Nguyễn trọng hào bước đầu triển khai hoạt động giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu bệnh nhân nhi tại bệnh viện nhi thanh hóa khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

Nguyễn Trọng Hào triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu bệnh nhi tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa, góp phần nâng cao chất lượng điều trị.

• Tác giả: Nguyễn Trọng Hào
• Người hướng dẫn: TS. Lê Bá Hải
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Giám sát nồng độ vancomycin trong máu bệnh nhi tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH VANCOMYCIN
• 2.1. Đặc điểm dược động học của vancomycin
• 2.1.1. Hấp thu
• 2.1.2. Phân bố và thải trừ
• 2.2. Đặc điểm dược lực học
• 2.2.1. Cơ chế tác dụng Vancomycin
• 2.2.2. Phổ tác dụng
• 2.2.3. Cơ chế đề kháng
• 2.2.4. Tác dụng không mong muốn
• 3. GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC VANCOMYCIN Ở BỆNH NHÂN NHI
• 3.1. Khái quát về giám sát nồng độ vancomycin trong máu (TDM)
• 3.2. Lựa chọn thông số dược động học/ dược lực học cho TDM vancomycin

Tóm tắt

I. Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu bệnh nhi

Giám sát nồng độ vancomycin trong máu là một quy trình quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn ở trẻ em. Vancomycin là một kháng sinh glycopeptid, được sử dụng rộng rãi để điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicilin (MRSA). Việc giám sát nồng độ thuốc giúp đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt là tổn thương thận cấp. Tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa, việc triển khai giám sát nồng độ vancomycin đã được thực hiện nhằm nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân nhi.

1.1. Đặc điểm dược động học của vancomycin ở trẻ em

Vancomycin có đặc điểm dược động học khác biệt ở trẻ em so với người lớn. Nồng độ thuốc trong máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi, cân nặng và chức năng thận. Nghiên cứu cho thấy rằng thể tích phân bố và độ thanh thải của vancomycin ở trẻ em có thể thay đổi đáng kể, do đó cần điều chỉnh liều lượng cho phù hợp với từng bệnh nhân.

1.2. Tầm quan trọng của giám sát nồng độ vancomycin

Giám sát nồng độ vancomycin là cần thiết để đảm bảo rằng nồng độ thuốc trong máu duy trì trong khoảng điều trị an toàn. Việc này không chỉ giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ như hội chứng người đỏ và độc tính trên thận. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc theo dõi nồng độ thuốc có thể cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhi.

II. Vấn đề và thách thức trong giám sát nồng độ vancomycin

Mặc dù giám sát nồng độ vancomycin mang lại nhiều lợi ích, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức trong quá trình triển khai. Một trong những vấn đề lớn nhất là sự biến đổi dược động học của vancomycin ở trẻ em, điều này làm cho việc xác định liều lượng chính xác trở nên khó khăn. Thêm vào đó, việc lấy mẫu máu từ bệnh nhi cũng gặp nhiều khó khăn, đặc biệt là ở những trẻ nhỏ. Những thách thức này cần được giải quyết để nâng cao hiệu quả của giám sát nồng độ thuốc.

2.1. Khó khăn trong việc lấy mẫu máu từ bệnh nhi

Việc lấy mẫu máu từ trẻ em thường gặp khó khăn do kích thước cơ thể nhỏ và sự nhạy cảm của trẻ. Điều này có thể dẫn đến việc không đủ mẫu để thực hiện các xét nghiệm cần thiết, từ đó ảnh hưởng đến độ chính xác của việc giám sát nồng độ vancomycin.

2.2. Biến đổi dược động học ở trẻ em

Dược động học của vancomycin ở trẻ em có thể thay đổi theo độ tuổi và tình trạng sức khỏe. Điều này đòi hỏi các bác sĩ phải có kiến thức sâu rộng về dược động học để điều chỉnh liều lượng phù hợp, nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhi.

III. Phương pháp giám sát nồng độ vancomycin hiệu quả

Để giám sát nồng độ vancomycin một cách hiệu quả, cần áp dụng các phương pháp hiện đại và chính xác. Một trong những phương pháp được khuyến nghị là sử dụng diện tích dưới đường cong (AUC) để đánh giá nồng độ thuốc trong máu. Phương pháp này cho phép theo dõi nồng độ thuốc một cách liên tục và chính xác hơn so với việc chỉ đo nồng độ đáy.

3.1. Sử dụng AUC trong giám sát nồng độ vancomycin

Diện tích dưới đường cong (AUC) là một chỉ số quan trọng trong việc đánh giá hiệu quả của vancomycin. Phương pháp này giúp xác định nồng độ thuốc tối ưu trong máu, từ đó điều chỉnh liều lượng cho phù hợp với từng bệnh nhân. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng AUC có thể cải thiện kết quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ.

