Tổng quan luận án

Ung thư vú là bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu ở phụ nữ tại nhiều quốc gia trên thế giới, ước tính mỗi năm có khoảng một triệu ca mới mắc, trong đó khoảng 170.000 trường hợp thuộc thể ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính. Tại Hoa Kỳ, đây là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ hai và là nguyên nhân tử vong chủ yếu ở nhóm phụ nữ từ 45 đến 55 tuổi, với khoảng 40.170 ca ung thư vú bộ ba âm tính trong tổng số ca mắc mới hàng năm. Ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính chiếm khoảng 15% tổng số các trường hợp ung thư vú nói chung.

Về mặt sinh học phân tử, ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính (triple negative breast cancer - TNBC) được định nghĩa là thể bệnh thiếu sự biểu hiện của thụ thể nội tiết Estrogen (ER) và Progesterone (PR), đồng thời không có sự bộc lộ quá mức hoặc khuếch đại của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì 2 (HER2/neu) trên bề mặt tế bào. Do thiếu vắng các thụ thể này, khối u không đáp ứng với các liệu pháp điều trị nội tiết (như Tamoxifen, thuốc ức chế Aromatase) cũng như liệu pháp nhắm trúng đích kháng HER2 (như Trastuzumab). Đây là thể bệnh có độ ác tính cao, tiến triển nhanh, nguy cơ tái phát và di căn sớm, dẫn đến thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ kém hơn rõ rệt so với các phân nhóm ung thư vú khác. Trong khi y văn quốc tế đã có nhiều công trình nghiên cứu sâu về đặc điểm sinh học, mô thái học và các thử nghiệm điều trị, thì tại Việt Nam vào thời điểm năm 2017, các số liệu nghiên cứu toàn diện về thể bệnh này từ đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học đến kết quả điều trị phẫu thuật kết hợp hóa trị và tiên lượng vẫn còn rất hạn chế.

Trước khoảng trống nghiên cứu đó, luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Việt Dũng (nghiên cứu sinh khóa 28 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, mã số 62720149), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Đoàn Hữu Nghị, được thực hiện với 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư vú có bộ ba thụ thể ER, PR và Her2 âm tính.
  2. Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ trong ung thư vú có bộ ba thụ thể ER, PR và HER âm tính và tiên lượng của bệnh.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của luận án:

  • Đối tượng nghiên cứu: 114 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư vú có bộ ba thụ thể ER, PR và HER2 âm tính, giai đoạn lâm sàng I, II, III theo tiêu chuẩn phân loại của AJCC (2010), được điều trị phẫu thuật kết hợp hóa trị bổ trợ.
  • Không gian nghiên cứu: Khoa Ung bướu, Bệnh viện Trung ương Huế.
  • Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 03 năm 2009 đến hết tháng 03 năm 2016.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Trong phần tổng quan, tác giả đã hệ thống hóa các nền tảng giải phẫu học, bệnh học và các bằng chứng điều trị từ nhiều công trình y học kinh điển trên thế giới:

  • Giải phẫu học và hệ thống dẫn lưu bạch huyết vùng ngực - nách: Tác giả trích dẫn các mô tả kinh điển của Cunéo và Poirier (1902), Rouviere (1932), Lockhart (1959), Williams (1989), Romrell và Netter, Romrell và Bland về mạng lưới bạch huyết vú (mạng Sappey, bạch huyết cân cơ ngực lớn, dây chằng Cooper) và hệ thống hạch nách phân chia thành 5 nhóm (nhóm ngực ngoài/vú ngoài, nhóm vai sau/ngực lưng, nhóm tĩnh mạch nách, nhóm trung tâm và nhóm đỉnh nách dưới đòn) tương ứng với 3 mức hạch của Berg (mức I, II, III) cùng đường dẫn lưu phụ qua nhóm hạch Rotter (con đường Groszman).
  • Phân loại mô bệnh học và độ mô học: Tác giả điểm lại hệ thống phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới từ năm 1968 đến các bản cập nhật WHO 2003 và WHO 2012 cho ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập (thể ống xâm nhập không đặc biệt - NST, thể tiểu thùy xâm nhập, thể tủy, thể nhầy, thể mắt sàng, thể dị sản...). Hệ thống phân chia độ mô học của Bloom và Richardson (1957) và phương pháp cải biên của Elston và Ellis (1993) dựa trên 3 thông số: sự hình thành cấu trúc ống nhỏ, tính đa hình thái của nhân và tỷ lệ nhân chia (tính trên ít nhất 10 vi trường độ phóng đại 40).
  • Phân nhóm phân tử theo Hóa mô miễn dịch (HMMD): Dựa trên các nghiên cứu của Carey và cs. (2006), Ribeiro và cs., và Đồng thuận Quốc tế St. Gallen lần thứ 12 (2011), ung thư vú được phân chia thành 4 phân nhóm chính: Lòng ống A (Luminal A), Lòng ống B (Luminal B), thể bộc lộ quá mức HER2, và thể Dạng đáy/Bộ ba âm tính (Basal-like/TNBC) với các dấu ấn CK5/6, Ki67, p53, liên quan đến đột biến gen BRCA1.
  • Các phương pháp phẫu thuật và tiến bộ tạo hình: Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt để cải biên của Patey (1932, 1936); thử nghiệm NSABP-B06 chứng minh phẫu thuật bảo tồn kết hợp xạ trị cho tỷ lệ sống thêm tương đương cắt vú triệt để; kỹ thuật cắt vú tiết kiệm da và tái tạo tức thì của Toth và Lappert (1991); phẫu thuật bảo tồn quầng núm vú của Gerber và cs. (2009); các kỹ thuật phẫu thuật ung thư thẩm mỹ (oncoplastic surgery) như cắt 1/4 vú, cắt thùy tuyến, cắt u tiêu chuẩn.
  • Hóa trị toàn thân và các thử nghiệm lâm sàng đối chứng:
    • Thử nghiệm của nhóm EBCTCG so sánh phác đồ chứa Anthracycline (Doxorubicin, Epirubicin) với phác đồ CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil), chứng minh Anthracycline giảm 11% nguy cơ tái phát và 16% nguy cơ tử vong hàng năm.
    • Thử nghiệm bổ sung Taxane (Paclitaxel, Docetaxel): Thử nghiệm CLB-9344 (AC tiếp nối Paclitaxel), thử nghiệm NSABP-B-28 (cải thiện DFS 5 năm từ 72% lên 76%, p=0,006), thử nghiệm BCIRG-001 (phác đồ TAC so với FAC cho DFS 5 năm là 75% so với 68%, p=0,001), thử nghiệm CLB-9741 về hóa trị liều dày đặc (dose-dense).
    • Hóa trị trong ung thư vú bộ ba âm tính: Nghiên cứu của Liedtke và cs. (2007) trên 1.118 bệnh nhân chỉ ra TNBC đạt tỷ lệ đáp ứng bệnh học hoàn toàn (pCR) cao hơn ung thư không phải bộ ba âm tính (22% so với 11%, p=0,034); các thử nghiệm GeparSixto và CALGB-40603 về bổ sung Carboplatin vào phác đồ Anthracycline/Taxane; các nghiên cứu của Huober và cs., Cortazar và cs. (2014), Von Minckwitz và cs. (2012) về mối liên quan giữa pCR (ypT0 ypN0) và sự cải thiện sống thêm không biến cố (EFS) cũng như sống thêm toàn bộ (OS); nghiên cứu của Dent và cs. (2007) về động học tái phát đạt đỉnh ở năm thứ 1 đến 3 sau điều trị; nghiên cứu của Fasching và cs., Schmidt và cs. về giá trị tiên lượng của Ki-67 và HER2 điểm 0; nghiên cứu của Couch và cs., Bayraktar và cs. về đột biến BRCA1/BRCA2 trong TNBC.

