MỞ ĐẦU Loạn trương lực là một thể rối loạn vận động được đặc trưng bởi sự co cơ dai dẳng hoặc từng đợt tạo ra những cử động và/hoặc tư thế bất thường, lặp đi lặp lại. Cử động loạn trương lực tạo ra kiểu dáng đặc trưng, xoắn vặn hoặc run. Loạn trương lực thường khởi phát hoặc nặng lên bởi những vận động hữu ý và kết hợp với hoạt hoá cơ quá mức [6], [67]. Loạn trương lực cổ là thể loạn trương lực khu trú khởi phát ở người lớn thường gặp nhất với đặc điểm là tình trạng co cơ không chủ ý gây co rút hoặc xoắn vặn cổ, tạo tư thế đầu bất thường [126].
Cho đến nay, chẩn đoán loạn trương lực nói chung và loạn trương lực cổ nói riêng vẫn chủ yếu dựa vào lâm sàng và chưa có một tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất nào. Các phương tiện cận lâm sàng chỉ nhằm mục đích loại trừ các chẩn đoán khác có biểu hiện lâm sàng tương tự cũng như hỗ trợ cho việc xác định các nguyên nhân gây ra loạn trương lực. Trước đây, điều trị loạn trương lực cổ chủ yếu dựa vào thuốc uống, tuy nhiên các thuốc uống chỉ có hiệu quả trong những trường hợp nhẹ và mới khởi phát, khi bệnh tiến triển và nặng thì điều trị này thường kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ [70], [81]. Trong những trường hợp thất bại với điều trị thuốc uống, phẫu thuật cắt bỏ ngoại biên chọn lọc là phương pháp thường được ưa chọn, tuy nhiên đây là một phẫu thuật lớn và có thể để lại biến chứng vĩnh viễn [26].
Từ năm 2000, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã khuyến cáo sử dụng botulinum neurotoxin A trong điều trị loạn trương lực cổ. Nghiên cứu cho thấy botulinum neurotoxin có hiệu quả hơn cả các thuốc kháng cholinergic vốn được xem là thuốc uống có hiệu quả nhất trong điều trị loạn trương lực [23], [31]. Và hiện nay, botulinum neurotoxin được xem là lựa chọn đầu tiên trong điều trị LTL cổ trong các hướng dẫn của Mỹ cũng như của châu Âu [17], [120], [121]. Có tất cả 7 loại botulinum neurotoxin (A, B, C, D, E, F và G) nhưng chỉ có 2 loại A và B dùng trong điều trị.
Các loại botulinum neurotoxin có những đặc tính dược lý và hiệu lực tác dụng khác nhau, liều lượng không tương đương nhau kể cả 2 trong cùng một nhóm. Trong nhóm botulinum neurotoxin A, Abobotulinum toxin là một thuốc đã được nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới với nhiều loại hình nghiên cứu như nghiên cứu quan sát, can thiệp mở và cả nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên. Kết quả của các nghiên cứu đều cho thấy abobotulinum toxin có hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân loạn trương lực cổ [31], [112], [137], [151]. Năm 2009, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ cũng đã khuyến cáo sử dụng abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ.
Đồng thời, cục này cũng đưa ra hộp cảnh báo về tính an toàn của việc sử dụng thuốc. Những năm gần đây, hai nghiên cứu lớn pha IV được thực hiện ở Hoa Kỳ và châu Âu cũng đã xác nhận hiệu quả và tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ trong thực hành lâm sàng hàng ngày [94], [134]. Tại châu Á và Đông Nam Á, một số nước đã có báo cáo về kinh nghiệm điều trị abobotulinum toxin trên bệnh nhân loạn trương lực cổ và cho thấy việc sử dụng thuốc này là hiệu quả và an toàn [27], [89]. Tuy nhiên, vẫn có một tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng cũng như một tỉ lệ bệnh nhân dễ bị tác dụng phụ với điều trị abobotulinum toxin.
