CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Định nghĩa - dịch tễ học bệnh đa dây thần kinh do đái tháo đường Bệnh ĐTĐ là một rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có glucose máu tăng và đặc biệt là thiếu hụt insulin cả về số lượng và chất lượng. Ở Việt Nam, con số chung cho thấy bệnh ĐTĐ chiếm khoảng 0,9% - 2,5% dân số các thành phố lớn. Năm 2014, có 422 triệu người trên thế giới mắc bệnh ĐTĐ, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 8,5% ở dân số trưởng thành.
Tại Mỹ có khoảng 15-16 triệu bệnh nhân ĐTĐ. Tỷ lệ bệnh ĐTĐ đã tăng gần gấp đôi kể từ năm 1980, từ 4,7% lên 8,5% ở người trưởng thành [1]. Đây là một trong số các bệnh liên quan tới điều kiện xã hội phát triển và là vấn đề lớn của các nước. Tăng glucose máu trong thời gian dài gây rối loạn chuyển hóa cacbohydrat, protein, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, mắt, TK [2].
Trong đó DPN chiếm tỷ lệ cao nhất, khoảng 66% với typ 1 và 59% với typ 2. Khoảng 20 - 40% bệnh nhân ĐTĐ có biểu hiện tổn thương TK. 50% bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có biến chứng TK ngoại vi. Khoảng 10% số bệnh nhân chỉ phát hiện ra ĐTĐ khi được chẩn đoán đã có biểu hiện tổn thương TK [3], [4], [5].
Định nghĩa đơn giản của bệnh thần kinh ĐTĐ là "Bệnh thần kinh do ĐTĐ là những biểu hiện triệu chứng, dấu hiệu lâm sàng của những tổn thương hệ thần kinh ở người ĐTĐ sau khi loại trừ những nguyên nhân khác" [3]. Nhóm chuyên gia về bệnh thần kinh ĐTĐ Toronto đã định nghĩa DPN là “bệnh đa dây TK cảm giác đối xứng, phụ thuộc vào độ dài dây TK, nguyên nhân do thay đổi chuyển hóa và tổn thương vi mạch, do tăng đường máu mạn tính (DM) và làm tăng nguy cơ tim mạch”. (1978) qua nghiên cứu 4.400 bệnh nhân ĐTĐ cho thấy triệu chứng lâm sàng của tổn thương đa dây TK phát hiện được ngay ở thời điểm chẩn đoán ĐTĐ là 7,5%, tỷ lệ này tăng lên 40% sau 20 năm và 50% sau 25 năm bị bệnh. Điều đó cho thấy bệnh đa dây TK xuất hiện ngay ở giai đoạn đầu khi chẩn đoán xác định ĐTĐ và tỷ lệ tổn thương tăng dần theo thời gian mắc bệnh ĐTĐ [6].
Nghiên cứu của Nguyễn Văn Bọt và cộng sự (2016) cho thấy tỷ lệ DPN typ 2 hiện nay là khá cao. Trong đó, bệnh gặp ở bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ typ 2 dưới 5 năm chiếm tỷ lệ 29,9%, ở nhóm mắc bệnh ĐTĐ từ trên 5 năm đến 10 năm là 50% và ở nhóm mắc ĐTĐ trên 10 năm chiếm 66,7% [7]. Phân loại Theo ICD - 10 – CM (2017) của Hoa Kỳ: các mã chẩn đoán bệnh nội tiết, dinh dưỡng và chuyển hóa từ E00 - E89; ĐTĐ E08 - E13; ĐTĐ typ 2 E11. Theo đó: Bệnh ĐTĐ typ 2 với bệnh TK, không đặc hiệu (Typ 2 diabetes mellitus with diabetic neuropathy, unspecified) sẽ được mã hóa theo code E1.
Có nhiều các tên gọi tương đương khác nhau để chỉ bệnh TK là biến chứng của ĐTĐ [3], [8]. Phân loại lâm sàng bệnh TK do ĐTĐ: Bệnh lý thần kinh do ĐTĐ có triệu chứng lâm sàng rất đa dạng, có thể có nhiều cách phân chia [3]. Phân chia bệnh thần kinh do đái tháo đường theo tính đối xứng TT Thể bệnh bệnh thần kinh ngoại vi - đái tháo đường 1. Đối xứng: - DPN (Diabetic polyneuropathy) - Bệnh thần kinh thực vật gây đau (Painful autonomic neuropathy) - Bệnh thần kinh ngọn chi kèm giảm cân suy mòn do ĐTĐ” (Painful distal neuropathy with weight loss "diabetic cachexia”) - Viêm thần kinh do insulin (Insulin neuritis) - Bệnh đa dây thần kinh do cetonic (Polyneuropathy after ketoacidosis) - Bệnh đa dây thần kinh do suy giảm đường (Polyneuropathy with glucose impairment) - Viêm đa dây thần kinh mất myelin mạn tính có ĐTĐ (Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with diabetes mellitus).