3.2. Các công cụ hỗ trợ giám sát nồng độ thuốc

Hiện nay, có nhiều công cụ và phần mềm hỗ trợ trong việc giám sát nồng độ vancomycin. Những công cụ này giúp bác sĩ dễ dàng theo dõi và điều chỉnh liều lượng thuốc một cách chính xác, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhi.

IV. Ứng dụng thực tiễn và kết quả nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa

Tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa, việc triển khai giám sát nồng độ vancomycin đã mang lại nhiều kết quả tích cực. Nghiên cứu cho thấy rằng việc theo dõi nồng độ thuốc giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu các tác dụng phụ. Các bác sĩ đã có thể điều chỉnh liều lượng thuốc một cách chính xác hơn, từ đó nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân.

4.1. Kết quả triển khai giám sát nồng độ vancomycin

Kết quả từ nghiên cứu cho thấy rằng việc giám sát nồng độ vancomycin đã giúp giảm thiểu tỷ lệ gặp phải các tác dụng phụ nghiêm trọng. Nồng độ thuốc trong máu được duy trì trong khoảng điều trị an toàn, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhi.

4.2. Phản hồi từ bác sĩ và bệnh nhân

Phản hồi từ các bác sĩ và bệnh nhân cho thấy rằng việc giám sát nồng độ vancomycin đã cải thiện đáng kể chất lượng dịch vụ chăm sóc sức khỏe. Bác sĩ cảm thấy tự tin hơn trong việc điều trị, trong khi bệnh nhân và gia đình cũng cảm thấy yên tâm hơn khi biết rằng nồng độ thuốc được theo dõi chặt chẽ.

V. Kết luận và tương lai của giám sát nồng độ vancomycin

Giám sát nồng độ vancomycin trong máu bệnh nhi là một hoạt động cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân. Tương lai của giám sát nồng độ thuốc sẽ phụ thuộc vào việc áp dụng các công nghệ mới và cải tiến trong quy trình giám sát. Việc nâng cao nhận thức và đào tạo cho các bác sĩ về dược động học của vancomycin cũng là một yếu tố quan trọng để cải thiện chất lượng chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhi.

5.1. Xu hướng phát triển trong giám sát nồng độ thuốc

Trong tương lai, việc áp dụng công nghệ mới như trí tuệ nhân tạo và phân tích dữ liệu lớn có thể giúp cải thiện quy trình giám sát nồng độ vancomycin. Những công nghệ này sẽ giúp bác sĩ đưa ra quyết định chính xác hơn trong việc điều chỉnh liều lượng thuốc.

5.2. Tăng cường đào tạo cho nhân viên y tế

Đào tạo cho nhân viên y tế về dược động học và giám sát nồng độ thuốc là rất quan trọng. Việc này không chỉ giúp nâng cao kiến thức mà còn cải thiện khả năng thực hiện giám sát nồng độ vancomycin một cách hiệu quả hơn, từ đó nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Kháng sinh vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid đóng vai trò chủ chốt trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicilin (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus - MRSA). Tuy nhiên, vancomycin có khoảng điều trị hẹp và tiềm ẩn nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng như tổn thương thận cấp và hội chứng người đỏ. Sự gia tăng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn trên lâm sàng đã khiến khoảng điều trị của thuốc ngày càng bị thu hẹp, đòi hỏi phải tiến hành giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính.

Đối tượng bệnh nhi có nhiều đặc điểm sinh lý biến thiên phức tạp theo độ tuổi và cân nặng (từ trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ đến vị thành niên), làm thay đổi đáng kể các thông số dược động học (thể tích phân bố, độ thanh thải). Trước đây, việc giám sát nồng độ vancomycin chủ yếu dựa vào nồng độ đáy ($C_{trough}$). Dù vậy, các nghiên cứu gần đây chỉ ra $C_{trough}$ không phản ánh chính xác hiệu quả diệt khuẩn và việc duy trì nồng độ đáy ở mức cao (15 - 20 mg/L) làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp mà không đem lại ưu thế điều trị vượt trội. Đồng thuận năm 2020 của Hội Dược sĩ trong hệ thống Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hội Truyền nhiễm Nhi khoa Hoa Kỳ (PIDS) và Hội Dược sĩ Truyền nhiễm Hoa Kỳ (SIDP) đã chính thức khuyến cáo chuyển đổi sang giám sát vancomycin theo chỉ số diện tích dưới đường cong trong 24 giờ trên nồng độ ức chế tối thiểu ($AUC_{24}/MIC$) với đích 400 - 600 mg.h/L (giả định $MIC = 1$ mg/L).

Tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa - cơ sở y tế chuyên khoa nhi tuyến tỉnh quy mô hơn 800 giường bệnh, trước năm 2022 chưa có hướng dẫn quy chuẩn về TDM vancomycin trên bệnh nhi. Để giải quyết thực trạng này, đề tài "Bước đầu triển khai hoạt động giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu bệnh nhân nhi - tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa" được thực hiện nhằm hoàn thành 2 nhiệm vụ nghiên cứu:

1. Khảo sát đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa giai đoạn 01/08/2021 – 20/02/2022.
2. Phân tích kết quả bước đầu triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu bệnh nhân nhi theo AUC tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa giai đoạn 01/04/2022 – 07/06/2022.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu được xác định cụ thể:

• Nhiệm vụ 1: Toàn bộ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nhi dưới 16 tuổi điều trị nội trú tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa từ ngày 01/08/2021 đến ngày 20/02/2022, có chỉ định vancomycin đường tĩnh mạch ít nhất 1 ngày (loại trừ các trường hợp dùng vancomycin để dự phòng phẫu thuật).
• Nhiệm vụ 2: Toàn bộ bệnh nhân nhi dưới 16 tuổi điều trị nội trú tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa từ ngày 01/04/2022 đến ngày 07/06/2022, được chỉ định vancomycin đường tĩnh mạch ít nhất 1 ngày và thực hiện theo dõi nồng độ thuốc theo quy trình TDM của bệnh viện.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và dược động học/dược lực học

Khóa luận xây dựng trên nền tảng lý thuyết dược động học (PK) và dược lực học (PD) của vancomycin:

• Cấu trúc và cơ chế tác dụng: Vancomycin là glycopeptid phân tử lượng lớn (~1485,7 Da), ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bằng cách liên kết với đầu tận D-alanyl-D-alanin của tiền chất peptidoglycan, ngăn chặn phản ứng polymer hóa (transglycosylation) và liên kết chéo (transpeptidation). Phổ tác dụng tập trung vào vi khuẩn Gram dương; không qua được kênh porin của vi khuẩn Gram âm.
• Mô hình dược động học hai ngăn: Nồng độ thuốc giảm qua hai pha: pha phân bố $\alpha$ (kéo dài 30 phút - 1 giờ) và pha thải trừ $\beta$ (thời gian bán thải $t_{1/2}$ khoảng 6 - 12 giờ ở bệnh nhân chức năng thận bình thường). Thể tích phân bố ($V_d$) dao động từ 390 đến 970 mL/kg; tỷ lệ liên kết protein huyết tương khoảng 30%; khoảng 90% lượng thuốc đào thải qua lọc cầu thận ở dạng không đổi.
• Đích PK/PD: Khuyến cáo ASHP-IDSA-PIDS-SIDP (2020) xác lập $AUC_{24}/MIC$ đạt 400 - 600 mg.h/L là thông số tối ưu. Ở bệnh nhi, đích AUC gần 400 mg.h/L tương quan với $C_{trough}$ khoảng 7 - 10 mg/L (thay vì 15 - 20 mg/L như ở người lớn).
• Tiêu chuẩn an toàn và chức năng thận: Tổn thương thận cấp (AKI) được phân loại theo tiêu chuẩn KDIGO 2012 (tăng creatinin huyết thanh $\ge 0,3$ mg/dL trong 48 giờ hoặc tăng $\ge 1,5$ lần so với mức nền trong 7 ngày). Mức lọc cầu thận ước tính ($eGFR$) được tính toán bằng công thức Schwartz và Brion hiệu chỉnh theo chiều cao và creatinin huyết thanh.

