Luận án: Đánh giá hiệu quả thuốc Erlotinib điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến - ĐH Y Hà Nội

Luận án tiến sĩ y tế nghiên cứu đánh giá hiệu quả hai phác đồ kích thích buồng trứng ở những bệnh nhân đáp ứng kém tại bệnh viện, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết,

• Tác giả: Lê Thu Hà
• Người hướng dẫn: Pgs Ts. Trần Văn Thuấn
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung thư
• Đề tài: Đánh giá hiệu quả thuốc Erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ PHỔI
• 1.2. BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
• 1.3. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI
• 1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
• 1.3.2. Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng
• 1.3.3. Chẩn đoán giai đoạn
• 1.4. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ PHỔI
• 1.5. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
• 1.5.1. Các phương pháp điều trị ung thư phổi
• 1.5.2. Điều trị theo giai đoạn UTPKTBN
• 1.6. VAI TRÒ CỦA CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU EGFR TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ ĐIỀU TRỊ UTPKTBN
• 1.6.1. Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR)
• 1.6.2. Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR TKIs
• 1.6.3. Đột biến EGFR và các TKIs
• 1.6.4. Các phương pháp phát hiện đột biến hiện nay
• 1.7. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2,3 CỦA ERLOTINIB ĐƠN THUẦN TRONG UTPKTBN
• 1.7.1. Các nghiên cứu trong điều trị bước 2 với erlotinib
• 1.7.2. Điều trị EGFR TKIs trước hay sau hoá trị trên BN có đột biến nhạy cảm thuốc
• 1.8. THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU
• 1.8.1. Chỉ định và chống chỉ định
• 1.8.2. Liều lượng và cách dùng
• 1.8.3. Các tác dụng không mong muốn
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH
• 2.3.1. Thu thập thông tin chẩn đoán và phương pháp điều trị trước
• 2.3.2. Thu thập thông tin trước điều trị erlotinib
• 2.3.3. Điều trị với erlotinib
• 2.3.4. Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ
• 2.4. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 2.5. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NHÓM NGHIÊN CỨU
• 3.1.1. Tiền sử hút thuốc
• 3.1.2. Tiền sử mắc các bệnh nội khoa
• 3.1.3. Triệu chứng lâm sàng
• 3.1.4. Chỉ số toàn trạng (PS) và chỉ số khối cơ thể (BMI)
• 3.1.5. Đặc điểm di căn
• 3.1.6. Phác đồ hoá chất đã điều trị
• 3.1.7. Đáp ứng với hoá trị trước đó
• 3.1.8. Xét nghiệm đột biến
• 3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
• 3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị
• 3.2.2. Đáp ứng điều trị
• 3.2.3. Thời gian sống thêm
• 3.3. ĐỘC TÍNH TRÊN HUYẾT HỌC
• 3.4. ĐỘC TÍNH TRÊN GAN THẬN
• 3.5. ĐỘC TÍNH TRÊN DA
• 3.6. ĐỘC TÍNH TRÊN HỆ TIÊU HÓA
• 3.7. PHÂN BỐ VÀ MỨC ĐỘ ĐỘC TÍNH
• 3.8. LÝ DO GIẢM LIỀU HOẶC GIÁN ĐOẠN ĐIỀU TRỊ
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
• 4.1.1. Tuổi và giới
• 4.1.2. Tiền sử hút thuốc
• 4.1.3. Tiền sử mắc các bệnh lý nội khoa
• 4.1.4. Triệu chứng lâm sàng
• 4.1.5. Chỉ số toàn trạng trước điều trị
• 4.1.6. Đặc điểm di căn
• 4.1.7. Đặc điểm điều trị hóa chất trước
• 4.1.8. Xét nghiệm đột biến gen
• 4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
• 4.2.1. Đặc điểm các phương pháp điều trị
• 4.2.2. Đáp ứng chủ quan
• 4.2.3. Đáp ứng khách quan
• 4.2.4. Thời gian sống thêm không tiến triển
• 4.2.5. Thời gian sống thêm toàn bộ
• 4.2.6. Một số yếu tố liên quan đến sống thêm
• MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về phác đồ kích thích buồng trứng cho bệnh nhân đáp ứng kém

Phác đồ kích thích buồng trứng là một trong những phương pháp điều trị quan trọng trong hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân đều có phản ứng tốt với phương pháp này. Đánh giá hiệu quả của phác đồ này cho những bệnh nhân đáp ứng kém là rất cần thiết để cải thiện kết quả điều trị.

