Hiệu Chỉnh Liều Vancomycin Thông Qua Giám Sát Nồng Độ Thuốc Trong Máu Bằng Phương Pháp Bayesian

Luận văn tốt nghiệp y tế nghiên cứu Nguyễn thị cúc hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu với tiếp cận, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề

• Tác giả: Nguyễn Thị Cúc
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Đình Hòa
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Hiệu Chỉnh Liều Vancomycin Qua Giám Sát Nồng Độ Thuốc Trong Máu Bằng Phương Pháp Bayesian Tại Bệnh Viện Bạch Mai
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH VANCOMYCIN
• 2.1. Đặc điểm dược động học
• 2.2. Đặc điểm dược lực học
• 2.2.1. Cơ chế tác dụng của vancomycin
• 2.2.2. Phổ tác dụng của vancomycin
• 2.2.3. Chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị
• 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 3.2.2. Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn
• 3.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu
• 3.2.4. Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes
• 3.2.4.1. Mô tả đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.2.4.2. Mô tả đặc điểm sử dụng và giám sát điều trị vancomycin
• 3.2.4.3. Đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
• 3.2.5. Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng áp dụng quy trình TDM theo Bayes
• 3.2.6. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu
• 3.2.6.1. Phương pháp thu thập số liệu
• 3.2.6.2. Phân tích và xử lý số liệu
• 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 4.1. Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes
• 4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 4.1.2. Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhân người lớn
• 4.1.3. Đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
• 4.1.4. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes
• 4.1.5. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ AUC dưới 400 mg.h/L so với AUC đạt đích ở lần định lượng đầu tiên
• 4.1.6. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L so với AUC đạt đích tại lần định lượng đầu tiên
• 4.1.7. Phân tích hiệu quả của việc triển khai quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên AUC theo ước đoán Bayes trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai
• 4.1.7.1. Đặc điểm về bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 4.1.7.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin trong nghiên cứu
• 4.1.7.3. Đặc điểm giám sát điều trị vancomycin
• 4.1.7.4. Về tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes trong giám sát điều trị vancomycin
• 4.1.7.5. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L tại lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes
• 4.1.7.5.1. Yếu tố cân nặng của bệnh nhân
• 4.1.7.5.2. Yếu tố mức liều duy trì được sử dụng so với khuyến cáo
• 4.1.7.5.3. Yếu tố bệnh nhân suy thận tại thời điểm ban đầu
• 4.1.7.5.4. Yếu tố có sử dụng đồng thời furosemid tại thời điểm TDM vancomycin
• 4.1.7.6. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hiệu Chỉnh Liều Vancomycin Tại Bệnh Viện Bạch Mai

Hiệu chỉnh liều vancomycin là một vấn đề quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn, đặc biệt là với các bệnh nhân có tình trạng sức khỏe phức tạp. Tại Bệnh viện Bạch Mai, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu bằng phương pháp Bayesian đã được áp dụng để tối ưu hóa liều lượng vancomycin. Phương pháp này không chỉ giúp đảm bảo hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu nguy cơ độc tính cho bệnh nhân.

1.1. Vancomycin và Vai Trò Trong Điều Trị Nhiễm Khuẩn

Vancomycin là một kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Với cơ chế tác dụng ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, vancomycin đã trở thành lựa chọn hàng đầu trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Giám Sát Nồng Độ Thuốc

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là phương pháp cần thiết để đảm bảo nồng độ vancomycin trong phạm vi điều trị. Việc này giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ xuất hiện đề kháng kháng sinh.

II. Thách Thức Trong Hiệu Chỉnh Liều Vancomycin

Việc hiệu chỉnh liều vancomycin gặp nhiều thách thức, đặc biệt là trong việc xác định nồng độ thuốc trong máu. Các yếu tố như chức năng thận, tình trạng bệnh lý và tương tác thuốc đều ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Do đó, cần có các phương pháp chính xác để giám sát nồng độ thuốc.

2.1. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Hiệu Chỉnh Liều

Chức năng thận là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến liều vancomycin. Bệnh nhân có suy thận cần được điều chỉnh liều để tránh nguy cơ tích lũy thuốc và độc tính.

2.2. Khó Khăn Trong Việc Xác Định Nồng Độ Thuốc

Việc xác định nồng độ vancomycin trong máu có thể gặp khó khăn do sự biến đổi sinh lý của từng bệnh nhân. Điều này đòi hỏi các phương pháp giám sát chính xác và kịp thời.