Lý do vì sao có sự không đáp ứng cũng như tác dụng phụ này vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Tại Việt Nam, vài bệnh viện đã bắt đầu ứng dụng abobotulinum toxin để điều trị những bệnh nhân loạn trương lực khu trú như loạn trương lực cổ [3], [9], loạn trương lực bàn tay [2], co thắt mi mắt [1], cũng như rối loạn vận động khác [4], [10], [12]. Trong đó, hai nghiên cứu bước đầu đánh giá vai trò của abobotulinum toxin trong điều trị bệnh nhân loạn trương lực cổ cho thấy hiệu quả và tính an toàn của phương pháp điều trị này [3], [9]. Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng hay dễ bị tác dụng phụ khi điều trị abobotulinum toxin mà lý do cho đến nay vẫn chưa được hiểu đầy đủ.
Hơn nữa, mong muốn phổ biến rộng rãi kỹ thuật tiêm abobotulinum toxin cho bác sĩ chuyên khoa thần kinh Việt Nam như là một phương thức điều trị có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng thần kinh hang ngày. Từ những lý do nêu trên, tôi quyết định tiến hành nghiên cứu “Điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin” với các mục tiêu sau: 3 1. Đánh giá hiệu quả của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ. Đánh giá tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ bằng việc xác định tỉ lệ và độ nặng của các tác dụng phụ liên quan với điều trị.
Tìm các yếu tố liên quan đến quyết định chọn liều điều trị, hiệu quả và tác dụng phụ của điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin. 4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƢƠNG LỰC Loạn trương lực (LTL) có tỉ lệ hiện mắc ước tính khoảng 50/100.000 dân với LTL nguyên phát khởi phát sớm và 30 – 7320/100.000 dân với LTL nguyên phát khởi phát muộn. Tỉ lệ mới mắc ước tính khoảng 2/106 dân/ năm với LTL khởi phát sớm và 24/106 dân/năm với LTL khởi phát muộn [53].
LTL thường được phân loại dựa theo tuổi khởi phát gồm tuổi nhũ nhi (≤ 2 tuổi), thiếu nhi (3 – 12 tuổi), thanh - thiếu niên (13 – 20 tuổi), thành niên (21 – 40 tuổi), và trung niên (> 40 tuổi). LTL cũng được phân loại dựa theo vùng cơ thể ảnh hưởng gồm LTL khu trú (ảnh hưởng một vùng cơ thể), LTL theo đoạn (ảnh hưởng ≥ 2 vùng cơ thể kế cận nhau), LTL nhiều ổ (ảnh hưởng ≥ 2 vùng cơ thể không kế cận nhau), LTL nửa thân (ảnh hưởng tay và chân cùng bên), và LTL toàn thể (ảnh hưởng trục thân và ≥ 2 vùng cơ thể khác). Nhìn chung, vẫn có sự thống nhất rằng các phân loại được đề nghị trước đây dựa vào tuổi và sự phân bố theo vùng cơ thể là hữu dụng trong thực hành lâm sàng. Ngoài ra còn có phân loại theo kiểu diễn tiến theo thời gian, phối hợp triệu chứng rối loạn vận động khác, và triệu chứng thần kinh và tổng quát khác đi kèm [19].
Nguyên nhân LTL rất đa dạng, có loại LTL với nguyên nhân chồng lấp trong nhiều nhóm, nhưng cũng nhiều loại LTL chưa được biết nguyên nhân một cách đầy đủ. Do đó, phân loại theo nguyên nhân vẫn thay đổi thường xuyên do nguyên phân mới phát hiện ngày càng tăng. Hiện tại, theo sự đồng thuận của Hội rối loạn vận động và bệnh Parkinson quốc tế (International Parkinson – Movement disorder Society: IP-MDS), nguyên nhân LTL được chia thành nhóm mắc phải, thoái hóa, di truyền, và vô căn [19]. Nhóm nguyên nhân mắc phải gồm tổn thương não chu sinh, nhiễm trùng, thuốc, độc tố, mạch máu, u, chấn thương và do tâm lý; Nhóm nguyên 5 nhân thoái hoá gồm liệt trên nhân tiến triển, teo nhiều hệ thống, thoái hoá vỏ não hạch đáy…; Nhóm nguyên nhân di truyền gồm di trội trên nhiễm sắc thể thường, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, di truyền liên kết giới tính, và di truyền ti thể.