Phương pháp nghiên cứu và công cụ xử lý dữ liệu

• Thiết kế nghiên cứu: Kết hợp nghiên cứu hồi cứu cắt ngang trên bệnh án điện tử (mục tiêu 1, $N = 168$) và nghiên cứu quan sát can thiệp tiến cứu (mục tiêu 2, $N = 22$).
• Phương pháp xác định và ước tính AUC:
  • Phương pháp phương trình dược động học bậc 1 ($AUC_{PK}$): Sử dụng 2 mẫu nồng độ gồm nồng độ đỉnh ($C_{peak}$) lấy sau khi kết thúc truyền 1 - 2 giờ và nồng độ đáy ($C_{trough}$) lấy trước liều tiếp theo 30 - 60 phút. Các thông số được tính toán lần lượt qua hằng số tốc độ thải trừ ($k_e$), nồng độ ngoại suy cuối thời gian truyền ($C_1$), nồng độ ngay trước liều kế tiếp ($C_2$), diện tích trong thời gian truyền ($AUC_{inf}$) và diện tích pha thải trừ ($AUC_{el}$): $$\begin{aligned} k_e &= \frac{\ln(C_{peak}) - \ln(C_{trough})}{t} \ AUC_{24} &= \frac{24 \times (AUC_{inf} + AUC_{el})}{\tau} \end{aligned}$$
  • Công thức hiệu chỉnh liều theo $AUC_{PK}$: $$\text{Liều mới} = \text{Liều cũ} \times \frac{AUC_{\text{mục tiêu}}}{AUC_{\text{tính được}}}$$
  • Phương pháp Bayesian (phần mềm PrecisePK): Sử dụng mô hình PK quần thể tiên nghiệm trên bệnh nhi của Jennifer Le để ước tính giá trị $AUC_{Bayesian.trough}$ (dựa trên 1 mẫu đáy) và $AUC_{Bayesian.2pts}$ (dựa trên 2 mẫu đỉnh - đáy).
• Xử lý số liệu: Thực hiện trên phần mềm SPSS Statistics 20 và Microsoft Excel. Kiểm chuẩn phân phối bằng Kolmogorov - Smirnov hoặc Shapiro - Wilk. Sử dụng T-test, Mann - Whitney U, kiểm định cặp Wilcoxon, phân tích hồi quy tuyến tính và phân tích sai khác Bland - Altman để đánh giá mức độ tương đồng giữa các phương pháp tính AUC.

---

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Tổng quan tài liệu

Tác giả hệ thống hóa cơ sở khoa học về cấu trúc hóa học, dược động học hai ngăn, cơ chế diệt khuẩn và các cơ chế đề kháng vancomycin (đề kháng qua gen VanA - VanN ở Enterococcus; cơ chế dày thành tế bào ở tụ cầu vàng VISA). Chương này phân tích chi tiết hai biến cố bất lợi chính gồm độc tính thận và hội chứng người đỏ, đồng thời làm rõ quá trình chuyển dịch tiêu chuẩn TDM trên thế giới từ $C_{trough}$ (đồng thuận 2009) sang $AUC/MIC$ (đồng thuận 2020). Tác giả cũng tổng kết thực tiễn triển khai TDM vancomycin tại Việt Nam, đặc biệt là các mô hình bước đầu tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec và Bệnh viện Nhi Trung ương, chỉ ra khoảng trống về dữ liệu giám sát TDM trên bệnh nhi tại các bệnh viện nhi tuyến tỉnh.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn mẫu, tiêu chuẩn loại trừ, mẫu phiếu thu thập thông tin và quy trình TDM đã được Hội đồng thuốc và điều trị Bệnh viện Nhi Thanh Hóa phê duyệt. Tác giả định nghĩa chuẩn hóa các biến số: phân nhóm tuổi (dưới 3 tháng, 3 tháng - 2 tuổi, 2 - 5 tuổi, 5 - 12 tuổi, 12 - 16 tuổi), tiền sử sử dụng kháng sinh, chỉ định điều trị, thời gian truyền, tốc độ truyền, nồng độ pha truyền, thuốc dùng kèm làm tăng độc tính thận, phân loại AKI theo KDIGO 2012, các phương trình toán học PK bậc 1 và thuật toán Bayesian trong phần mềm PrecisePK.

Kết quả nghiên cứu

Trình bày các số liệu thực chứng của hai giai đoạn nghiên cứu:

• Giai đoạn hồi cứu ($N = 168$): Mô tả chi tiết phân bố nhân khẩu học, mô hình bệnh nhiễm khuẩn, căn nguyên vi sinh, thực trạng dùng liều ban đầu, dung môi pha loãng, tốc độ truyền, tỷ lệ gặp hội chứng người đỏ (3,0%) và độc tính trên thận (3,0%).
• Giai đoạn tiến cứu TDM theo AUC ($N = 22$): Trình bày các thông số thực hành lấy mẫu máu ($C_{peak}$, $C_{trough}$), tỷ lệ đạt đích $AUC_{PK}$ sau liều ban đầu (27,3% tính trên toàn bộ 22 bệnh nhân; 30,0% tính trên 20 bệnh nhân đủ mẫu định lượng), tỷ lệ đạt đích tích lũy qua các lần hiệu chỉnh liều, phương trình tương quan tuyến tính giữa $AUC_{PK}$ và $C_{trough}$, cùng kết quả so sánh độ lệch giữa các phương pháp ước tính AUC.