III. Phương Pháp Bayesian Trong Hiệu Chỉnh Liều Vancomycin

Phương pháp Bayesian đã được áp dụng để ước tính nồng độ AUC của vancomycin, giúp tối ưu hóa liều lượng thuốc. Phương pháp này cho phép sử dụng ít mẫu máu hơn và có thể điều chỉnh liều sớm hơn, đặc biệt trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng.

3.1. Nguyên Tắc Của Phương Pháp Bayesian

Phương pháp Bayesian sử dụng thông tin từ các nghiên cứu trước đó để ước tính nồng độ thuốc trong máu. Điều này giúp cải thiện độ chính xác trong việc hiệu chỉnh liều vancomycin.

3.2. Lợi Ích Của Việc Áp Dụng Phương Pháp Bayesian

Việc áp dụng phương pháp Bayesian giúp giảm thiểu số lượng mẫu cần thiết, đồng thời tăng cường khả năng đạt được mục tiêu điều trị sớm hơn cho bệnh nhân.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Tại Bệnh Viện Bạch Mai

Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy việc áp dụng phương pháp Bayesian trong giám sát nồng độ vancomycin đã mang lại kết quả tích cực. Tỷ lệ bệnh nhân đạt được mục tiêu AUC 400-600 mg.h/L đã tăng lên đáng kể.

4.1. Đặc Điểm Bệnh Nhân Trong Nghiên Cứu

Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu cho thấy sự đa dạng về tình trạng sức khỏe, từ bệnh nhân có chức năng thận bình thường đến những người có suy thận. Điều này cho thấy sự cần thiết của việc hiệu chỉnh liều.

4.2. Tác Động Của Phương Pháp Bayesian Đến Kết Quả Điều Trị

Kết quả cho thấy phương pháp Bayesian không chỉ giúp đạt được mục tiêu điều trị mà còn giảm thiểu nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ không mong muốn.

V. Kết Luận Về Hiệu Chỉnh Liều Vancomycin

Hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu bằng phương pháp Bayesian tại Bệnh viện Bạch Mai đã chứng minh được tính hiệu quả và an toàn. Việc áp dụng phương pháp này cần được mở rộng và nghiên cứu thêm để tối ưu hóa điều trị cho bệnh nhân.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu Vancomycin

Nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc mở rộng quy mô và áp dụng phương pháp Bayesian cho các loại thuốc khác, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị trong lâm sàng.

5.2. Đề Xuất Cải Tiến Quy Trình TDM

Cần có các đề xuất cải tiến quy trình TDM vancomycin để đảm bảo tính chính xác và hiệu quả trong việc giám sát nồng độ thuốc, từ đó nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Tối ưu hóa chế độ liều vancomycin dựa trên nguyên lý dược động học/dược lực học (PK/PD) đóng vai trò thiết yếu trong việc nâng cao hiệu quả diệt khuẩn, giảm thiểu độc tính trên thận và hạn chế sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus - MRSA). Trong nhiều năm, nồng độ đáy trong huyết thanh ($C_{trough}$) từ 15 – 20 mg/L đã được sử dụng làm chỉ số đại diện trong giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) theo hướng dẫn đồng thuận năm 2009 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-PIDS-SIDP). Tuy nhiên, các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng sau đó đã chứng minh $C_{trough}$ tương quan kém với diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24 giờ ($AUC_{24h}$), đồng thời việc duy trì $C_{trough} \ge 15$ mg/L làm tăng đáng kể nguy cơ tổn thương thận cấp (AKI).

Năm 2020, Hướng dẫn đồng thuận cập nhật của IDSA-ASHP-PIDS-SIDP đã chính thức khuyến cáo chuyển đổi đích giám sát từ $C_{trough}$ sang tỷ số $AUC/MIC_{BMD}$ đạt từ 400 – 600 mg.h/L (với giả định MIC xác định bằng phương pháp vi pha loãng là 1 mg/L), đồng thời ưu tiên ứng dụng phương pháp ước đoán Bayes (Bayesian estimation) để tính toán AUC và hiệu chỉnh liều cá thể hóa.

