin [41]. Mối liên hệ giữa chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên S.aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA) [41] Nghiên cứu của Ebert và cộng sự cho thấy khuẩn lạc trong 24 giờ thay đổi theo 3 chỉ số AUC24h/MIC, Cpeak/MIC và T>MIC của mô hình nhiễm khuẩn bắp đùi thực nghiệm trên chuột có giảm bạch cầu trung tính, trong đó AUC24h/MIC là chỉ số có giá trị nhất trong dự đoán khả năng diệt khuẩn của vancomycin [41].
Trong hướng dẫn TDM vancomycin năm 2009 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ, giá trị AUC24h/MIC ≥ 400 được coi là chỉ số PK/PD mục tiêu để tối ưu hóa hiệu quả của vancomycin [101]. Do MIC là một thành phần trong thông số mục tiêu PK/PD của thuốc nên mức độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương là một yếu tố quan trọng. Theo thời gian hiện tượng giảm nhạy cảm và đề kháng vancomycin có xu hướng gia tăng, gây nên hiện tượng “MIC creep” có thể ảnh hưởng bất lợi đến khả năng đạt chỉ số PK/PD mong muốn cũng như khả năng điều trị sạch khuẩn trên bệnh nhân [107]. Năm 2006, Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) đã hạ giá trị điểm gãy MIC của vancomycin với S.aureus từ 4 mg/L xuống 2 mg/L.
Tuy nhiên, năm 2019 một tổng quan hệ thống nghiên cứu xu hướng về khả năng nhạy cảm với kháng sinh của S.