Bàn luận

Tác giả so sánh các phát hiện nghiên cứu với các công bố trong nước (Nguyễn Thị Thanh Nga tại Vinmec, Nguyễn Thị Huyền Trang tại BV Nhi Trung ương, Trịnh Thị Vân Anh tại BV Bạch Mai) và các nghiên cứu quốc tế (Neely, Pai, Le). Chương này phân tích sâu nguyên nhân khiến tỷ lệ đạt đích AUC ban đầu ở mức thấp; sự chênh lệch liều dùng ở nhóm trẻ 12 - 16 tuổi; ảnh hưởng của việc lấy mẫu nồng độ đỉnh sớm (1 giờ sau truyền) tới sai số của mô hình PK bậc 1; tính khả thi của việc ứng dụng công cụ Bayesian 1 mẫu đáy trên lâm sàng nhằm giảm số lần lấy máu cho bệnh nhi; và những rào cản về cơ sở dữ liệu bệnh án điện tử tại bệnh viện.

---

Kết quả và đóng góp nghiên cứu

Bảng tổng hợp các chỉ số lâm sàng và dược động học

Nhóm chỉ tiêu	Giai đoạn 1: Hồi cứu ($N = 168$)	Giai đoạn 2: Tiến cứu TDM ($N = 22$)
Tuổi trung vị (tứ phân vị)	1,2 năm (0,1 – 4,0)	1,9 năm (1,2 – 3,1)
Tỷ lệ giới tính nam	63,7% (107 bệnh nhân)	59,1% (13 bệnh nhân)
Cân nặng trung vị	8,8 kg (4,0 – 14,4)	10,8 kg (8,0 – 12,5)
Chỉ định phổ biến nhất	Nhiễm khuẩn hô hấp (57,7%) Nhiễm khuẩn huyết (48,2%)	Nhiễm khuẩn hô hấp dưới (81,8%) Nhiễm khuẩn huyết (50,0%)
Tỷ lệ cấy vi sinh dương tính	44,4% (68/153 bệnh nhân)	45,5% (10/22 bệnh nhân)
Chủng vi khuẩn phân lập chính	S. aureus (32,4%), S. mitis (25,0%), S. pneumoniae (20,6%)	S. pneumoniae (50,0%), Tụ cầu coagulase (-) (20,0%)
Liều duy trì ban đầu trung vị	60,0 mg/kg/ngày	60,0 mg/kg/ngày
Thời gian sử dụng vancomycin	Trung vị: 10,0 ngày (6,0 – 13,8)	Trung bình: 11,1 ± 6,2 ngày
Thời gian lấy mẫu định lượng	Chưa triển khai TDM	$C_{peak}$: 1,0 giờ sau truyền $C_{trough}$: 0,5 giờ trước liều kế tiếp
Nồng độ đo được trung vị	Chưa triển khai TDM	$C_{peak}$: 20,2 mg/L (17,4 – 25,6) $C_{trough}$: 7,9 mg/L (5,8 – 11,2)
Giá trị $AUC_{PK}$ trung vị	Chưa triển khai TDM	362,9 mg.h/L (304,2 – 466,5)
Tỷ lệ đạt đích AUC 400 - 600	Chưa đánh giá	Sau liều đầu: 27,3% (6/22 BN) Tích lũy sau lần 3: 45,5% (10/22 BN)
Tổn thương thận cấp (KDIGO)	3,0% (5 BN: 3 độ 1, 2 độ 2) Trong đó AKI thực sự: 1,2% (2 BN)	0,0% (0 bệnh nhân)
Hội chứng người đỏ	3,0% (5 bệnh nhân)	4,5% (1 bệnh nhân)

Kết quả phân tích tương quan và so sánh phương pháp ước tính AUC

• Tương quan giữa $AUC_{PK}$ và $C_{trough}$: Phân tích hồi quy tuyến tính cho thấy mối tương quan chặt chẽ giữa diện tích dưới đường cong tính theo phương trình dược động học và nồng độ đáy: $$y = 29,803x + 130,49 \quad (R^2 = 0,863; p < 0,001)$$ Phương trình chỉ ra ngưỡng $C_{trough} \ge 9,0$ mg/L tương ứng với khả năng đạt $AUC_{PK} \ge 400$ mg.h/L trên quần thể nghiên cứu.
• Tương quan giữa phương pháp Bayesian và phương trình dược động học:
  • $AUC_{Bayesian.trough}$ (1 mẫu đáy) đạt trung vị 423,8 mg.h/L; tương quan với $AUC_{PK}$ có hệ số $R^2 = 0,894$ ($p < 0,001$).
  • $AUC_{Bayesian.2pts}$ (2 mẫu đỉnh - đáy) đạt trung vị 402,6 mg.h/L; tương quan với $AUC_{PK}$ có hệ số $R^2 = 0,963$ ($p < 0,001$).
  • Kiểm định Wilcoxon ghi nhận cả hai cách ước lượng Bayesian đều cho giá trị dự đoán cao hơn có ý nghĩa thống kê so với $AUC_{PK}$ ($p < 0,05$).
  • Biểu đồ Bland - Altman xác định độ lệch trung bình (mean bias) của $AUC_{Bayesian.trough}$ so với $AUC_{PK}$ là $30,2$ mg.h/L, và của $AUC_{Bayesian.2pts}$ so với $AUC_{PK}$ là $12,8$ mg.h/L.