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa hạng đặc biệt tuyến cuối, điều trị số lượng lớn bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng với bệnh lý nền phức tạp và mức độ sử dụng vancomycin cao. Nhằm cập nhật theo các khuyến cáo quốc tế và tối ưu hóa sử dụng kháng sinh, bệnh viện đã triển khai quy trình TDM vancomycin dựa trên AUC ước tính theo thuật toán Bayes từ tháng 01/2021. Khóa luận được thực hiện nhằm tổng kết, đánh giá thực tế triển khai và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đạt đích điều trị, với 2 nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể:

1. Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes.
2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Bệnh nhân nội trú từ 18 tuổi trở lên được chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng và có ít nhất 01 kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu tại Bệnh viện Bạch Mai. Tiêu chuẩn loại trừ gồm: dùng vancomycin dự phòng phẫu thuật, có can thiệp lọc máu ngắt quãng (IHD), chuyển đổi giữa phương thức truyền liên tục và ngắt quãng, thời điểm lấy mẫu nghi ngờ không chính xác, bệnh nhân người nước ngoài hoặc hồ sơ bệnh án không đầy đủ.
• Phạm vi không gian và thời gian: Nghiên cứu được thực hiện tại các khoa lâm sàng thuộc Bệnh viện Bạch Mai phối hợp với Trung tâm DI & ADR Quốc gia từ tháng 01/2021 đến tháng 12/2021.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình dược động học

• Đặc tính PK/PD của vancomycin: Vancomycin là kháng sinh glycopeptid thân nước (khối lượng phân tử ~1450 Da), liên kết protein huyết tương thấp (10 – 50%), thể tích phân bố ($V_d$) dao động từ 0,39 – 2,04 L/kg và mô tả phù hợp theo mô hình dược động học 2 ngăn. Thuốc hầu như không bị chuyển hóa, thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính (80 – 90% qua nước tiểu trong 24 giờ đầu), thời gian bán thải ($t_{1/2}$) từ 7 – 9 giờ ở người có chức năng thận bình thường. Thông số PK/PD phản ánh tốt nhất hoạt tính diệt khuẩn là $AUC_{24h}/MIC$.
• Mô hình Dược động học quần thể (popPK) và tiếp cận Bayesian: Nghiên cứu áp dụng mô hình popPK của Goti và cộng sự (2018) làm phân bố tiên nghiệm, tích hợp trong phần mềm SmartDoseAI. Thuật toán ước đoán Bayes "phẳng" (flattened Bayes) theo đề xuất của Hughes và cộng sự (2021) được sử dụng để giảm thiểu độ lệch dự đoán, cho phép tính toán thông số PK cá thể và giá trị AUC từ 1 mẫu nồng độ duy nhất trong pha thải trừ.

Phương pháp nghiên cứu và quy trình thực hiện

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp theo dõi lâm sàng không đối chứng, có sự phối hợp giữa dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị.
• Quy trình dùng thuốc và TDM:
  • Liều nạp: Tính theo cân nặng thực tế (35 – 40 kg dùng 1000 mg; 41 – 50 kg dùng 1250 mg; 51 – 60 kg dùng 1500 mg; 61 – 70 kg dùng 1750 mg; > 70 kg dùng 2000 mg).
  • Liều duy trì: Phân tầng theo độ thanh thải creatinin ($CL_{cr}$) tính theo công thức Cockcroft - Gault: $CL_{cr} > 90$ mL/phút dùng 1500 mg mỗi 12 giờ; $CL_{cr}$ 60 – 90 mL/phút dùng 1000 mg mỗi 12 giờ; $CL_{cr}$ 20 – 59 mL/phút dùng 1000 mg mỗi 24 giờ; $CL_{cr} < 20$ mL/phút dùng 1000 mg mỗi 48 giờ.
  • Lấy mẫu và định lượng: Lấy 3 mL máu tĩnh mạch sau ít nhất 24 giờ dùng thuốc tại thời điểm bất kỳ trong pha thải trừ (không lấy trong lúc truyền hoặc trong vòng 60 phút sau truyền). Mẫu được ly tâm tách huyết tương và định lượng bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục hạt khuếch đại (PETINIA) trên hệ thống máy Abbott Architect ci8200 (giới hạn định lượng 1,1 – 100 mg/L) tại Khoa Hóa sinh.
• Tiêu chí đánh giá tính phù hợp của mô hình: Đánh giá sai số mô hình - quần thể (nồng độ TDM lần 1) và sai số dự đoán - quan sát (nồng độ TDM các lần tiếp theo) thông qua phần trăm độ lệch (% Bias) và phần trăm độ chính xác (% Accuracy), kết hợp biểu đồ Bland - Altman.
• Phân tích và xử lý số liệu: Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến trên phần mềm R phiên bản 4.0, ứng dụng phương pháp chọn mô hình BMA (Bayesian Model Averaging) sau khi kiểm tra hiện tượng đa cộng tuyến (loại bỏ các biến có hệ số phóng đại phương sai $VIF \ge 5$). Xác suất tích lũy đạt đích được phân tích bằng phương pháp Kaplan - Meier.