1.1. Định nghĩa và vai trò của phác đồ kích thích buồng trứng

Phác đồ kích thích buồng trứng nhằm mục đích tăng cường sản xuất trứng ở phụ nữ. Điều này rất quan trọng trong các quy trình như thụ tinh trong ống nghiệm (IVF).

1.2. Tại sao một số bệnh nhân đáp ứng kém

Nhiều yếu tố có thể dẫn đến việc bệnh nhân không đáp ứng tốt với phác đồ kích thích buồng trứng, bao gồm tuổi tác, tình trạng sức khỏe và các yếu tố di truyền.

II. Vấn đề và thách thức trong điều trị bệnh nhân đáp ứng kém

Bệnh nhân đáp ứng kém thường gặp nhiều thách thức trong quá trình điều trị. Việc xác định nguyên nhân và tìm ra giải pháp phù hợp là rất quan trọng.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị

Các yếu tố như hormone sinh sản, tình trạng sức khỏe tổng quát và lịch sử điều trị trước đó có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của phác đồ kích thích.

2.2. Tác động tâm lý đến bệnh nhân

Tâm lý của bệnh nhân cũng đóng vai trò quan trọng trong việc đáp ứng điều trị. Sự lo lắng và căng thẳng có thể làm giảm hiệu quả của phác đồ.

III. Phương pháp đánh giá hiệu quả phác đồ kích thích buồng trứng

Để đánh giá hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng, cần áp dụng các phương pháp nghiên cứu khoa học và lâm sàng.

3.1. Thiết kế nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu lâm sàng cần được thiết kế chặt chẽ để thu thập dữ liệu chính xác về hiệu quả của phác đồ.

3.2. Các chỉ số đánh giá hiệu quả

Các chỉ số như tỷ lệ mang thai, số lượng trứng thu được và phản ứng của buồng trứng sẽ được sử dụng để đánh giá hiệu quả.

IV. Kết quả nghiên cứu về phác đồ kích thích buồng trứng

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số phác đồ kích thích buồng trứng có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ mang thai cho bệnh nhân đáp ứng kém.

4.1. Kết quả từ các nghiên cứu lâm sàng

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh phác đồ có thể giúp tăng cường hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

4.2. Ứng dụng thực tiễn trong điều trị

Kết quả nghiên cứu có thể được áp dụng để cải thiện phác đồ điều trị cho bệnh nhân đáp ứng kém, từ đó nâng cao tỷ lệ thành công.

V. Kết luận và tương lai của phác đồ kích thích buồng trứng

Đánh giá hiệu quả phác đồ kích thích buồng trứng cho bệnh nhân đáp ứng kém là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng. Tương lai của điều trị này sẽ phụ thuộc vào việc phát triển các phương pháp mới và cải tiến hiện tại.

5.1. Hướng đi mới trong nghiên cứu

Nghiên cứu về các yếu tố di truyền và sinh học có thể mở ra hướng đi mới trong việc tối ưu hóa phác đồ điều trị.

5.2. Tầm quan trọng của việc cá nhân hóa điều trị

Cá nhân hóa phác đồ điều trị dựa trên đặc điểm riêng của từng bệnh nhân sẽ là chìa khóa để nâng cao hiệu quả điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Đánh giá hiệu quả thuốc erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn" do nghiên cứu sinh Lê Thu Hà (khóa 30, Trường Đại học Y Hà Nội) thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. TS. Trần Văn Thuấn, thuộc chuyên ngành Ung thư, mã số 62720149, hoàn thành năm 2017.