Đóng góp thực tiễn và giải pháp đề xuất

• Đóng góp so với các nghiên cứu trước: Khóa luận là công trình đầu tiên tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa và khu vực miền Trung triển khai thành công quy trình TDM vancomycin dựa trên đích AUC theo khuyến cáo quốc tế 2020. Tác giả đã chứng minh được tính khả thi của việc sử dụng công cụ Bayesian 1 điểm mẫu đáy trong việc dự đoán AUC, mở ra phương án giảm thiểu xâm lấn lấy máu ở trẻ em.
• Giải pháp đề xuất: Bệnh viện cần đưa chỉ tiêu chiều cao vào hồ sơ bệnh án điện tử bắt buộc để phục vụ tính eGFR; chuẩn hóa khoảng thời gian lấy mẫu nồng độ đỉnh (khuyến cáo lùi thời điểm sau kết thúc truyền từ 1,5 đến 2 giờ để tránh pha phân bố); tăng cường giám sát liều ở nhóm trẻ trên 12 tuổi; và sớm tích hợp phần mềm Bayesian vào công tác dược lâm sàng thường quy.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:
  • Giai đoạn hồi cứu phụ thuộc hoàn toàn vào dữ liệu bệnh án điện tử, dẫn tới việc thiếu dữ liệu chiều cao (không tính được BMI để đánh giá liều nạp trên trẻ béo phì) và chưa tích hợp được dữ liệu kháng sinh đồ (chưa xác định được tỷ lệ MRSA và giá trị MIC thực tế của vancomycin).
  • Cỡ mẫu giai đoạn tiến cứu can thiệp TDM còn nhỏ ($N = 22$), thời gian theo dõi ngắn khiến một số bệnh nhân chưa hoàn thành đủ các lần TDM lặp lại trước khi xuất viện hoặc chuyển tuyến.
  • Thời điểm lấy mẫu $C_{peak}$ trên thực tế lâm sàng tập trung ở mốc 1,0 giờ sau khi ngừng truyền, có thể thuốc chưa kết thúc hoàn toàn pha phân bố mô, gây ra sai số nhất định trong tính toán theo phương trình PK bậc 1.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng quy mô nghiên cứu tiến cứu trên toàn bộ các khoa lâm sàng có sử dụng vancomycin tại bệnh viện.
  • Thu thập đầy đủ dữ liệu vi sinh bao gồm MIC của các chủng tụ cầu vàng để chuẩn hóa tỷ lệ $AUC/MIC$ thực tế.
  • Xây dựng mô hình dược động học quần thể đặc thù cho bệnh nhi tại địa phương làm dữ liệu tiên nghiệm cho các công cụ Bayesian.

---

Giá trị tham khảo

• Đối tượng tham khảo:
  • Dược sĩ lâm sàng tại các bệnh viện nhi và bệnh viện đa khoa: Tham khảo quy trình vận hành TDM hai điểm mẫu máu, phương pháp tính toán toán học PK và kinh nghiệm phối hợp hội chẩn chỉnh liều với bác sĩ điều trị.
  • Bác sĩ chuyên khoa Nhi, Hồi sức cấp cứu và Truyền nhiễm: Nắm bắt dữ liệu về thực trạng phác đồ kinh nghiệm, nhận diện các yếu tố nguy cơ độc tính thận khi phối hợp vancomycin với thuốc vận mạch, amikacin, furosemid.
  • Học viên, sinh viên ngành Dược học (đặc biệt định hướng Dược lâm sàng): Nguồn học liệu thực chứng giá trị về phương pháp nghiên cứu TDM, kỹ thuật xử lý dữ liệu dược động học cá thể và cách ứng dụng biểu đồ Bland - Altman trong so sánh phương pháp đo lường sinh học.
• Các phần nội dung đáng tham khảo nhất: Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu (Phụ lục 2); hệ thống công thức giải tích tính toán $AUC_{PK}$; bảng phân tích hồi quy tương quan giữa nồng độ đáy $C_{trough}$ và diện tích dưới đường cong $AUC_{24}$.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao liều duy trì ban đầu của vancomycin ở nhóm trẻ từ 12 đến 16 tuổi trong nghiên cứu lại thấp hơn rõ rệt so với các nhóm tuổi khác?