---

Nội dung chính theo từng chương

Tổng quan về kháng sinh vancomycin

Chương này hệ thống hóa các tài liệu khoa học về cấu trúc hóa học, dược động học, dược lực học và phổ tác dụng của vancomycin trên các chủng vi khuẩn Gram dương như Staphylococcus aureus (MSSA, MRSA), Staphylococcus epidermidis, Enterococcus spp. và Streptococcus spp. Tác giả phân tích chi tiết cơ sở chuyển đổi từ giám sát theo $C_{trough}$ sang $AUC/MIC$, so sánh phương pháp tính toán AUC bằng phương trình dược động học bậc 1 (cần 2 điểm nồng độ ở trạng thái cân bằng) với phương pháp ước tính AUC theo Bayes (cho phép lấy 1 điểm nồng độ trước trạng thái cân bằng). Chương tổng quan cũng cập nhật thực trạng triển khai TDM vancomycin trên thế giới, các mô hình popPK hiện hành, thuật toán Bayes "phẳng", cũng như lược sử các nghiên cứu TDM vancomycin tại Việt Nam từ năm 2011 đến nay.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương phương pháp trình bày cụ thể tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đối với 369 bệnh nhân được đưa vào phân tích từ tổng số 417 bệnh nhân được sàng lọc. Văn bản chi tiết hóa các bước trong "Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn" ban hành tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2021, quy định bảng tra liều nạp theo cân nặng, liều duy trì theo $CL_{cr}$, kỹ thuật xét nghiệm hóa sinh, công thức toán học tính sai số mô hình popPK (% độ lệch, % độ chính xác), và các tiêu chí biến số đưa vào phân tích thống kê đa biến.

Kết quả nghiên cứu và bàn luận

Chương kết quả và bàn luận phân tích chi tiết dữ liệu của 369 bệnh nhân với 585 mẫu định lượng nồng độ vancomycin:

• Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Tuổi trung vị 58 (47 – 66); nam giới chiếm 63,4%; cân nặng trung vị 55 kg; BMI trung bình $21,6 \pm 3,4$ $\text{kg/m}^2$. Bệnh nhân điều trị tập trung nhiều nhất tại Khoa Cơ xương khớp (54,7%) và Trung tâm Hô hấp (16,0%). Đa số có chức năng thận nền $CL_{cr}$ 60 – 130 mL/phút (59,3%), suy thận $CL_{cr} < 30$ mL/phút chiếm 3,8% và tăng thanh thải thận ($CL_{cr} \ge 130$ mL/phút) chiếm 13,3%. Nhiễm khuẩn da và mô mềm (48,9%) và viêm phổi/nhiễm khuẩn hô hấp (31,2%) là hai chỉ định phổ biến nhất.
• Thực hành dùng thuốc và TDM: 78,3% bệnh nhân được dùng liều nạp (trung vị 26,8 mg/kg; liều 1500 mg chiếm 63,7%). Liều duy trì ban đầu đạt trung bình $39,6 \pm 13,7$ mg/kg/ngày; có 69,9% bệnh nhân được chỉ định mức liều duy trì phù hợp với khuyến cáo của quy trình, 11,9% dùng liều thấp hơn và 18,2% dùng liều cao hơn. Thời điểm lấy mẫu TDM lần đầu có trung vị là 2 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc (48,2% lấy sau liều thứ 3). Trung bình mỗi bệnh nhân thực hiện 1,6 mẫu định lượng.
• Đánh giá mô hình popPK và thuật toán Bayes: Khi cập nhật dữ liệu nồng độ cá thể, sai số mô hình giảm rõ rệt: % độ lệch từ 22,84% (mô hình - quần thể) giảm xuống -0,11% (dự đoán - quan sát); % độ chính xác cải thiện từ 49,76% xuống 32,59%. Biểu đồ Bland - Altman cho thấy chênh lệch nồng độ trung bình chuyển từ 2,24 mg/L (khoảng đồng thuận 95%: -12,53 đến 17,02 mg/L) về mức -0,37 mg/L (khoảng đồng thuận 95%: -11,50 đến 10,75 mg/L).
• Khả năng đạt đích AUC: Tỷ lệ đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên đạt 37,9% (140/369 bệnh nhân); có 26,6% dưới đích (< 400 mg.h/L) và 35,5% vượt đích (> 600 mg.h/L). Sau hiệu chỉnh liều lần 1, tỷ lệ đạt đích trong 123 bệnh nhân được định lượng lại tăng lên 64,2%. Phân tích Kaplan - Meier cho thấy xác suất đạt đích tích lũy tăng từ 37,9% (lần 1) lên 72,7% (lần 2), 84,6% (lần 3) và đạt 98,2% ở cuối đợt điều trị.
• Yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC lần 1 (Phân tích đa biến):
  • Nguy cơ AUC < 400 mg.h/L tăng lên khi cân nặng bệnh nhân tăng mỗi 10 kg ($OR = 1,39$; 95%CI: 1,08 – 1,79; $p = 0,012$) và khi chỉ định liều duy trì thấp hơn khuyến cáo ($OR = 7,06$; 95%CI: 3,13 – 15,94; $p < 0,001$).
  • Nguy cơ AUC > 600 mg.h/L tăng lên có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân có suy thận nền ban đầu ($OR = 14,08$; 95%CI: 1,78 – 111,34; $p = 0,012$), chỉ định liều duy trì cao hơn khuyến cáo ($OR = 2,42$; 95%CI: 1,32 – 4,43; $p = 0,004$) và sử dụng đồng thời furosemid tại thời điểm TDM ($OR = 3,45$; 95%CI: 1,49 – 7,97; $p = 0,004$).