Vị trí của luận án: Luận án là công trình nghiên cứu hệ thống tại Việt Nam đánh giá chuyên biệt nhóm bệnh nhân ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính được can thiệp điều trị phẫu thuật kết hợp hóa trị bổ trợ theo các phác đồ chuẩn chứa Anthracycline và Taxane, cung cấp số liệu thực tế về đặc điểm bệnh học, độc tính điều trị, tỷ lệ tái phát, di căn và các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm tại cơ sở điều trị ung bướu tuyến trung ương.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và tiêu chuẩn phân loại

  • Định nghĩa phân nhóm phân tử: Thể bộ ba âm tính được xác định dựa trên kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch âm tính với cả ba thụ thể: ER(-), PR(-) và HER2/neu(-).
  • Phân loại giai đoạn bệnh: Theo hệ thống phân loại TNM của Ủy ban Hợp tác Phòng chống Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) năm 2010.
  • Phân loại mô bệnh học: Áp dụng hệ thống phân loại mô bệnh học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO - 2003 và WHO - 2012).
  • Phân độ mô học: Đánh giá độ mô học (Grade I, II, III) theo thang điểm Scarff-Bloom-Richardson cải biên (hệ thống Nottingham của Elston và Ellis) dành cho ung thư biểu mô thể ống xâm nhập.
  • Phân loại hình ảnh học: Đánh giá nhũ ảnh theo hệ thống phân loại BIRADS (Breast Imaging Reporting and Data System) từ BIRADS 0 đến BIRADS 6 của ACR.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc thuần tập lâm sàng (kết hợp hồi cứu và tiến cứu).
  • Cỡ mẫu và chọn mẫu: Gồm 114 bệnh nhân đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ.
  • Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
    • Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I, II, III theo AJCC-2010.
    • Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô xâm lấn theo phân loại WHO-2003.
    • Được phẫu thuật cắt vú triệt để cải biên hoặc phẫu thuật bảo tồn kết hợp hóa trị bổ trợ: phác đồ chứa Anthracycline đơn thuần 6 chu kỳ (như FAC/FEC) hoặc phác đồ phối hợp Anthracycline và Taxane (6 chu kỳ TA hoặc 8 chu kỳ AC-T), có hoặc không có xạ trị bổ trợ.
    • Có kết quả xếp độ mô học theo Scarff-Bloom-Richardson.
    • Có kết quả hóa mô miễn dịch ER(-), PR(-) và HER2(-).
    • Hồ sơ bệnh án đầy đủ, có theo dõi tái khám định kỳ hoặc thông tin phản hồi qua thư tín chuẩn hóa.
  • Tiêu chuẩn loại trừ:
    • Ung thư biểu mô tại chỗ (Tis).
    • Bệnh nhân điều trị trước năm 2009 quay lại điều trị do tái phát hoặc di căn.
    • Bệnh nhân đã có di căn xa (giai đoạn IV) tại thời điểm chẩn đoán ban đầu.
  • Các quy trình can thiệp và biến số theo dõi:
    • Phẫu thuật: Cắt tuyến vú triệt để cải biên (Patey) hoặc phẫu thuật bảo tồn tuyến vú kèm vét hạch nách mức I-II.
    • Hóa trị: Phác đồ Anthracycline đơn thuần hoặc phối hợp Taxane (Paclitaxel/Docetaxel).
    • Biến chứng phẫu thuật: Tụ dịch bạch huyết, tụ máu, nhiễm trùng, tổn thương thần kinh, phù bạch mạch cánh tay.
    • Độc tính hóa trị: Đánh giá độc tính trên hệ tạo huyết (giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu), độc tính gan - thận, độc tính da - niêm mạc và tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc miệng).
    • Đánh giá kết quả sống thêm: Thời gian sống thêm không bệnh (DFS), thời gian sống thêm toàn bộ (OS) tại các thời điểm 3 năm, 4 năm, 5 năm; xác định vị trí và thời gian xuất hiện tái phát tại chỗ, di căn xa (phổi, não, gan, xương).
  • Thu thập và xử lý số liệu: Thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất; phân tích thống kê y học các biến số lâm sàng, mô bệnh học, tỷ lệ sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier và kiểm định mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng.
  • Vấn đề đạo đức: Nghiên cứu tuân thủ các quy định đạo đức nghiên cứu y sinh học, được thông qua bởi Hội đồng Khoa học và Đạo đức của Bệnh viện Trung ương Huế và Trường Đại học Y Hà Nội.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày tổng quan cơ sở lý luận về giải phẫu tuyến vú, hệ thống bạch huyết nách (5 nhóm hạch và các mức giải phẫu), các phương pháp chẩn đoán ung thư vú (khám lâm sàng, nhũ ảnh theo BIRADS, siêu âm với độ nhạy 96,9% khi kết hợp nhũ ảnh, MRI, y học hạt nhân PET/CT, SPECT/CT). Tác giả phân tích sâu về đặc điểm mô bệnh học và độ mô học Elston-Ellis, hệ thống 4 nhóm phân tử theo đồng thuận St. Gallen 2011.