Trong khảo sát hồi cứu ($N = 168$), liều duy trì ban đầu ở nhóm 12 - 16 tuổi có trung vị là 36,6 mg/kg/ngày (tứ phân vị: 34,3 - 60,0 mg/kg/ngày), thấp hơn nhiều so với mức khuyến cáo chuẩn cho trẻ em (45 - 60 mg/kg/ngày) và mức 60,0 mg/kg/ngày được áp dụng cho các lứa tuổi nhỏ hơn. Nguyên nhân là do các bệnh nhi trong độ tuổi này có cân nặng lớn, bác sĩ điều trị có xu hướng kê đơn áp dụng mức liều cố định tương tự như người lớn (500 mg mỗi 6 giờ theo Dược thư Quốc gia Việt Nam), dẫn đến liều tính theo cân nặng thực tế bị giảm xuống.

2. Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD ($AUC_{24}$ từ 400 đến 600 mg.h/L) sau liều khởi đầu 60 mg/kg/ngày là bao nhiêu?

Trong số 22 bệnh nhân ở giai đoạn tiến cứu, có 2 bệnh nhân thiếu mẫu nồng độ để tính toán. Trong 20 bệnh nhân xác định được $AUC_{PK}$, có 6 bệnh nhân đạt đích điều trị ngay sau liều ban đầu, tương ứng tỷ lệ 30,0% (hoặc 27,3% tính trên toàn bộ 22 bệnh nhân). Sau khi được dược sĩ lâm sàng tư vấn hiệu chỉnh liều, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích tích lũy tăng lên 36,4% (8 bệnh nhân) ở lần TDM thứ hai và đạt 45,5% (10 bệnh nhân) ở lần TDM thứ ba.

3. Nghiên cứu xác định ngưỡng nồng độ đáy ($C_{trough}$) bằng bao nhiêu để dự đoán khả năng đạt đích $AUC \ge 400$ mg.h/L?

Dựa trên phương trình hồi quy tuyến tính giữa $AUC_{PK}$ và $C_{trough}$ ($y = 29,803x + 130,49$ với $R^2 = 0,863$), nghiên cứu xác định ngưỡng nồng độ đáy $C_{trough} \ge 9,0$ mg/L sẽ tương ứng với giá trị $AUC_{PK} \ge 400$ mg.h/L. Kết quả này chứng minh rằng ở bệnh nhi, không cần thiết phải duy trì nồng độ đáy ở mức 15 - 20 mg/L như khuyến cáo cũ của người lớn để đạt được hiệu quả điều trị, qua đó giúp giảm thiểu nguy cơ độc tính trên thận.

4. Mức độ chênh lệch giữa phương pháp ước tính AUC bằng phần mềm Bayesian so với phương trình dược động học bậc 1 ($AUC_{PK}$) là bao nhiêu?

Phân tích qua biểu đồ Bland - Altman cho thấy:

• Phương pháp Bayesian sử dụng 2 điểm nồng độ ($AUC_{Bayesian.2pts}$) có độ tương đồng rất cao với $AUC_{PK}$ ($R^2 = 0,963$), độ lệch trung bình là $12,8$ mg.h/L.
• Phương pháp Bayesian chỉ sử dụng 1 mẫu nồng độ đáy ($AUC_{Bayesian.trough}$) cũng có tương quan tuyến tính chặt chẽ ($R^2 = 0,894$), độ lệch trung bình là $30,2$ mg.h/L. Cả hai phương pháp Bayesian đều có xu hướng ước đoán giá trị AUC cao hơn so với tính toán bằng phương trình giải tích PK thuần túy ($p < 0,05$).

5. Tần suất xuất hiện tổn thương thận cấp và các thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ độc tính thận được ghi nhận như thế nào?

Trong giai đoạn hồi cứu ($N = 168$), có 5 bệnh nhân ghi nhận biến cố trên thận (chiếm 3,0%), trong đó có 2 bệnh nhân (1,2%) được xác định tổn thương thận cấp (AKI) giai đoạn 2 theo KDIGO và phải ngừng thuốc. Khảo sát các thuốc dùng đồng thời có độc tính thận ghi nhận: thuốc vận mạch chiếm tỷ lệ cao nhất (29,2%), tiếp đến là kháng sinh aminoglycosid/amikacin (20,2%), thuốc lợi tiểu quai/furosemid (17,3%), kháng viêm NSAIDs/ibuprofen (10,7%), aciclovir (4,8%) và piperacilin/tazobactam (4,2%).