---

Kết quả và đóng góp

Bảng tổng hợp các chỉ số lâm sàng, TDM và mô hình dược động học

Nhóm chỉ tiêu	Thông số nghiên cứu	Giá trị ghi nhận ($N = 369$)
Đặc điểm chung	Tuổi (năm), Trung vị (IQR) Tỷ lệ nam giới, n (%) Cân nặng (kg), Trung vị (IQR) Độ thanh thải creatinin nền ($CL_{cr}$, mL/phút), Trung vị (IQR) Tỷ lệ suy thận ($CL_{cr} < 30$ mL/phút), n (%) Tỷ lệ tăng thanh thải thận ($CL_{cr} \ge 130$ mL/phút), n (%)	58 (47 – 66) 234 (63,4%) 55 (50 – 63) 79,8 (58,8 – 105,5) 14 (3,8%) 49 (13,3%)
Sử dụng vancomycin	Tỷ lệ dùng liều nạp, n (%) Mức liều nạp (mg/kg), Trung vị (IQR) Liều duy trì ban đầu (mg/kg/ngày), Trung bình $\pm$ SD Tỷ lệ kê liều duy trì đúng khuyến cáo quy trình, n (%) Thời gian điều trị vancomycin (ngày), Trung vị (IQR)	289 (78,3%) 26,8 (24,6 – 28,8) $39,6 \pm 13,7$ 258 (69,9%) 12 (8 – 16)
Hiệu quả TDM theo Bayes	Số mẫu định lượng trung bình trên mỗi bệnh nhân Tỷ lệ đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L ở lần TDM đầu tiên, n (%) Tỷ lệ đạt đích AUC sau hiệu chỉnh liều lần 1 ($N = 123$), n (%) Xác suất đạt đích tích lũy theo Kaplan - Meier (Lần 1 / Lần 2 / Cuối cùng)	1,6 mẫu 140 (37,9%) 79 (64,2%) 37,9% / 72,7% / 98,2%
Đánh giá mô hình popPK	% Độ lệch: Mô hình - Quần thể / Dự đoán - Quan sát % Độ chính xác: Mô hình - Quần thể / Dự đoán - Quan sát Độ lệch trung bình Bland - Altman: Quần thể / Dự đoán Bayes	22,84% / -0,11% 49,76% / 32,59% 2,24 mg/L / -0,37 mg/L

