Chương 1-9 16 DƯỢC LÍ ĐẠI CƯƠNG TÁC GIẢ Dr Julie McClelland: Đại học Ulster Fiona Flynn Smith: Viện công nghệ Dublin THẨM ĐỊNH Dr Bruce Onofrey: Đại học Houston NỘI DUNG Chương này bao gồm các nội dung: • Các yếu tố dược động học • Sự di chuyển của thuốc qua các màng hàng rào • Dược động học • Dược lực học GIỚI THIỆU • Dược động học là môn học nghiên cứu diễn biến của sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc. • Nói đúng ra là thuốc tác động thể nào đối với cơ thể o Hấp thu, biến đổi, khử độc, bài tiết • Tương tác giữa thuốc và hệ sinh học được mô tả bằng: a. Dược lực học: tác dụng của thuốc lên cơ thể ở mức thụ thể b. Dược động học: cách mà cơ thể xử lí thuốc Tháng 7, 2013 Dược lí học nhãn khoa, Chương 2-1 17 Dược lí đại cương CÁC YẾU TỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Sự hấp thu phụ thuộc vào tính chất phân tử của thuốc (mức độ dễ dàng hấp thu ở mỗi mô), độ nhớt của chất dẫn (đối với thuốc mắt: thời gian tiếp xúc bề mặt nhãn cầu), tình trạng chức năng của mô tạo thành hàng rào chống lại sự thâm nhập.
Sự phân phối thuốc theo thời gian thường có thể dự đoán dựa vào các mối quan hệ qua lại của các ngăn có hàng rào (hàng rào máu-thủy dịch). Chuyển hóa (thuốc được sử dụng bởi cơ thể thế nào) đóng một vai trò quan trọng trong việc thải trừ thuốc và các sản phẩm phụ độc hại ra khỏi cơ thể. Tính hòa tan kép là yêu cầu đối với hầu hết các thuốc, tức là có thể tan trong nước để hòa tan trong các dịch cơ thể như huyết tương hoặc thủy dịch và có thể tan trong lipid để đi qua các màng lipid (thí dụ nước mắt). Hầu hết các thuốc di chuyển theo cơ chế khuếch tán thụ động.
Sự hấp thu thuốc có thể là thụ động hoặc chủ động. Sự vận chuyển thụ động được tăng cường bởi diện tích hấp thu lớn hơn, gradient nồng độ cao hơn và thời gian tiếp xúc tăng. • Khuếch tán thụ động • Khuếch tán thụ động có hỗ trợ • Vận chuyển tích cực • Ẩm bào (các thuốc polypeptide) KHUẾCH TAN THỤ DỘNG Chất hòa tan tan trong dung dịch để tạo thành dung môi. Khuếch tán đơn giản xảy ra từ một vùng có nồng độ cao sang một vùng có nồng độ thấp, thí dụ đường tiêu hóa vào máu.
Hầu hết các thuốc đều là các axit hoặc bazơ hữu cơ yếu. Chúng có thể ở trong dung dịch dưới dạng ion hóa hoặc không ion hóa. Các dạng không ion hóa tan được trong lipid. Các dạng ion hóa thường có thể tan trong lipid và nước và có điện trở cao: tích điện trên mặt tế bào.
Với hầu hết các đường dùng (trừ tiêm tĩnh mạch), thuốc phải đi qua một số màng bán thấm trước khi tới tuần hoàn toàn thân. Các hàng rào sinh học ức chế chọn lọc sự đi qua của phân tử thuốc: chủ yếu là cholesterol và các phospholipid. Điều quan trọng cần biết là các thuốc ion hóa cao không thể đi qua các màng lipid (về cơ bản chúng không đi được bất kì đâu) và các thuốc không ion hóa có thể qua tự do. Morphin là thuốc ion hóa cao, trong khi đó fentanyl thì ngược lại.