Nội dung chương tập trung làm rõ các đặc trưng riêng biệt của ung thư vú thể bộ ba âm tính:

  • Về dịch tễ và mô bệnh học: Chiếm khoảng 15-20% ung thư vú, tỷ lệ mắc cao ở phụ nữ trẻ tuổi, tiền mãn kinh; phần lớn là ung thư biểu mô thể ống xâm nhập (khoảng 90%), độ mô học cao (độ III), bờ khối u đẩy hoặc xâm lấn mạnh, có hoại tử trung tâm và xâm nhập tế bào viêm lympho - tương bào. Khoảng 75-80% ung thư bộ ba âm tính mang kiểu hình dạng đáy (Basal-like), bộc lộ CK5/6, EGFR, Ki-67 cao và liên quan chặt chẽ với đột biến gen BRCA1, đột biến p53.
  • Về chẩn đoán hình ảnh: Trên nhũ ảnh, khối u thường có bờ rõ (20-24%), tỷ lệ không có vi vôi hóa cao (49-100%), dễ nhầm với u lành tính; trên siêu âm có thể có hiện tượng tăng âm phía sau (24-41%) do hoại tử vô khuẩn trong khối u; trên FDG-PET có mức độ hấp thu FDG cao.
  • Về diễn biến tự nhiên và động học tái phát: Tỷ lệ tái phát rất cao trong 3 năm đầu sau điều trị (đạt đỉnh ở năm thứ 2 đến 3), sau đó giảm nhanh chóng sau 5 năm và rất hiếm tái phát sau 8 năm. Nguy cơ di căn tạng (phổi, não) cao hơn so với ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính (thường di căn xương).
  • Về điều trị: Tổng kết vai trò của phẫu thuật cắt vú triệt để cải biên, phẫu thuật bảo tồn, phẫu thuật tiết kiệm da (SSM) và bảo tồn quầng núm vú (NSM); tổng hợp các phác đồ hóa trị bổ trợ và tân bổ trợ chứa Anthracycline và Taxane, hóa trị liều dày đặc, vai trò của muối Platinum và các chất ức chế PARP.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết quy trình chọn mẫu trên 114 bệnh nhân ung thư vú có ER(-), PR(-), HER2(-) tại Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 03/2009 đến tháng 03/2016. Luận án mô tả cụ thể:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân.
  • Phương pháp đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, kỹ thuật sinh thiết và quy trình nhuộm giải phẫu bệnh, hóa mô miễn dịch xác định tình trạng thụ thể ER, PR, HER2.
  • Quy trình phẫu thuật (cắt tuyến vú triệt để cải biên Patey hoặc phẫu thuật bảo tồn kèm vét hạch nách).
  • Phác đồ hóa trị áp dụng: Phác đồ chứa Anthracycline đơn thuần (6 chu kỳ) hoặc phác đồ Anthracycline phối hợp Taxane (6 chu kỳ phác đồ TA gồm Paclitaxel/Docetaxel phối hợp Doxorubicin, hoặc 8 chu kỳ AC-T gồm 4 chu kỳ Doxorubicin + Cyclophosphamide tiếp nối 4 chu kỳ Paclitaxel); các chỉ định xạ trị bổ trợ thành ngực và hạch vùng.
  • Phương pháp theo dõi dọc, đánh giá độc tính cấp/mãn tính của hóa trị, phát hiện tái phát tại chỗ, di căn xa và các tiêu chí sống thêm (DFS, OS).
  • Phương pháp xử lý số liệu thống kê y học và cam kết đảm bảo y đức.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 tổng hợp toàn bộ kết quả nghiên cứu trên 114 bệnh nhân thông qua hệ thống các bảng và biểu đồ số liệu:

1. Đặc điểm chung và đặc điểm bệnh học của đối tượng nghiên cứu

  • Bệnh nhân phân bố theo các nhóm tuổi, tình trạng tiền mãn kinh và mãn kinh.
  • Lý do nhập viện chủ yếu là tự sờ thấy u vú hoặc xuất hiện triệu chứng đau vú; thời gian phát hiện triệu chứng trước khi đến khám.
  • Các triệu chứng lâm sàng và các phương pháp chẩn đoán trước phẫu thuật (khám lâm sàng, chẩn đoán tế bào học chọc hút kim nhỏ, chụp nhũ ảnh, siêu âm vú).
  • Thể mô bệnh học (chiếm đa số tuyệt đối là ung thư biểu mô thể ống xâm nhập).
  • Phân bố độ mô học theo Scarff-Bloom-Richardson: Đa số bệnh nhân thuộc độ mô học cao (độ II và độ III).
  • Kích thước khối u trên giải phẫu bệnh và tình trạng di căn hạch nách giải phẫu bệnh.
  • Giai đoạn ung thư sau phẫu thuật (Giai đoạn I, II, III).
  • Phân tích mối liên quan giữa kích thước khối u và tình trạng di căn hạch nách giải phẫu bệnh; mối liên quan giữa kích thước khối u và độ mô học; mối liên quan giữa thời gian phát hiện bệnh và giai đoạn lâm sàng; mối liên quan giữa độ mô học và giai đoạn ung thư.

2. Kết quả điều trị và độc tính

  • Tỷ lệ các loại hình phẫu thuật: Tỷ lệ thực hiện phẫu thuật cắt vú triệt để cải biên (Patey) và phẫu thuật bảo tồn tuyến vú.
  • Phân bố các phác đồ hóa trị: Tỷ lệ bệnh nhân điều trị phác đồ Anthracycline đơn thuần so với phác đồ phối hợp Anthracycline và Taxane (TA, AC-T); tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định xạ trị bổ trợ.
  • Tỷ lệ các biến chứng phẫu thuật: Tụ dịch bạch huyết vùng mổ, nhiễm trùng vết mổ, tụ máu, tê bì cánh tay.
  • Độc tính của hóa trị:
    • Độc tính trên hệ tạo huyết (hạ bạch cầu, thiếu máu, hạ tiểu cầu).
    • Độc tính trên chức năng gan và thận.
    • Độc tính trên hệ tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy) và da - niêm mạc (rụng tóc, viêm niêm mạc miệng).