Bảng phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến AUC lần 1

Biến cố AUC lần 1	Yếu tố độc lập	Tỷ số chênh điều chỉnh (OR)	Khoảng tin cậy 95% (95%CI)	Giá trị $p$
AUC < 400 mg.h/L (so với đạt đích 400 – 600)	Cân nặng (tăng mỗi 10 kg) Liều duy trì thấp hơn khuyến cáo	1,39 7,06	1,08 – 1,79 3,13 – 15,94	0,012 < 0,001
AUC > 600 mg.h/L (so với đạt đích 400 – 600)	Suy thận nền ($CL_{cr} < 30$ mL/phút) Liều duy trì cao hơn khuyến cáo Dùng đồng thời furosemid	14,08 2,42 3,45	1,78 – 111,34 1,32 – 4,43 1,49 – 7,97	0,012 0,004 0,004

Giải pháp và kiến nghị của tác giả

• Tuân thủ chặt chẽ việc tính toán liều duy trì ban đầu theo đúng mức độ thanh thải creatinin khuyến cáo trong quy trình của bệnh viện nhằm giảm thiểu nguy cơ sai lệch liều ngay từ lần đầu dùng thuốc.
• Cần chú ý hiệu chỉnh liều và theo dõi sát nồng độ thuốc trên các đối tượng có nguy cơ cao: bệnh nhân cân nặng lớn, bệnh nhân suy thận ban đầu và bệnh nhân có dùng đồng thời thuốc lợi tiểu quai furosemid.
• Đẩy mạnh việc lấy mẫu TDM sớm hơn (có thể thực hiện ngay sau liều nạp hoặc trong vòng 24 – 48 giờ đầu) thay vì chờ đợi đến sau liều thứ 3 hoặc thứ 4, giúp tối ưu hóa nồng độ điều trị sớm cho người bệnh.

Đóng góp của đề tài

Khóa luận là một trong những công trình tiến cứu đầu tiên tại Việt Nam đánh giá toàn diện việc áp dụng quy trình TDM vancomycin dựa trên đích AUC theo tiếp cận Bayesian và thuật toán Bayes "phẳng" trên cỡ mẫu lớn bệnh nhân người lớn ($N = 369$). Nghiên cứu đã chứng minh tính khả thi, độ chính xác dự đoán cao của mô hình tích hợp popPK khi kết hợp TDM 1 điểm nồng độ, đồng thời cung cấp các bằng chứng định lượng đa biến về các yếu tố nguy cơ dẫn đến không đạt đích điều trị trên thực tế lâm sàng tại bệnh viện tuyến cuối.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:
  • Nghiên cứu chỉ giả định giá trị $MIC = 1$ mg/L dựa trên dữ liệu dịch tễ chung mà chưa tiến hành xác định MIC thực tế bằng phương pháp chuẩn vi pha loãng ($MIC_{BMD}$) trên từng chủng vi khuẩn phân lập được của từng bệnh nhân.
  • Tỷ lệ tuân thủ chỉ định liều duy trì ban đầu theo đúng khuyến cáo của quy trình chưa đạt mức tuyệt đối (mới đạt 69,9%), dẫn đến tỷ lệ đạt đích ở lần định lượng đầu tiên còn hạn chế (37,9%).
  • Thời điểm lấy mẫu TDM lần đầu còn tương đối muộn (trung vị sau 2 ngày dùng thuốc, chủ yếu sau liều thứ 3), chưa tận dụng được ưu thế lấy mẫu sớm sau liều đầu tiên của tiếp cận Bayes.
  • Chưa so sánh trực tiếp đối chứng về tỷ lệ biến cố tổn thương thận cấp (AKI) và hiệu quả làm sạch khuẩn giữa nhóm TDM theo Bayes và nhóm TDM theo $C_{trough}$ lịch sử.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Triển khai lấy mẫu định lượng sớm hơn (ngay sau liều dùng đầu tiên hoặc liều nạp) để can thiệp liều kịp thời trong 24 giờ đầu điều trị.
  • Xây dựng hoặc tái hiệu chuẩn mô hình popPK chuyên biệt cho quần thể bệnh nhân nặng/ICU người Việt Nam.
  • Thực hiện các nghiên cứu đánh giá sâu hơn về kết cục lâm sàng, tỷ lệ AKI và phân tích kinh tế dược khi mở rộng quy trình TDM theo Bayes trên toàn bệnh viện.