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên phạm vi toàn cầu. Theo thống kê của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) thuộc Tổ chức Y tế Thế giới (GLOBOCAN 2012), toàn cầu có khoảng 1,8 triệu ca mắc mới (chiếm 12,9% tổng số ca ung thư) và chiếm gần 27% tổng số ca tử vong do ung thư. Trong đó, ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm 85% đến 90%. Phần lớn bệnh nhân phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn khi khối u đã xâm lấn rộng hoặc di căn xa, dẫn đến tỷ lệ sống thêm 5 năm rất thấp, chỉ khoảng 4%.

Trước đây, hóa trị toàn thân là phương pháp điều trị chủ yếu cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa (IIIB-IV hoặc tái phát, di căn), nhưng thời gian sống thêm trung bình thường không vượt quá 12 tháng do hạn chế về tính chọn lọc, độc tính tủy xương cao và tình trạng kháng thuốc. Những hiểu biết về sinh học phân tử đã xác định thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) là đích phân tử quan trọng, với tỷ lệ bộc lộ quá mức chiếm 40% đến 80% và tỷ lệ đột biến gen EGFR tại Việt Nam lên tới 64,2%. Thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR (EGFR TKIs) thế hệ 1 như erlotinib (Tarceva) đã chứng minh hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm và giảm thiểu tác dụng phụ.

Tại Việt Nam, erlotinib được cấp phép sử dụng từ năm 2009 cho điều trị bước 2 sau thất bại với hóa chất và từ năm 2011 cho điều trị bước 1. Mặc dù vậy, nhiều bệnh nhân mang đột biến gen EGFR vẫn không được tiếp cận điều trị đích ngay từ đầu do điều kiện kinh tế, chính sách bảo hiểm y tế hoặc chẩn đoán đột biến muộn, buộc phải điều trị bằng hóa chất trước rồi mới chuyển sang erlotinib ở các bước sau. Tại thời điểm nghiên cứu, chưa có công trình nào đánh giá chuyên biệt hiệu quả của thuốc erlotinib trên nhóm đối tượng bệnh nhân đặc thù này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm hai nội dung:

1. Đánh giá kết quả điều trị của thuốc erlotinib (Tarceva) trong ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn đã thất bại với hoá trị.
2. Đánh giá một số tác dụng phụ của thuốc.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: 79 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ thể biểu mô tuyến giai đoạn muộn (giai đoạn IIIB, IV theo tiêu chuẩn AJCC 2010 hoặc tái phát, di căn), có đột biến gen EGFR tại exon 19 hoặc exon 21, đã thất bại với ít nhất một phác đồ hóa chất trước đó và được điều trị bằng erlotinib đơn thuần đường uống ít nhất 2 tháng.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại ba trung tâm chuyên khoa gồm Bệnh viện K, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội và Trung tâm Y học hạt nhân và điều trị ung bướu thuộc Bệnh viện Bạch Mai.
• Phạm vi thời gian: Thu thập và theo dõi bệnh nhân từ tháng 1 năm 2009 đến tháng 10 năm 2015.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các bằng chứng dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán, phân loại mô bệnh học và các thử nghiệm lâm sàng trong nước cũng như quốc tế về ung thư phổi và thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase.

Về các công trình quốc tế, tác giả điểm lại các nghiên cứu then chốt:

• Thử nghiệm lâm sàng pha II của Perez-Soler R. (2004) trên 57 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thất bại với hóa trị chứa platinum ghi nhận tỷ lệ đáp ứng 12%, tỷ lệ bệnh ổn định 39%, thời gian sống thêm trung bình đạt 8,4 tháng và tỷ lệ sống thêm 1 năm là 40%.
• Thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng NCIC-CTG BR21 trên 731 bệnh nhân tiến hành tại 17 quốc gia cho thấy erlotinib 150 mg/ngày vượt trội so với giả dược: tỷ lệ đáp ứng 8,9% so với 1% (p < 0,01), trung vị sống thêm toàn bộ (STTB) đạt 6,7 tháng so với 4,7 tháng (HR = 0,7; p < 0,01), trung vị sống thêm không tiến triển (STKTT) đạt 9,7 tuần so với 8,0 tuần (HR = 0,71).
• Thử nghiệm pha IV đa trung tâm TRUST trên 6.580 bệnh nhân (trong đó có 1.242 bệnh nhân Đông và Đông Nam Á) ghi nhận ở nhóm bệnh nhân châu Á điều trị bước 2 có tỷ lệ đáp ứng 27%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 78%, trung vị STKTT 5,78 tháng và trung vị STTB 14,7 tháng.
• Các nghiên cứu đánh giá điều trị bước 2 của erlotinib trên nhóm bệnh nhân có đột biến gen EGFR khẳng định thời gian sống thêm không tiến triển đạt mức cao:

Tác giả nghiên cứu	Năm công bố	Số lượng bệnh nhân (n) và đặc điểm	STKTT trung vị (tháng)
Massuti và cộng sự	2012	n = 217 (bước 2, đột biến exon 19: 134, exon 21: 83)	14,0
Rosell và cộng sự	2009	n = 104 (đột biến trên exon 19, 21)	13,0
Zhou và cộng sự	2011	n = 56 (bước 2, có đột biến gen EGFR)	15,8
Yoshiko Urata	2016	n = 160 (bước 2, có đột biến gen EGFR)	10,0

• Nghiên cứu trên nhóm di căn não của Porta và cộng sự ghi nhận tỷ lệ đáp ứng 6/17 bệnh nhân có đột biến; phân tích gộp 16 thử nghiệm lâm sàng trên 464 bệnh nhân di căn não cho thấy tỷ lệ đáp ứng chung là 51,8% và tỷ lệ đáp ứng trên nhóm có đột biến gen EGFR đạt từ 60% đến 80%.
• Về trình tự điều trị giữa hóa trị và TKIs: Nghiên cứu IPASS ghi nhận tỷ lệ đáp ứng với hóa chất ở nhóm có đột biến EGFR cao hơn nhóm không có đột biến (47% so với 23,5%); phân tích gộp của Zhang Y., Sun Y., Wang L. và cộng sự (2013) trên 6 thử nghiệm pha III cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về STTB giữa hai nhóm điều trị EGFR TKIs trước hoặc sau hóa trị (HR = 1,22); các nghiên cứu OPTIMAL, TORCH và EURTAC chỉ ra lợi ích của việc điều trị tuần tự kết hợp.

Về các công trình trong nước:

• Nguyễn Tuyết Mai và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 36 bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn điều trị Tarceva bước 2/3 tại Bệnh viện K ghi nhận trung vị STKTT đạt 8,15 tháng và STTB đạt 12,1 tháng.
• Lê Thượng Vũ và Trần Nguyên Ngọc (2013) nghiên cứu trên 98 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị Tarceva ghi nhận tỷ lệ đáp ứng chung là 35,5%, trung vị STKTT nhóm điều trị bước 2/3 là 8 ± 1,5 tháng và trung vị STTB là 18 ± 2,1 tháng.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án giải quyết: Hầu hết các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam được thực hiện trên cỡ mẫu nhỏ hoặc trên nhóm bệnh nhân không chọn lọc tình trạng đột biến gen. Luận án này tập trung khảo sát một cách hệ thống trên quần thể thuần nhất gồm 79 bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR (exon 19 và 21) đã thất bại với hóa trị, làm rõ hiệu quả điều trị tiếp theo của erlotinib về cải thiện triệu chứng, đáp ứng khối u, thời gian sống thêm và hồ sơ an toàn thực tế.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở sinh học phân tử về con đường truyền tín hiệu của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR), thuộc họ ErB tyrosine kinase (HER-1, HER-2, HER-3, HER-4). Phân tử protein EGFR gồm ba phần: phần ngoại bào, phần xuyên màng và phần nội bào mang hoạt tính tyrosine kinase. Sự gắn kết phối tử kích hoạt quá trình nhị trùng thụ thể và tự phosphoryl hóa chuỗi kinase nội bào, khởi động hai con đường dẫn truyền tín hiệu chính: RAF-MEK-MAPK (điều hòa phân chia tế bào) và PI3K-AKT-mTOR (kiểm soát sự sống còn, ức chế quá trình chết theo chu trình, kích thích tân tạo mạch và di căn).