Do đó, fentanyl bắt đầu tác dụng nhanh hơn. • Phụ thuộc vào nồng độ chất hòa tan • Tốc độ phụ thuộc vào gradient nồng độ, độ tan trong lipid, sự ion hóa, kích thước và diện tích hấp thu • Nếu màng tế bào là lipid: sự khuếch tán dễ xảy ra hơn nếu thuốc có khả năng tan trong lipid Tháng 7, 2013 Dược lí học nhãn khoa, Chương 2-2 18 Dược lí đại cương Hình 2.1 (a) Sơ đồ một màng kép phospholipid và một số phân tử trong dung dịch Lực dẫn động là gradient nồng độ thuốc được mô tả bởi định luật Fick: Thông lượng = (C1 – C2) – (Diện tích x Hệ số thấm) / Độ dày màng • Thông lượng là số lượng phân tử di chuyển qua hàng rào sinh học trên đơn vị thời gian • C1 là nồng độ thuốc cao hơn và C2 là nồng độ thuốc thấp hơn • Diện tích là diện tích bề mặt mà thuốc khuếch tán qua • Hệ số thấm: một giá trị bằng số mô tả sự chuyển động của một thuốc cụ thể qua hàng rào khuếch tán đó • Độ dày màng: số đo độ dày của một hàng rào màng cụ thể mà các phân tử được vận chuyển qua • Gradient nồng độ thuốc được sử dụng trong: o điều trị viêm giác mạc nhiễm khuẩn bằng các dung dịch kháng sinh pha chế nồng độ cao • Các dung dịch kháng sinh pha chế nồng độ cao: o dẫn động các phân tử thuốc kháng sinh vào giác mạc bị nhiễm khuẩn theo gradient nồng độ, và o đảm bảo sự đưa nhanh nồng độ cao của thuốc vào mắt KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG CÓ HỖ TRỢ (FACILITATED PASSIVE DIFFUSION) Một số phân tử (thí dụ glucose) có tốc độ thâm nhập màng cao hơn dự tính so với độ hòa tan trong lipid thấp của nó. Điều này có thể là do thành phần chất mang, sự khuếch tán thông qua chất mang đặc trưng bởi tính chọn lọc và tính bão hòa. Chất mang chỉ vận chuyển các cơ chất có cấu hình phân tử tương đối đặc hiệu, và quá trình này bị hạn chế bởi sự sẵn có các chất mang.
Quá trình này không cần tiêu tốn năng lượng, và không xảy ra sự vận chuyển ngược lại gradient nồng độ. Tháng 7, 2013 Dược lí học nhãn khoa, Chương 2-3 19 Dược lí đại cương Hình 2.2 Tính chọn lọc trong khuếch tán thụ động có hỗ trợ: các phân tử đặc hiệu sẵn sàng để gắn kết với chất mang thuốc/phân tử VẬN CHUYỂN TÍCH CỰC Quá trình này đặc trưng bằng tính chọn lọc và tính bão hòa và cần tiêu tốn năng lượng bởi tế bào (hình 2. Các cơ chất có thể tích tụ trong tế bào ngược lại gradient nồng độ. Vận chuyển tích cực dường như giới hạn ở các thuốc cấu trúc tương tự các chất nội sinh.
Các thuốc này thường được hấp thu từ các vị trí trong ruột non. Các quá trình vận chuyển tích cực đã được thấy đối với các vitamin, đường, và các axit amin. Chỉ có một lượng có hạn của một số thuốc/phân tử đặc hiệu này có thể được vận chuyển cùng một lúc theo cách này. Các thuốc có thể di chuyển vào tế bào ngược với gradient nồng độ, tức là có nhiều thuốc ở trong tế bào hơn là ở bên ngoài tế bào.3 Sơ đồ vận chuyển tích cực Tháng 7, 2013 Dược lí học nhãn khoa, Chương 2-4 20 Dược lí đại cương ẨM BÀO (PINOCYTOSIS) Các chất lỏng hoặc các hạt bị vùi lấp bởi một tế bào.
Màng tế bào lõm vào, bao bọc lấy chất lỏng hoặc các hạt, sau đó 2 bờ chỗ lõm nối lại với nhau để tạo thành một bọng, bọng này sau đó tách ra khỏi màng tế bào và di chuyển vào bên trong tế bào (hình 2. Cơ chế này cũng cần tiêu tốn năng lượng. Ẩm bào đóng một vai trò thứ yếu trong sự vận chuyển thuốc, trừ các thuốc protein.4 Sự ẩm bào DƯỢC ĐỘNG HỌC HẤP THU THUỐC Sự hấp thu vào máu bị ảnh hưởng bởi đường dùng. Tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp giúp cho quá trình hấp thu trực tiếp, nhưng các đường khác thì không.