---

Giá trị tham khảo

• Đối tượng thụ hưởng:
  • Dược sĩ lâm sàng tại các cơ sở khám chữa bệnh đang hoặc chuẩn bị triển khai hoạt động TDM kháng sinh glycopeptid.
  • Bác sĩ chuyên khoa Hồi sức tích cực, Truyền nhiễm, Cơ xương khớp, Hô hấp và Tim mạch có sử dụng vancomycin trong phác đồ điều trị.
  • Học viên sau đại học, sinh viên ngành Dược học và Y khoa làm các đề tài nghiên cứu về Dược động học lâm sàng, Dược lực học và cá thể hóa liều dùng.
• Nội dung đáng tham khảo:
  • Bảng hướng dẫn phân tầng liều nạp theo cân nặng thực tế và liều duy trì truyền ngắt quãng theo $CL_{cr}$ (ước tính theo Cockcroft - Gault).
  • Phương pháp luận đánh giá sai số mô hình dược động học quần thể (% Bias, % Accuracy, Bland - Altman) và phương pháp phân tích đa biến BMA trong nghiên cứu TDM.
  • Các tỷ số chênh ($OR$) định lượng về nguy cơ thừa liều hoặc thiếu liều vancomycin liên quan đến cân nặng, suy thận và tương tác thuốc với furosemid.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L thay đổi như thế nào qua các lần định lượng trong nghiên cứu?

Ở lần định lượng đầu tiên, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L là 37,9% (140/369 bệnh nhân). Sau khi được dược sĩ lâm sàng phối hợp hiệu chỉnh liều lần 1, tỷ lệ đạt đích ở nhóm bệnh nhân được định lượng lại ($N = 123$) tăng lên 64,2%. Tính theo phân tích xác suất tích lũy Kaplan - Meier, tỷ lệ đạt đích tăng từ 37,9% ở lần 1 lên 72,7% ở lần 2, 84,6% ở lần 3 và đạt 98,2% ở lần định lượng cuối cùng.

2. Phần mềm và mô hình dược động học nào được sử dụng để ước tính AUC theo Bayes trong khóa luận?

Nghiên cứu sử dụng phần mềm SmartDoseAI tích hợp mô hình dược động học quần thể (popPK) của tác giả Goti và cộng sự (2018), kết hợp phương pháp ước đoán Bayes "phẳng" (flattened Bayes) theo đề xuất của Hughes và cộng sự (2021) để ước tính AUC cá thể dựa trên 1 điểm nồng độ thực đo trong pha thải trừ.

3. Những yếu tố nào làm tăng nguy cơ nồng độ vancomycin dưới ngưỡng điều trị (AUC < 400 mg.h/L) ở lần TDM đầu tiên?

Phân tích hồi quy logistic đa biến chỉ ra 2 yếu tố độc lập:

• Bệnh nhân có cân nặng tăng thêm mỗi 10 kg làm tăng 39% nguy cơ AUC dưới đích ($OR = 1,39$; 95%CI: 1,08 – 1,79; $p = 0,012$).
• Bệnh nhân được chỉ định liều duy trì ban đầu thấp hơn mức khuyến cáo của quy trình làm tăng nguy cơ AUC dưới đích gấp 7,06 lần ($OR = 7,06$; 95%CI: 3,13 – 15,94; $p < 0,001$).

4. Những yếu tố nào làm tăng nguy cơ nồng độ vancomycin vượt ngưỡng an toàn (AUC > 600 mg.h/L) ở lần TDM đầu tiên?

Phân tích hồi quy logistic đa biến ghi nhận 3 yếu tố độc lập làm tăng nguy cơ AUC > 600 mg.h/L:

• Bệnh nhân có suy thận tại thời điểm ban đầu ($CL_{cr} < 30$ mL/phút) làm tăng nguy cơ vượt ngưỡng gấp 14,08 lần ($OR = 14,08$; 95%CI: 1,78 – 111,34; $p = 0,012$).
• Bệnh nhân được chỉ định liều duy trì ban đầu cao hơn khuyến cáo của quy trình làm tăng nguy cơ vượt ngưỡng gấp 2,42 lần ($OR = 2,42$; 95%CI: 1,32 – 4,43; $p = 0,004$).
• Bệnh nhân có sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu quai furosemid tại thời điểm TDM làm tăng nguy cơ vượt ngưỡng gấp 3,45 lần ($OR = 3,45$; 95%CI: 1,49 – 7,97; $p = 0,004$).