3. Kết quả tái phát, di căn và thời gian sống thêm

  • Tỷ lệ tái phát tại chỗ - tại vùng sau điều trị và khoảng thời gian xuất hiện tái phát.
  • Tỷ lệ xuất hiện di căn xa sau điều trị; phân bố các cơ quan di căn xa phổ biến (phổi, não, gan, xương).
  • Phân tích mối liên quan giữa kích thước u, độ mô học, giai đoạn ung thư sau mổ với nguy cơ tái phát tại chỗ và di căn xa.
  • Tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) tại các mốc thời gian 3 năm, 4 năm, 5 năm và thời gian sống thêm toàn bộ trung bình.
  • Phân tích sống thêm toàn bộ theo nhóm tuổi, tình trạng mãn kinh, kích thước u, độ mô học, tình trạng di căn hạch nách giải phẫu bệnh, giai đoạn ung thư, phác đồ hóa trị (Anthracycline đơn thuần so với có Taxane) và xạ trị bổ trợ.
  • Tỷ lệ sống thêm không bệnh (DFS) tại các mốc thời gian và phân tích DFS theo nhóm tuổi, tình trạng mãn kinh, kích thước u, độ mô học, di căn hạch nách, giai đoạn bệnh và phác đồ hóa trị.
  • Xác định các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng độc lập đối với thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 dành dung lượng lớn để đối chiếu, biện giải các kết quả nghiên cứu thu được với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế:

  • Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Luận giải về tỷ lệ mắc ở lứa tuổi trẻ, phụ nữ tiền mãn kinh, khối u kích thước lớn và độ mô học cao trong ung thư vú bộ ba âm tính; so sánh hình thái tế bào học, đặc điểm nhũ ảnh và siêu âm với các nghiên cứu của Carey, Dent, Uematsu.
  • Mối liên quan giữa các yếu tố bệnh học: Bàn luận về mối tương quan giữa kích thước u, độ mô học và tình trạng di căn hạch nách; phân tích tính chất xâm lấn đặc thù của thể bệnh.
  • Phương pháp điều trị: Phân tích tính thích hợp của phẫu thuật triệt để cải biên tại Bệnh viện Trung ương Huế; đánh giá hiệu quả vượt trội của phác đồ hóa trị kết hợp Taxane và Anthracycline (TA, AC-T) so với Anthracycline đơn thuần, đối chiếu với kết quả của các thử nghiệm BCIRG-001, NSABP-B-28 và CLB-9344.
  • Biến chứng và độc tính: Đánh giá mức độ an toàn của phẫu thuật và khả năng kiểm soát các tác dụng phụ của hóa trị trên hệ tạo huyết và tiêu hóa trong điều kiện lâm sàng tại Việt Nam.
  • Tái phát, di căn và tiên lượng sống thêm: Biện giải mô hình tái phát sớm (tập trung trong 1-3 năm đầu) phù hợp với quy luật động học khối u TNBC được Dent và cs. mô tả; phân tích sâu các yếu tố tiên lượng then chốt gồm kích thước u, tình trạng di căn hạch nách, độ mô học và vai trò của phác đồ hóa trị phối hợp Taxane trong việc cải thiện sống thêm cho người bệnh.

Kết quả và những đóng góp mới

Dựa trên dữ liệu thực chứng từ 114 bệnh nhân, luận án đã rút ra các đóng góp mới về mặt khoa học và thực tiễn lâm sàng:

Nhóm nội dung Các kết quả và đóng góp chính của luận án
Đặc điểm bệnh học & lâm sàng - Xác lập bức tranh lâm sàng - cận lâm sàng hoàn chỉnh của ung thư vú bộ ba âm tính tại miền Trung Việt Nam: bệnh nhân thường ở độ tuổi trẻ/tiền mãn kinh, khối u phát hiện ở kích thước lớn, độ mô học cao (độ II, III chiếm ưu thế) và tỷ lệ ung thư biểu mô thể ống xâm nhập chiếm đa số.
- Làm rõ các đặc điểm hình ảnh trên nhũ ảnh và siêu âm giúp tránh bỏ sót hoặc chẩn đoán nhầm với tổn thương lành tính.
Hiệu quả phác đồ điều trị - Đánh giá toàn diện kết quả điều trị phẫu thuật (chủ yếu là cắt tuyến vú triệt để cải biên Patey) kết hợp hóa trị bổ trợ.
- Khẳng định tính an toàn, khả năng dung nạp của các phác đồ hóa trị chứa Anthracycline đơn thuần và Anthracycline phối hợp Taxane (TA, AC-T), với các độc tính tạo huyết và tiêu hóa nằm trong tầm kiểm soát lâm sàng.
Quy luật tái phát & Tiên lượng - Cung cấp số liệu chính xác về tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không bệnh (DFS) tại các thời điểm 3 năm, 4 năm và 5 năm.
- Xác nhận mô hình tái phát và di căn xa của ung thư vú bộ ba âm tính tập trung cao điểm trong 3 năm đầu sau điều trị.
- Xác định các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng sống thêm gồm: kích thước khối u, tình trạng di căn hạch nách giải phẫu bệnh, độ mô học, giai đoạn ung thư và phác đồ hóa trị được lựa chọn.

Đề xuất và khuyến nghị thực tiễn

  1. Cần thực hiện thường quy xét nghiệm hóa mô miễn dịch đánh giá đầy đủ 3 dấu ấn sinh học ER, PR và HER2 cho tất cả bệnh nhân ung thư vú ngay sau sinh thiết hoặc phẫu thuật để phân nhóm phân tử chính xác.
  2. Đối với thể ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính, phác đồ hóa trị bổ trợ phối hợp giữa Anthracycline và Taxane nên được ưu tiên lựa chọn nhằm nâng cao tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ.
  3. Cần thiết lập chế độ theo dõi và tái khám định kỳ chặt chẽ, dày hơn trong 3 năm đầu tiên sau phẫu thuật nhằm phát hiện sớm các biến cố tái phát tại chỗ và di căn xa (đặc biệt là di căn phổi và não).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của luận án: Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Bệnh viện Trung ương Huế) với cỡ mẫu 114 bệnh nhân; chưa tiến hành khảo sát sâu các đột biến gen di truyền BRCA1/BRCA2 và các dấu ấn hóa mô miễn dịch mở rộng (như CK5/6, EGFR, Ki-67) trên toàn bộ mẫu nghiên cứu do giới hạn về điều kiện trang thiết bị và kỹ thuật tại thời điểm thực hiện.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:
    • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để theo dõi sống thêm dài hạn từ 5 đến 10 năm.
    • Đánh giá hiệu quả của hóa trị tân bổ trợ (trước phẫu thuật) kết hợp thêm muối Platinum (Carboplatin, Cisplatin) nhằm nâng cao tỷ lệ đáp ứng bệnh học hoàn toàn (pCR) trên bệnh nhân ung thư vú bộ ba âm tính.
    • Nghiên cứu ứng dụng các liệu pháp điều trị mới như thuốc ức chế PARP trên nhóm bệnh nhân có đột biến gen BRCA1/BRCA2.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại giá trị tham khảo thiết thực cho nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

  • Bác sĩ lâm sàng Ung bướu và Ngoại khoa: Cung cấp cơ sở thực tiễn để lựa chọn phương thức phẫu thuật (cắt vú triệt để cải biên hoặc bảo tồn), xây dựng phác đồ hóa trị bổ trợ chuẩn (phối hợp Anthracycline và Taxane) và lập kế hoạch theo dõi tái khám tập trung trong 3 năm đầu.
  • Bác sĩ Giải phẫu bệnh: Tham khảo quy trình đánh giá độ mô học Scarff-Bloom-Richardson cải biên và quy chuẩn nhuộm hóa mô miễn dịch các thụ thể ER, PR, HER2 trong thực hành chẩn đoán thường quy.
  • Giảng viên, Học viên sau đại học và Nghiên cứu sinh: Cung cấp tài liệu tham khảo có cấu trúc chặt chẽ về phương pháp nghiên cứu theo dõi dọc thuần tập lâm sàng trong ung thư học, cách tổng quan tài liệu và biện giải số liệu sống thêm theo phân nhóm sinh học phân tử.