Đột biến gen EGFR nằm tại vùng mã hóa cho miền gắn kết ATP (từ exon 18 đến 21 trên nhiễm sắc thể 7p12):

• Nhóm I: Đột biến mất đoạn trên exon 19 (chiếm khoảng 45%, phổ biến là mất đoạn LREA từ acid amin 747 đến 749).
• Nhóm II: Đột biến điểm thay thế nucleotid trên exon 21 (chiếm khoảng 40-45%, phổ biến là đột biến L858R thay arginine bằng leucine tại codon 858; ngoài ra có L861Q) và exon 18 (G719X, G719S, G719A, G719C chiếm khoảng 4%). Các đột biến nhóm I và II làm tăng hệ số phân ly Km với ATP và giảm với EGFR TKIs, khiến thụ thể tăng ái lực chọn lọc với thuốc.
• Nhóm III: Đột biến trên exon 20 (như T790M, V769L, S768I và đột biến thêm đoạn) liên quan đến cơ chế kháng thuốc EGFR TKIs, trong đó T790M chiếm 50% nguyên nhân kháng erlotinib thứ phát.

Dược lý học của thuốc erlotinib (Tarceva, Roche): Hoạt chất erlotinib hydrochloride salt có công thức hóa học C22H23N3O4 (tên khoa học: N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine). Thuốc cạnh tranh vị trí gắn ATP tại miền tyrosine kinase nội bào của thụ thể EGFR, ức chế phản ứng phosphoryl hóa nội bào, ngăn chặn dẫn truyền tín hiệu sinh u. Thuốc dùng đường uống liều 150 mg/ngày, uống lúc đói (ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau ăn). Người hút thuốc lá bị giảm 50-60% nồng độ phân bố thuốc, có thể dung nạp liều lên đến 300 mg.

Phương pháp nghiên cứu:

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu, theo dõi dọc thuần tập không đối chứng.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB-IV (theo AJCC 2010 ấn bản 7) hoặc tái phát, di căn; tuổi từ 18 trở lên; có đột biến EGFR tại exon 19 hoặc 21; đã thất bại với ít nhất một phác đồ hóa chất trước đó; điều trị bằng erlotinib đơn thuần ít nhất 2 tháng; có tổn thương đích đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST 1.1; hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin theo dõi.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Không đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn trên; có bệnh lý nội khoa nặng không thể theo dõi; thông tin theo dõi bị gián đoạn.
• Công cụ và kỹ thuật đánh giá:
  • Đánh giá giai đoạn bệnh: Hệ thống phân loại TNM 2010 (AJCC ấn bản 7).
  • Đánh giá đáp ứng khối u: Tiêu chuẩn RECIST 1.1 (đáp ứng hoàn toàn - ĐƯHT, đáp ứng một phần - ĐƯMP, bệnh giữ nguyên - BGN, bệnh tiến triển - BTT). Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) = ĐƯHT + ĐƯMP; tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) = ĐƯHT + ĐƯMP + BGN.
  • Đánh giá chất lượng cuộc sống và cải thiện cơ năng: Bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30 đánh giá sau 2 tháng điều trị; ghi nhận thời gian duy trì đáp ứng cơ năng và mức giảm thuốc giảm đau.
  • Đánh giá thể trạng: Chỉ số toàn trạng ECOG PS (0 đến 2) và chỉ số khối cơ thể (BMI).
  • Xét nghiệm đột biến gen EGFR: Sử dụng bệnh phẩm mô sinh thiết hoặc tế bào học, phân tích bằng kỹ thuật Real-time PCR (Scorpion ARMS), giải trình tự gen trực tiếp hoặc Digital PCR.
  • Đánh giá độc tính: Phân loại theo cơ quan (huyết học, men gan AST/ALT/Bilirubin, chức năng thận creatinin, độc tính trên da, hệ tiêu hóa) và phân độ độc tính theo tiêu chuẩn chung.
  • Phương pháp phân tích sống thêm: Xây dựng đường cong sống thêm không tiến triển (STKTT) và sống thêm toàn bộ (STTB) theo phương pháp Kaplan-Meier; kiểm định mối liên quan bằng phân tích đơn biến và đa biến.
• Nguồn tư liệu: Hồ sơ bệnh án nội trú, ngoại trú, phim chụp CT scan ngực, MRI sọ não, xạ hình xương, PET-CT, kết quả xét nghiệm mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, xét nghiệm đột biến gen tại Bệnh viện K, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội và Bệnh viện Bạch Mai.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa các vấn đề lý thuyết và thực tiễn về ung thư phổi. Về dịch tễ học, tác giả phân tích số liệu toàn cầu và Việt Nam theo GLOBOCAN 2012, ghi nhận ung thư giai đoạn 2008-2010 tại Hà Nội và toàn quốc, trong đó tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới Hà Nội là 39,9/100.000 dân và nữ giới là 13,2/100.000 dân. Yếu tố nguy cơ hàng đầu là thuốc lá (chiếm 85-90% trường hợp, nguy cơ tăng 15-20 lần ở người hút trên 1 bao/ngày), bên cạnh yếu tố môi trường (khí Radon, amiăng, niken, crom, asen), bệnh phổi mạn tính và biến đổi gen (mất đoạn 3p21, gen p53, EGFR, KRAS, ALK).