Không đối xứng: - Bệnh đám rối rễ thần kinh (Radiculoplexoneuropathies) + Thắt lưng cùng (Lumbosacral) + Ngực (Thoracic) + Cổ (Cervical) - Bệnh một dây thần kinh (Mononeuropathies) - Bệnh lý dây thần kinh giữa ở cổ tay (Median neuropathy at wrist) Bệnh lý dây thần kinh trụ tại khuỷu tay (Ulnar neuropathy at the elbow). - Bệnh lý dây thần kinh mác ở chỏm xương mác (Peroneal neuropathy at the fibular head) - Bệnh lý dây thần kinh sọ (Cranial neuropathy) * Nguồn: Nguyễn Văn Chương (2016) [3] 6 + Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ phân loại bệnh lý thần kinh do ĐTĐ như sau: Bảng 1. Phân loại thể bệnh bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ T Thể bệnh bệnh thần kinh ngoại vi - ĐTĐ T 1. Bệnh đa dây thần kinh: + Cảm giác Cảm giác cấp tính Cảm giác mạn tính + Bệnh thần kinh tự động Tim mạch Tiêu hóa Niệu sinh dục Bệnh khác + Bệnh vận động đoạn gần (teo cơ) + Bệnh thân thần kinh 2.
Bệnh lý một dây thần kinh: Cảm giác cấp tính (Ngoại vi, đơn lẻ) Viêm đa dây thần kinh đa ổ không đối xứng Bệnh thân thần kinh. * Nguồn: theo Boulton A. và cộng sự [9] 1. Cơ chế bệnh sinh của tổn thương thần kinh ngoại vi do đái tháo đường Hậu quả của quá trình tăng glucose máu mạn tính gây ra các rối loạn chuyển hóa, làm tổn thương dây TK và mạch máu là 2 yếu tố chính đưa đến bệnh TK do ĐTĐ.
Glucose máu tăng cao làm tổn thương tế bào TK, giảm vận tốc dẫn truyền TK. Các mạch máu nhỏ nuôi TK bị tổn thương làm sự cung cấp oxygen và các chất dinh dưỡng cho dây TK bị suy giảm. Ngoài ra, còn nhiều yếu tố khác cũng góp phần làm tổn thương dây TK ở bệnh nhân ĐTĐ. Rối loạn chuyển hoá Tăng glucose máu, rối loạn lipid máu và kháng insulin thúc đẩy sự kích hoạt các con đường PKC, polyol, AGE, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), hexosamin cũng như mất tín hiệu insulin, dẫn đến ảnh hưởng nghiêm trọng chức năng ty thể, viêm, biểu hiện gen cùng với stress oxy hóa gây rối loạn chức năng TK và chết tế bào trong bệnh thần kinh do ĐTĐ [10].
Do tăng glucose máu mạn tính - Tăng chuyển hóa theo con đường polyol (Polyol pathway) Ở người bình thường glucose chuyển hóa theo con đường polyol chỉ đóng vai trò thứ yếu nhưng ngược lại ở người bệnh ĐTĐ (do tăng glucose máu liên tục) chuyển hóa theo con đường này lại tăng lên. Enzym aldose reductase với sự tham gia của NADPH+ sẽ khử glucose thành sorbitol. Sorbitol tiếp tục bị oxy hoá tạo thành fructose dưới tác dụng của sorbitol- dehydrogenase và NADH+. Aldose reductase là loại enzym có hoạt tính mạnh nhưng ái lực với glucose lại yếu.
Ở người ĐTĐ, môi trường nồng độ glucose máu cao tạo điều kiện thuận lợi cho enzym này hoạt động mạnh, lượng sorbitol được tạo ra nhiều trong khi đó quá trình chuyển hoá thành fructose có hạn nên dẫn đến hiện tượng nồng độ sorbitol tăng cao. Do sorbitol không dễ dàng đi qua màng tế bào, gây hậu quả xấu lên tế bào đó là: + Sự tập trung quá mức sorbitol trong tế bào làm thay đổi áp lực thẩm thấu dẫn đến hậu quả là vận chuyển Na+, K+ trở nên bất thường. Hiện tượng này xảy ra trong tế bào Schwann sẽ gây mất myelin từng đoạn. + Làm thay đổi tỷ lệ hệ thống coenzym oxy hóa khử NAD +/NADH+ và NADP+/ NADPH, làm giảm nồng độ glutathion, acid ascobic, vitamin E là những chất chống lại gốc tự do gây độc với các tế bào.