Câu hỏi thường gặp

1. Ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính (TNBC) được định nghĩa như thế nào trong luận án?

Ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính được định nghĩa là thể sinh học của ung thư vú biểu hiện sự thiếu vắng hoàn toàn của hai thụ thể nội tiết Estrogen (ER âm tính), Progesterone (PR âm tính) và không có sự bộc lộ quá mức hoặc khuếch đại của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì 2 (HER2/neu âm tính) khi đánh giá bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch.

2. Mẫu nghiên cứu của luận án gồm bao nhiêu bệnh nhân, thu thập ở đâu và trong giai đoạn nào?

Nghiên cứu được tiến hành trên 114 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính, giai đoạn lâm sàng I, II, III theo AJCC-2010, được điều trị phẫu thuật kết hợp hóa trị tại Khoa Ung bướu - Bệnh viện Trung ương Huế trong khoảng thời gian từ tháng 03 năm 2009 đến hết tháng 03 năm 2016.

3. Động học tái phát của ung thư vú bộ ba âm tính có điểm gì đặc thù so với các nhóm ung thư vú khác?

Theo tổng quan tài liệu của luận án, ung thư vú bộ ba âm tính có nguy cơ tái phát tăng rất nhanh sau điều trị, đạt đỉnh cao nhất trong khoảng từ 1 đến 3 năm đầu tiên. Sau 5 năm, nguy cơ tái phát giảm rõ rệt và bệnh nhân hầu như rất hiếm khi tái phát sau 8 năm. Ngược lại, các thể ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính thường có hơn 50% biến cố tái phát xuất hiện muộn từ năm thứ 5 đến năm thứ 10 sau phẫu thuật.

4. Những phác đồ hóa trị bổ trợ nào được áp dụng cho bệnh nhân trong nghiên cứu?

Bệnh nhân trong nghiên cứu được điều trị bằng các phác đồ hóa trị bổ trợ chứa Anthracycline đơn thuần (6 chu kỳ, như phác đồ FAC/FEC) hoặc phác đồ phối hợp giữa Anthracycline và Taxane gồm 6 chu kỳ TA (Docetaxel/Paclitaxel kết hợp Doxorubicin) hoặc 8 chu kỳ AC-T (4 chu kỳ Doxorubicin + Cyclophosphamide tiếp nối bởi 4 chu kỳ Paclitaxel).

5. Hệ thống thang điểm nào được sử dụng để xếp độ mô học cho các khối u trong luận án?

Luận án sử dụng hệ thống phân chia độ mô học Bloom và Richardson (1957) cải biên bởi Elston và Ellis (1993) - còn gọi là thang điểm Scarff-Bloom-Richardson (SBR) cải biên - dựa trên việc chấm điểm 3 yếu tố vi thể: tỷ lệ hình thành ống nhỏ, độ đa hình thái của nhân tế bào và số lượng nhân chia trên 10 vi trường phóng đại lớn.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Việt Dũng là một công trình nghiên cứu chuyên sâu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả phẫu thuật kết hợp hóa trị bổ trợ và tiên lượng của thể ung thư vú có bộ ba thụ thể ER, PR và HER2 âm tính tại Bệnh viện Trung ương Huế giai đoạn 2009 - 2016. Nghiên cứu đã làm rõ các đặc trưng bệnh học của thể ung thư này với độ ác tính cao, độ mô học lớn, nguy cơ tái phát tập trung trong 3 năm đầu và khẳng định hiệu quả của phác đồ hóa trị phối hợp Anthracycline - Taxane. Đây là nguồn dữ liệu thực chứng có giá trị tham khảo học thuật và ứng dụng thực tiễn cao cho công tác chẩn đoán, điều trị và tiên lượng ung thư vú tại Việt Nam.