Sự hấp thu phụ thuộc vào diện tích hấp thu, gradient nồng độ cũng như đường dùng, thí dụ đường uống, đường hô hấp, tại chỗ/qua da, ngậm dưới môi, trực tràng/ âm đạo. Sinh khả dụng là tốc độ mà thuốc được dùng đi vào tuần hoàn, tức là phần thuốc không bị biến đổi tới được tuần hoàn toàn thân sau khi dùng thuốc bằng bất kì đường nào. Giá trị này bằng một (1) với đường tiêm tĩnh mạch. Sinh khả dụng phụ thuộc vào công thức thuốc của thuốc hoạt tính.
Có các bảng các sinh khả dụng của công thức thuốc dùng để tham khảo. Hấp thu là sự chuyển thuốc vào dòng máu để tác động lên các thụ thể đặc hiệu (trừ phi cần tác dụng tại chỗ), thí dụ thuốc nhỏ mắt ở túi kết mạc được hấp thu bởi mạch máu kết mạc/giác mạc. Tháng 7, 2013 Dược lí học nhãn khoa, Chương 2-5 21 Dược lí đại cương • pH của nước mắt là 7,4 • Thể tích lớp nước của lớp nước mắt là 8-10 µl • Tổng thể tích nước mắt là 30 µl • 1 giọt thuốc chứa 50 µl Sự hấp thu xảy ra ở cả biểu mô giác mạc và biểu mô kết mạc. Thuốc đi qua các hàng rào biểu mô vào thủy dịch, sau đó vào mống mắt và thể mi.
Nếu giác mạc không bị tổn hại thì chỉ có một lượng thuốc rất nhỏ thực sự đi vào mắt. Thuốc ở mắt đi vào tuần hoàn toàn thân nhờ sự lưu thông thủy dịch. Ở mắt bình thường có thể thủy tinh, không có sự khuếch tán vào dịch kính. Ở mắt đã được phẫu thuật thể thủy tinh, thuốc có thể khuếch tán nhưng không có ảnh hưởng lâm sàng.
Tháng 7, 2013 Dược lí học nhãn khoa, Chương 2-6 22 Dược lí đại cương PHÂN PHỐI THUỐC Tùy theo những tính chất vật lí của thuốc được dùng (thí dụ ưa lipid), thuốc sẽ được phân phối ở các khoang vật lí khác nhau của cơ thể. Tổng lượng nước của cơ thể (0,6L/ Kg) Dịch não-tủy: 500ml Thể tích máu (7L) Huyết tương trong máu (3L) Tổng thể tích các khoang của cơ thể (40L) Thuốc đi vào tuần hoàn toàn thân và được phân bố đến các mô của cơ thể. Sự phân phối không đều xảy ra do những khác biệt về sự phân phối máu, sự gắn kết ở mô và pH khu vực. Thể tích phân phối (Vd) là thuật ngữ dùng để mô tả sự phân phối thuốc trong cơ thể.
Nó là tỉ số giữa lượng thuốc trong cơ thể trên nồng độ thuốc (C) trong máu hoặc huyết tương: Vd = Lượng thuốc trong cơ thể / C Thể tích phân phối được định nghĩa bằng nồng độ trong máu/ nồng độ huyết tương và phản ánh khoảng trống biểu kiến có ở cả tuần hoàn toàn thân và các mô phân phối. Những yếu tố quan trọng nhất chi phối sự phân phối thuốc là: sự gắn kết protein, lưu lượng máu, sự thấm qua màng và độ hòa tan trong mô. Thuốc không đơn giản hòa tan trong các khoang này mà được gắn vào bề mặt tế bào và các màng. Các vị trí gắn kết trơ không sẵn có cho tác dụng thụ thể.
Tuy nhiên, các vị trí này có thể bị thay thế và gây ra những tác dụng độc. Sau khi hấp thu, thuốc sẽ đi vào hoặc đi qua các khoang chứa dịch của cơ thể.