8 + Tăng quá trình chuyển hóa dẫn đến giảm lượng myoinositol - là một tiền chất của photphatidylinositol, chất này giúp hoạt hóa hoạt động enzym Na/K-ATPase qua đó sản xuất diacylglycerol và vì vậy sẽ hoạt hóa protein kinase C (PKC) gây ứ đọng quá mức Na+ trong tế bào và làm giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh. + Các con đường polyol chuyển glucose thành fructose. Fructose và các dẫn xuất (fructose-3-phosphate, 3-deoxyglucosone) là những chất glycosyl hóa không cần enzym mạnh hơn glucose. Fructose làm tăng quá trình liên kết giữa glucose và các protein cấu trúc của tế bào TK, gây tổn thương trực tiếp sợi TK [10], [11], [12], [13].
- Tăng cường phản ứng glycosyl hóa: Do glucose máu tăng, phản ứng kết hợp glucose với protein, lipid, acid nucleic. để tạo thành các hợp chất bền vững mà không cần enzym xúc tác xảy ra mạnh. Glucose máu tăng thông qua con đường polyol sẽ tăng sự hình thành các sản phẩm cuối của quá trình glycosyl hóa (Advanced Glycosylation End products – AGE). AGE cũng như liên kết của AGE với các thụ thể của chúng (RAGE) là nguyên nhân gây ra các stress oxy hóa.
Các sản phẩm này có thể gắn với chất có trong thành mạch gây rối loạn cấu trúc 3D của protein, biến đổi lớp anion proteoglycan làm thay đổi điện tích trên thành mạch và tương tác với các protein vận chuyển của mạch máu, tác động qua vai trò trung gian gốc tự do trong quá trình gây nên các biến chứng mạn tính ở người bệnh ĐTĐ [13]. - Con đường DAG-PKC (Diacylglycerol – Proteinkinase C) Tăng glucose máu làm tăng sự tạo thành các dẫn xuất của oxy hoạt động (reactive oxygen species - ROS). ROS gây tăng lượng diacylglycerol (DAG). Nồng độ DAG tăng hoạt hóa proteinkinase C (PKC) tăng sản sinh các 9 cytokin là chất ức chế phân hủy fibrin PAI-1 endothelin 1, làm tăng hoạt tính của yếu tố tăng trưởng nội mạnh (VEGF - vascular endothelial growth factor).
Những thay đổi trên dẫn đến dày màng đáy, thay đổi tính thấm, hoạt hóa quá trình tân tạo mạch, rối loạn điều hòa dòng chảy. Hậu quả là rối loạn chức năng thành mạch, tạo điều kiện tổn thương lớp tế bào nội mô, tạo mảng xơ vữa, gây ra bệnh lý mạch máu [11]. - Con đường hexosamin: Trong con đường này, fructose-6-phosphat được chuyển thành glucosamin-6-phosphat nhờ sự xúc tác của enzym fructose-6-phosphat amidotransferase. Ở các tế bào nội mạc của động mạch chủ, tăng glucose máu đã làm tăng mức hexosamin-6-phosphat và tiếp theo là tăng các N acetylglucosamin (glcNAc).
Bằng việc thêm GlcNAc vào các gốc serin v threonin đã làm tăng glycosyl hóa gắn kết O của yếu tố sao mã SP-1 làm giảm sự phosphoryl hóa của SP-1. Hậu quả là làm tăng sự sao mã của PAI-1 và TGF-B 1. Các protein khác như PKC và enzym tổng hợp oxid nitric (NO) của tế bào nội mạc có thế bị thay đổi theo cách tương tự [11]. Cơ chế rối loạn chuyển hóa trong bệnh thần kinh do đái tháo đường 10 *Nguồn: theo Feldman E.L và cộng sự (2017) [12].
Viêm Quá trình viêm qua trung gian gốc tự do oxy hóa (Reactive Oxygen Species - ROS) kích hoạt sự kích hoạt của yếu tố nhân kappa B (NF-𝜅B), protein hoạt hóa 1 (AP-1) và protein kinase kích hoạt mitogen (mitogen activated protein kinase - MAPK).