Chẩn đoán bệnh dựa trên lâm sàng (triệu chứng phế quản, triệu chứng xâm lấn chèn ép, hội chứng cận u, triệu chứng di căn) và cận lâm sàng (X-quang, CT scan, MRI, PET-CT với độ nhạy 90-92%, nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực dưới CT với độ chính xác 76%, nội soi trung thất, cell block, hóa mô miễn dịch TTF1, Napsin A). Tiêu chuẩn giai đoạn dựa theo TNM 2010:

Giai đoạn TNM 7th	N0	N1	N2	N3
T1a (<= 2 cm)	IA	IIA	IIIA	IIIB
T1b (2-3 cm)	IA	IIA	IIIA	IIIB
T2a (3-5 cm)	IB	IIA	IIIA	IIIB
T2b (5-7 cm)	IIA	IIB	IIIA	IIIB
T3 (> 7 cm, xâm lấn)	IIB	IIIA	IIIA	IIIB
T4 (lan rộng)	IIIA	IIIA	IIIB	IIIB
M1a (dịch màng phổi, nốt đối bên)	IV	IV	IV	IV
M1b (di căn xa)	IV	IV	IV	IV

Về mô bệnh học, chương 1 cập nhật phân loại WHO 2014 cho ung thư biểu mô tuyến thành 5 typ ưu thế (lepidic, chùm nang, nhú, vi nhú, đặc) và các thể xâm nhập tối thiểu. Tác giả tổng hợp mối liên quan giữa thứ typ mô bệnh học với tỷ lệ đột biến gen:

Thứ typ UTBM tuyến phổi	Tỷ lệ đột biến EGFR (%)	Tỷ lệ đột biến KRAS (%)
Tại chỗ	85,7%	0,0%
Xâm nhập tối thiểu	83,3%	8,3%
Thể Lepidic	71,4%	0,0%
Thể Nhú	68,5%	4,5%
Thể Nang	38,4%	23,1%
Thể Vi nhú	40,1%	Không nêu
Thể Đặc	14,3%	25,0%
Thể Tuyến xâm nhập chế nhày	0,0%	80,0 - 100,0%

Chương này cũng tổng thuật các nhóm thuốc nhắm trúng đích theo dấu ấn sinh học:

Đột biến gen / Chỉ điểm sinh học	Thuốc điều trị trúng đích phân tử
Đột biến gen EGFR	Erlotinib, Gefitinib, Afatinib
Chuyển đoạn gen EML4-ALK	Crizotinib, Ceritinib
Kết hợp gen ROS1	Crizotinib
Đột biến ERBB2 (HER2)	Trastuzumab, Afatinib
Đột biến BRAF	Vemurafenib, Dabrafenib
Khuếch đại gen MET	Crizotinib
Kết hợp gen RET	Cabozatinib