5. Chế độ liều duy trì vancomycin ban đầu được khuyến cáo theo các mức thanh thải creatinin nào trong nghiên cứu?

Theo quy trình của Bệnh viện Bạch Mai, liều duy trì truyền ngắt quãng được phân tầng theo $CL_{cr}$ (Cockcroft - Gault) như sau:

• $CL_{cr} > 90$ mL/phút: 1500 mg mỗi 12 giờ.
• $CL_{cr}$ 60 – 90 mL/phút: 1000 mg mỗi 12 giờ.
• $CL_{cr}$ 20 – 59 mL/phút: 1000 mg mỗi 24 giờ.
• $CL_{cr} < 20$ mL/phút: 1000 mg mỗi 48 giờ.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp đã phản ánh toàn diện kết quả triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu dựa trên đích AUC theo tiếp cận Bayesian tại Bệnh viện Bạch Mai trên 369 bệnh nhân người lớn. Việc áp dụng mô hình popPK kết hợp thuật toán Bayes "phẳng" cho thấy độ chính xác cao trong dự đoán nồng độ và giúp nâng tỷ lệ đạt đích điều trị tích lũy lên tới 98,2% qua các lần hiệu chỉnh liều. Kết quả nghiên cứu khẳng định tầm quan trọng của việc cá thể hóa liều duy trì ban đầu theo đúng chức năng thận, đồng thời chỉ ra các nhóm đối tượng cần đặc biệt lưu ý kiểm soát liều như bệnh nhân suy thận, bệnh nhân thể trọng lớn và bệnh nhân có phối hợp furosemid.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Tối ưu hóa chế độ liều dựa trên nguyên lý dược động học/dược lực học (PK/PD) của vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính cũng như hạn chế sự xuất hiện đề kháng kháng sinh là vấn đề đã và đang được nghiên cứu rộng rãi từ hơn 60 năm qua. Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) được coi là phương pháp hiệu quả được áp dụng để kiểm soát nồng độ thuốc trong phạm vi điều trị, đáp ứng nhu cầu đảm bảo an toàn và hiệu quả. Theo thời gian, các hướng dẫn giám sát nồng độ thuốc trong máu của vancomycin cũng được thay đổi dựa trên cập nhật các kết quả nghiên cứu PK/PD, đặc biệt về việc lựa chọn đích giám sát để tối ưu hóa chế độ liều trên thực hành lâm sàng. Các nghiên cứu ghi nhận tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) là thông số phản ánh tốt nhất hiệu quả lâm sàng của vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi các chủng vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) [14], [36], [97], [99].

Trước đây, do những khó khăn khi ước tính AUC trên thực tế lâm sàng, đích Ctrough đã được lựa chọn trong TDM vancomycin [101]. Tuy nhiên đến năm 2020, các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ ban hành hướng dẫn đồng thuận mới về TDM vancomycin, trong đó khuyến cáo sử dụng diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) thay cho nồng độ đáy (Ctrough). Khuyến cáo này đưa ra dựa trên các bằng chứng ghi nhận sự không phù hợp khi dùng Ctrough thay thế cho AUC trong TDM vancomycin và sự sẵn có của các công cụ hỗ trợ tính toán [99]. Đồng thuận cũng đưa ra khuyến cáo về việc lựa chọn phương pháp Bayes trong ước tính AUC với ưu điểm hạn chế số lượng mẫu TDM trên bệnh nhân, có khả năng lấy mẫu sớm hơn trạng thái cân bằng giúp hiệu chỉnh liều nhằm đạt sớm mục tiêu đích điều trị, đặc biệt trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm tủy xương và viêm màng não [99].

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa hạng đặc biệt, tuyến cuối lớn nhất khu vực phía Bắc, trở thành đơn vị điều trị nhiều bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, có mô hình bệnh tật phức tạp và mức độ sử dụng vancomycin cao. Do đó, việc tối ưu sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và hạn chế nguy cơ gặp biến cố bất lợi là vấn đề rất được các đơn vị lâm sàng trong Bệnh viện quan tâm. Giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân người lớn đã được đưa vào áp dụng trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện, kết quả đánh giá việc triển khai hoạt động này đã được công bố trước đó [6], [8], [13]. Với khuyến cáo mới của IDSA-ASHP-PIDS- SIDP năm 2020 về việc sử dụng đích AUC thay cho Ctrough trong giám sát nồng độ vancomycin trong máu, Bệnh viện Bạch Mai đã triển khai TDM vancomycin dựa trên AUC ước tính theo Bayes từ tháng 01/2021.

Với mong muốn tổng kết kết quả triển khai hoạt động này trong năm 2021, từ đó rút kinh nghiệm tiếp tục hoàn thiện hơn nữa quy 1 trình TDM vancomycin tại Bệnh viện, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu với tiếp cận Bayesian trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu: 1. Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes.