ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin từ lâu đã đóng vai trò quan trọng trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng đề kháng methicilin [32]. Tuy nhiên cùng với tình hình đề kháng gia tăng, cửa sổ điều trị của vancomycin ngày càng thu hẹp dẫn tới nguy cơ không đạt hiệu quả điều trị hoặc xảy ra biến cố bất lợi trên bệnh nhân như tổn thương thận cấp, hội chứng người đỏ. Do đó, giám sát nồng độ vancomycin trong máu người bệnh là hết sức cần thiết và đã được triển khai thường quy trên lâm sàng. Bệnh nhân nhi là một nhóm đối tượng đặc biệt có đặc điểm dược động học (PK) khác biệt so với người trưởng thành, vì vậy việc giám sát điều trị đối với vancomycin càng đóng một vai trò quan trọng trong thực tế.
Trước đây, giám sát nồng độ vancomycin được tiến hành thông qua giám sát nồng độ đáy (Ctrough). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra những hạn chế, sai lệch của phương pháp này và do đó, giám sát thông qua diện tích dưới đường cong (AUC) đã được đề xuất trong những năm gần đây theo những hướng dẫn điều trị mới nhất trên thế giới [40]. Ở Việt Nam, việc triển khai giám sát nồng độ vancomycin theo AUC còn hạn chế, đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân Nhi do những khó khăn khi triển khai trên lâm sàng như lấy mẫu máu. Bệnh viện Nhi Thanh Hóa là một cơ sở khám chữa bệnh lớn dành cho trẻ em tại khu vực miền trung với quy mô hơn 800 giường bệnh, sử dụng lượng lớn vancomycin cho nhiều loại bệnh nhiễm khuẩn.
Với mong muốn cải thiện chất lượng dịch vụ chăm sóc bệnh nhân thông qua hoạt động giám sát nồng độ thuốc trong máu, nhóm nghiên cứu của khoa Dược Bệnh viện Nhi Thanh Hóa và Bộ môn Dược lâm sàng tiến hành đề tài “Bước đầu triển khai hoạt động giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu bệnh nhân nhi – tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm sử dụng vancomycin trên trẻ em. Phân tích kết quả bước đầu triển khai giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa. Tổng quan về kháng sinh vancomycin Vancomycin là kháng sinh glycopeptid đầu tiên được nghiên cứu để sử dụng trên lâm sàng, được phân lập từ Amycolatopsis orientalis vào giữa những năm 50 của thế kỷ 20 [32].
Vancomycin có cấu trúc glycopeptid phức tạp bao gồm một chuỗi 7 peptid tạo thành cấu trúc ba vòng (hình 1.1) gắn với một disaccharide tạo bởi vancosamin và glucose [32]. Với kích thước phân tử lớn (khoảng 1485,7 dalton – dạng muối clorid), vancomycin không có khả năng đi qua kênh porin để xâm nhập tế bào vi khuẩn gram âm [24]. Cấu trúc hóa học của vancomycin 1. Đặc điểm dược động học của vancomycin 1.
Hấp thu Vancomycin hấp thu kém qua đường tiêu hóa và dạng uống chỉ được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do Clostridium difficile [8]. Vancomycin chỉ nên được sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch và không nên tiêm bắp do gây đau và hoại tử mô [7] [24]. Phân bố và thải trừ Sự phụ thuộc của nồng độ vancomycin theo thời gian trong huyết thanh rất phức tạp và có thể được mô tả bằng các mô hình dược động học một, hai và ba ngăn. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, giai đoạn phân bố α kéo dài 30 phút đến 1 giờ, và thời gian bán thải của giai đoạn thải trừ β kéo dài 6 đến 12 giờ [41].2 biểu diễn đường cong nồng độ - thời gian theo mô hình dược động học 2 2 ngăn trong đó: C là nồng độ, α và β là hằng số tốc độ thải trừ tương ứng, e là cơ số của logarit tự nhiên, t là thời gian, A và B là hằng số ứng với t = 0, Ko là hằng số tốc độ truyền, Vc là thể tích của ngăn trung tâm, Vp là thể tích của ngăn ngoại vi, K12 và K21 là hằng số tốc độ giữa các khoang và KEL là hằng số tốc độ thải trừ khỏi ngăn trung tâm [39].
Mô hình dược động học của vancomycin chính là lý do trong Quy trình giám sát nồng độ thuốc (TDM – therapeutic drug monitoring) (phụ lục 2), thời điểm mẫu định lượng nồng độ đỉnh cần phải chờ sau khi kết thúc truyền 1 đến 2 giờ để nồng độ thuốc trong máu và trong các mô đạt cân bằng. Giai đoạn truyền, phân Thải trừ β bố α và thải trừ Log nồng độ thuốc trong huyết thanh Ngăn trung tâm Ngăn ngoại vi Thời gian Hình 1. Mô hình dược động học hai ngăn của vancomycin Sau khi tiêm truyền một liều 0,5g – 1g, vancomycin có thể đạt nồng độ 10 mg/L đến 30 mg/L [8] [32]. Khoảng 30% thuốc liên kết với protein huyết tương.
Vancomycin phân bố rộng rãi trong cơ thể, có thể thấm vào dịch não tủy khi màng não bị viêm (đạt nồng độ 7% – 30% so với trong huyết thanh), thấm vào mật, dịch màng phổi, dịch màng tim, hoạt dịch và dịch cổ chướng [8] [24]. Ở trẻ em bị viêm màng não, nồng độ vancomycin trong dịch não tủy dao động từ 14% đến 28% (trung bình 21%) trong huyết thanh sau khi dùng vancomycin liều 60 mg/kg/ngày kết hợp với dexamethasone [32]. Trong các nghiên cứu, thể tích phân bố của vancomycin ở trạng thái ổn định nằm trong khoảng từ 390 đến 970 mL/kg bao gồm cả người lớn, trẻ em và trẻ sơ sinh [26] [32] [39] [41]. Vancomycin khá thân nước nên hầu như không bị chuyển hóa ở gan.
Khoảng 90% vancomycin được lọc ở cầu thận, thời gian bán thải là khoảng 6 - 8 giờ với chức năng thận bình thường. Độ thanh thải creatinin và nồng độ vancomycin có mối tương 3 quan nghịch [7] [32] vì vậy thuốc có thể tích lũy nếu chức năng thận bị suy giảm và cần phải được hiệu chỉnh liều theo chức năng thận [7] [8] [24]. Đặc điểm dược lực học 1. Cơ chế tác dụng Vancomycin ức chế sự tổng hợp thành tế bào ở vi khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn chặt với đầu cuối D-alanyl-D-alanin của các đơn vị tiền chất disaccharid pentapeptid của peptidoglycan bởi 5 liên kết hydro [32].
Khi đó, vancomycin ức chế quá trình polymer hóa giữa các disaccharid N-acetyl glucosamin – N-acetyl muramic (quá trình “transglycosylation”) và ức chế sự tạo thành liên kết chéo giữa các chuỗi pentapeptid (quá trình “transpeptidation”) (Hình 1. Kết quả là enzym transglycosylase bị ức chế, phản ứng kéo dài mạch peptidoglycan bị dừng lại, lớp peptidoglycan yếu đi và tế bào vi khuẩn bị ly giải [8] [24]. Vì vậy, vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn và có hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc thời gian [7]. Thành tế bào Hình 1.
Cơ chế tác dụng của vancomycin 1. Phổ tác dụng Vancomycin có hiệu lực diệt khuẩn đối với vi khuẩn gram dương ở nồng độ 0,5–10 µg/mL. Hầu hết các tụ cầu gây bệnh, bao gồm cả những chủng sinh β- lactamase và những chủng kháng với nafcilin và methicilin, đều bị tiêu diệt ở nồng độ 2 µg/mL hoặc thấp hơn [8]. Tất cả các chủng của Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều nhạy cảm với vancomycin.
Thuốc cũng có tác động trên Enterococcus faecalis và một số chủng của loài Enterococcus faecium nhưng chỉ thể hiện tác dụng kìm khuẩn ngay 4 cả đối với các chủng vi khuẩn nhạy cảm, với nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) gấp hơn 32 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) [32]. Vancomycin cũng thể hiện hoạt tính trên các vi khuẩn kỵ khí gram dương như Peptostreptococcus spp., hầu hết Clostridium spp., bao gồm cả Clostridium difficile nhưng ngoại trừ Clostridium ramosum. Vancomycin không có hoạt tính in vitro đối với hầu hết các vi khuẩn gram âm do không có khả năng xâm nhập tế bào vi khuẩn, ngoại trừ một số loài Neisseria spp. Cơ chế đề kháng ❖ Đề kháng vancomycin ở cầu khuẩn ruột Enterococci: VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM, VanN là 9 kiểu đề kháng vancomycin được đặt tên theo 9 loại enzym có thể xúc tác cho phản ứng gắn D- alanin-D-lactat hoặc D-alanin-D-serin thay vì D-alanin-D-alanin vào vị trí 2 peptid cuối của phân tử tiền chất peptidoglycan.
Sự thay thế này làm mất đi các liên kết hydro quan trọng giữa vancomycin và phức hợp disaccharide pentapeptid, làm giảm ái lực gắn của vancomycin, từ đó làm giảm hoạt tính ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Cách thức đề kháng ở các cầu khuẩn Enterococci có thể là tự nhiên hoặc thu được. Một số loài như Enterococcus gallinarum và Enterococcus casseliflavus đều có gen VanC tự nhiên trong bộ gen, trong khi đề kháng thu được thường thấy ở Enterococcus faecium và Enterococcus faecalis với gen đề kháng VanA và VanB [32]. ❖ Đề kháng vancomycin ở tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) và tụ cầu coagulase âm tính (coagulase-negative Staphylococci): Chủng tụ cầu vàng đầu tiên được phân lập với MIC 8 μg/ml, nằm trong mức độ nhạy cảm trung gian theo Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI), đã được báo cáo ở Nhật Bản vào năm 1997.
Cơ chế chính xác và cơ sở di truyền làm giảm tính nhạy cảm với vancomycin ở các chủng VISA vẫn đang được nghiên cứu. Ở tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin, người ta tìm thấy đặc điểm chung là thành peptidoglycan dày lên và do đó, phân tử vancomycin bị giữ lại ở các lớp bên ngoài, tạo điều kiện cho các disaccharid pentapeptid mới ở những lớp gần màng tế bào kết hợp với nhau bằng quá trình “transglycosylation” và “transpeptidation”. Đối với staphylococci coagulase âm tính, MIC của vancomycin ít dao động hơn và thường nằm ở trong khoảng nhạy cảm (≤4 µg/mL theo CLSI và Ủy ban về Thử độ nhạy cảm Châu Âu (EUCAST)). Cơ chế giảm nhạy cảm với vancomycin ở các vi khuẩn nhóm này tương tự ở tụ cầu vàng với lớp peptidoglycan dày lên, làm xuất hiện đề kháng không đồng nhất ở 7% đến 18% chủng tụ cầu coagulase âm tính được nghiên cứu [32].
Tác dụng không mong muốn ❖ Hội chứng người đỏ (red-man syndrome): 5 Phản ứng liên quan đến quá trình truyền là phản ứng bất lợi phổ biến nhất của vancomycin. Truyền nhanh vancomycin vào tĩnh mạch có thể gây ra các phản ứng ban đỏ, nổi mày đay, đỏ bừng, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp (phản ứng phản vệ), đã được báo cáo với tần suất từ 3,4% đến 14% [32]. Một nghiên cứu hồi cứu trên 546 trẻ em ghi nhận tần suất gặp hội chứng người đỏ là 14%, với các yếu tố nguy cơ bao gồm nồng độ & liều dùng của vancomycin, chủng tộc, tuổi và tiền sử dùng thuốc kháng histamin [33]. Các triệu chứng của Hội chứng người đỏ xuất hiện không phải là phản ứng dị ứng mà là sự giải phóng histamin do tác động trực tiếp của vancomycin lên tế bào mast.