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Nguyễn Trọng Hào đã phản ánh toàn diện thực trạng sử dụng kháng sinh vancomycin tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa, đồng thời triển khai thành công quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) dựa trên thông số diện tích dưới đường cong ($AUC_{24}$) theo khuyến cáo quốc tế mới nhất. Nghiên cứu đã chứng minh chế độ liều kinh nghiệm 60 mg/kg/ngày chỉ giúp khoảng 30% bệnh nhi đạt đích điều trị ban đầu, qua đó khẳng định vai trò thiết yếu của TDM trong việc cá thể hóa chế độ liều nhằm nâng cao tỷ lệ đạt đích $AUC_{24}$ (đạt 45,5% tích lũy) và đảm bảo an toàn thận. Công trình cũng xác lập mối tương quan tuyến tính chặt chẽ giữa nồng độ đáy với AUC ($C_{trough} \ge 9,0$ mg/L tương ứng $AUC \ge 400$ mg.h/L) và mở ra triển vọng ứng dụng công cụ ước tính Bayesian để tối ưu hóa liều dùng vancomycin cho bệnh nhi một cách thuận tiện, giảm thiểu xâm lấn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin từ lâu đã đóng vai trò quan trọng trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng đề kháng methicilin [32]. Tuy nhiên cùng với tình hình đề kháng gia tăng, cửa sổ điều trị của vancomycin ngày càng thu hẹp dẫn tới nguy cơ không đạt hiệu quả điều trị hoặc xảy ra biến cố bất lợi trên bệnh nhân như tổn thương thận cấp, hội chứng người đỏ. Do đó, giám sát nồng độ vancomycin trong máu người bệnh là hết sức cần thiết và đã được triển khai thường quy trên lâm sàng. Bệnh nhân nhi là một nhóm đối tượng đặc biệt có đặc điểm dược động học (PK) khác biệt so với người trưởng thành, vì vậy việc giám sát điều trị đối với vancomycin càng đóng một vai trò quan trọng trong thực tế.

Trước đây, giám sát nồng độ vancomycin được tiến hành thông qua giám sát nồng độ đáy (Ctrough). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra những hạn chế, sai lệch của phương pháp này và do đó, giám sát thông qua diện tích dưới đường cong (AUC) đã được đề xuất trong những năm gần đây theo những hướng dẫn điều trị mới nhất trên thế giới [40]. Ở Việt Nam, việc triển khai giám sát nồng độ vancomycin theo AUC còn hạn chế, đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân Nhi do những khó khăn khi triển khai trên lâm sàng như lấy mẫu máu. Bệnh viện Nhi Thanh Hóa là một cơ sở khám chữa bệnh lớn dành cho trẻ em tại khu vực miền trung với quy mô hơn 800 giường bệnh, sử dụng lượng lớn vancomycin cho nhiều loại bệnh nhiễm khuẩn.

Với mong muốn cải thiện chất lượng dịch vụ chăm sóc bệnh nhân thông qua hoạt động giám sát nồng độ thuốc trong máu, nhóm nghiên cứu của khoa Dược Bệnh viện Nhi Thanh Hóa và Bộ môn Dược lâm sàng tiến hành đề tài “Bước đầu triển khai hoạt động giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu bệnh nhân nhi – tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm sử dụng vancomycin trên trẻ em. Phân tích kết quả bước đầu triển khai giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa. Tổng quan về kháng sinh vancomycin Vancomycin là kháng sinh glycopeptid đầu tiên được nghiên cứu để sử dụng trên lâm sàng, được phân lập từ Amycolatopsis orientalis vào giữa những năm 50 của thế kỷ 20 [32].

Vancomycin có cấu trúc glycopeptid phức tạp bao gồm một chuỗi 7 peptid tạo thành cấu trúc ba vòng (hình 1.1) gắn với một disaccharide tạo bởi vancosamin và glucose [32]. Với kích thước phân tử lớn (khoảng 1485,7 dalton – dạng muối clorid), vancomycin không có khả năng đi qua kênh porin để xâm nhập tế bào vi khuẩn gram âm [24]. Cấu trúc hóa học của vancomycin 1. Đặc điểm dược động học của vancomycin 1.

Hấp thu Vancomycin hấp thu kém qua đường tiêu hóa và dạng uống chỉ được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do Clostridium difficile [8]. Vancomycin chỉ nên được sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch và không nên tiêm bắp do gây đau và hoại tử mô [7] [24]. Phân bố và thải trừ Sự phụ thuộc của nồng độ vancomycin theo thời gian trong huyết thanh rất phức tạp và có thể được mô tả bằng các mô hình dược động học một, hai và ba ngăn. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, giai đoạn phân bố α kéo dài 30 phút đến 1 giờ, và thời gian bán thải của giai đoạn thải trừ β kéo dài 6 đến 12 giờ [41].