Nhóm chưa thấy nguyên nhân (vô căn) gồm LTL đơn phát hoặc LTL có tính gia đình [19]. Điều trị LTL cần lưu ý xác định nguyên nhân và điều trị theo nguyên nhân, ví dụ như LTL do bệnh Wilson, do thuốc, tổn thương cấu trúc, bất thường chuyển hoá… Một số trường hợp LTL khởi phát sớm cần xem xét điều trị thử levodopa. Tuy nhiên, điều trị LTL đến nay vẫn chủ yếu là điều trị triệu chứng và bao gồm bốn nhóm điều trị chính là thuốc, botulinum neurotoxin, phẫu thuật và vật lý trị liệu. Ưu tiên điều trị thuốc cho những bệnh nhân LTL toàn thể, điều trị botulinum neurotoxin cho bệnh nhân LTL khu trú, và phẫu thuật cho những bệnh nhân LTL tàn phế và không đáp ứng với các phương pháp trên [81], [97].
TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƢƠNG LỰC CỔ 1. Dịch tễ học Mặc dù được xem là loại LTL khu trú thường gặp nhất, tỉ lệ hiện mắc và mới mắc của LTL cổ trong dân số vẫn chưa được đánh giá đầy đủ và chính xác dựa trên các nghiên cứu hiện có. Theo một báo cáo ở Minnesota, Hoa Kỳ, tỉ lệ hiện mắc và mới mắc lần lượt là 8,9/100. Gần đây hơn, một nghiên cứu phân tích gộp cho thấy tỉ lệ hiện mắc và mới mắc lần lượt là 4,98/100.
Tỉ lệ hiện mắc LTL cổ có sự khác biệt giữa châu Âu và châu Á, cụ thể tỉ lệ hiện mắc ở châu Âu là 6,71/100.000 dân và ở Nhật Bản là 2,52/100. Theo một nghiên cứu lớn ở châu Âu, LTL cổ nguyên phát thường gặp ở nữ hơn nam với tỉ lệ nữ : nam là 1,4 – 1,9 : 1 [59]. Một nghiên cứu phân tích gộp cũng cho thấy có sự khác biệt giữa nam và nữ với tỉ lệ hiện mắc ở nữ là 6,48/1000.000 dân và ở nam là 4,98/100.000 dân, tỉ lệ nữ : nam là 1,3 : 1 [127]. Gần đây hơn, một 6 nghiên cứu phân tích gộp với nhiều nghiên cứu hơn cho thấy tỉ lệ nữ : nam là 1,7 : 1 [54].
Tuổi thường gặp nhất là 40 – 50 tuổi, trung bình là 42. Mặc dù bệnh thường gặp ở nữ nhiều hơn nam, tuổi khởi phát ở nam thường trẻ hơn nữ với tuổi khởi phát thường gặp ở nam là 39,2 và ở nữ là 42,9 [59]. Sự khác biệt về tuổi khởi phát giữa hai giới có thể phản ánh sự khác nhau về yếu tố di truyền, tiếp xúc với yếu tố môi trường, giáo dục, mức thu nhập cũng như khả năng tìm kiếm sự chăm sóc y tế [54]. Nguyên nhân Như đã khái quát ở trên, nguyên nhân LTL nói chung và LTL cổ nói riêng rất đa dạng và chưa được biết một cách đầy đủ.
Phân loại theo nguyên nhân vẫn chưa có sự thống nhất do sự hiểu biết về nguyên nhân ngày càng tăng và sự không thống nhất trong việc giải thích cơ chế sinh bệnh tương quan với kiểu hình. LTL cổ có thể biểu hiện lâm sàng khu trú hoặc phối hợp với LTL ở những vùng khác của cơ thể. Giống như LTL nói chung, LTL cổ có thể do nguyên nhân mắc phải, thoái hóa, di truyền hay vô căn.