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp triển khai trên 79 bệnh nhân tại ba bệnh viện (Bệnh viện K, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, Bệnh viện Bạch Mai). Quy trình nghiên cứu gồm:

1. Thu thập thông tin chẩn đoán ban đầu, giai đoạn TNM, tiền sử điều trị hóa chất trước đó (loại phác đồ, số chu kỳ, đáp ứng, thời gian STKTT với hóa chất).
2. Đánh giá tình trạng trước khi dùng erlotinib: triệu chứng lâm sàng, chỉ số ECOG PS, BMI, xét nghiệm cận lâm sàng, tổn thương đích theo RECIST 1.1, kết quả xét nghiệm đột biến gen EGFR (exon 19 hoặc 21).
3. Quy trình dùng thuốc: Erlotinib viên nén 150 mg uống hàng ngày, hướng dẫn xử trí khi quên thuốc, giảm liều từng nấc 50 mg khi có độc tính nặng độ 3-4 hoặc tạm dừng điều trị.
4. Đánh giá định kỳ: Đánh giá cải thiện triệu chứng cơ năng bằng bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30; chụp CT scan lồng ngực và MRI sọ não sau mỗi 2-3 tháng để xác định đáp ứng khách quan theo RECIST 1.1; ghi nhận thời gian sống thêm STKTT và STTB.
5. Theo dõi độc tính trên huyết học, chức năng gan thận, độc tính trên da và đường tiêu hóa. Xử lý số liệu bằng các thuật toán thống kê y học chuyên dụng, phân tích đơn biến và đa biến. Đảm bảo các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu được từ 79 bệnh nhân nghiên cứu:

• Đặc điểm nhóm bệnh nhân: Tỷ lệ phân bố tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc lá, tiền sử bệnh nội khoa, chỉ số toàn trạng ECOG PS, chỉ số khối cơ thể BMI.
• Đặc điểm bệnh học và di căn: Phân bố vị trí tổn thương di căn (màng phổi, phổi đối bên, não, xương, gan, thượng thận), số lượng cơ quan di căn.
• Tiền sử điều trị hóa chất: Số lượng phác đồ hóa chất đã trải qua, tỷ lệ phân bố các phác đồ (phác đồ chứa platinum), mức độ đáp ứng với hóa chất trước đó và thời gian STKTT của hóa trị bước trước.
• Xét nghiệm đột biến gen: Phân bố tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến mất đoạn trên exon 19 và đột biến điểm trên exon 21.
• Kết quả điều trị erlotinib:
  • Đánh giá cơ năng: Tỷ lệ cải thiện các triệu chứng ho, khó thở, đau ngực lượng hóa bằng thang điểm EORTC QLQ-C30 sau 2 tháng dùng thuốc; thời gian bắt đầu xuất hiện đáp ứng cơ năng; tỷ lệ bệnh nhân giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc giảm đau.
  • Đánh giá đáp ứng khách quan: Tỷ lệ ĐƯHT, ĐƯMP, BGN, BTT theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 trên tổn thương nguyên phát và tổn thương di căn não; tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR).
  • Phân tích sống thêm: Trung vị thời gian STKTT và STTB của toàn bộ nhóm nghiên cứu.
  • Phân tích STKTT và STTB theo các phân nhóm: Theo nhóm tuổi, giới tính, chỉ số toàn trạng ECOG PS, loại exon đột biến EGFR (exon 19 so với exon 21), tiền sử hút thuốc lá, mức độ nổi ban da do thuốc, số lượng phác đồ hóa chất trước đó và mức độ đáp ứng với hóa trị trước.
  • Kết quả phân tích đơn biến và phân tích hồi quy đa biến nhằm xác định các yếu tố tiên lượng độc lập đối với STKTT và STTB.
• Độc tính và tác dụng không mong muốn:
  • Tỷ lệ và mức độ độc tính huyết học (giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu).
  • Tỷ lệ biến đổi chức năng gan (tăng men gan AST, ALT, Bilirubin) và chức năng thận (tăng creatinin máu).
  • Đặc điểm độc tính trên da: Tỷ lệ nổi ban da dạng trứng cá, vị trí ban nổi (mặt, ngực, lưng), tỷ lệ viêm quanh móng, mức độ nặng của ban da.
  • Độc tính trên hệ tiêu hóa: Tỷ lệ và mức độ tiêu chảy, buồn nôn, viêm niêm mạc miệng.
  • Tỷ lệ bệnh nhân phải giảm liều hoặc tạm thời gián đoạn điều trị do độc tính.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, so sánh các kết quả đạt được với y văn:

• Về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Bàn luận về tính đại diện của mẫu nghiên cứu 79 bệnh nhân tại Việt Nam về phân bố tuổi, giới, tình trạng hút thuốc và vị trí di căn so với các báo cáo trong nước và quốc tế.
• Về xét nghiệm đột biến gen EGFR: Phân tích tỷ lệ và vai trò của đột biến exon 19 và 21 trong việc định hướng điều trị đích trên bệnh nhân biểu mô tuyến tại Việt Nam.
• Về hiệu quả điều trị của erlotinib:
  • So sánh tốc độ cải thiện triệu chứng lâm sàng và chất lượng cuộc sống (EORTC QLQ-C30) với các thử nghiệm quốc tế.
  • Bàn luận về tỷ lệ đáp ứng khách quan trên u nguyên phát và hiệu quả kiểm soát tổn thương não nhờ khả năng thấm qua hàng rào máu não của erlotinib.
  • Phân tích thời gian sống thêm STKTT và STTB, đặt trong tương quan so sánh với các nghiên cứu bước 2 trên nhóm có đột biến gen EGFR của Massuti (14 tháng), Rosell (13 tháng), Zhou (15,8 tháng), Yoshiko Urata (10 tháng) và các nghiên cứu trong nước của Nguyễn Tuyết Mai, Lê Thượng Vũ.
  • Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm: Phân tích sâu sự khác biệt về tiên lượng giữa đột biến exon 19 và exon 21, mối tương quan thuận giữa mức độ nổi ban trên da với thời gian sống thêm, vai trò của chỉ số thể trạng ECOG và tiền sử hút thuốc.
• Về độc tính và tính an toàn: Bàn luận về cơ chế nổi ban da, biến cố tiêu chảy và tính an toàn của liều chuẩn 150 mg/ngày; tính khả thi trong quản lý tác dụng phụ tại các cơ sở điều trị ở Việt Nam.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án mang lại những kết quả và đóng góp cụ thể về mặt khoa học và thực tiễn lâm sàng:

• Khẳng định giá trị thực tiễn của thuốc erlotinib trong điều trị tiếp theo (bước 2/3) cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR (exon 19 và 21) sau khi đã thất bại với hóa trị tại Việt Nam.
• Cung cấp dữ liệu lâm sàng toàn diện về tỷ lệ đáp ứng khối u, khả năng kiểm soát tổn thương di căn não, mức độ cải thiện triệu chứng cơ năng (lượng hóa qua bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30) và các chỉ số sống thêm (STKTT, STTB) trên một quần thể bệnh nhân thuần nhất được xác định đột biến gen.
• Xác định mối liên quan giữa các đặc điểm sinh học phân tử (vị trí đột biến exon 19 so với exon 21), dấu hiệu lâm sàng (mức độ nổi ban da do thuốc), thể trạng bệnh nhân (chỉ số ECOG PS) với đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm thông qua phân tích đơn biến và đa biến.
• Cung cấp bằng chứng về hồ sơ an toàn và độc tính của erlotinib trong điều kiện điều trị thực tế tại Việt Nam, khẳng định các tác dụng phụ thường gặp (ban da, tiêu chảy, tăng men gan nhẹ) phần lớn ở mức độ nhẹ và vừa, có thể kiểm soát được mà không làm gián đoạn kéo dài liệu trình điều trị.

Kiến nghị đề xuất từ nghiên cứu:

• Đề xuất chỉ định xét nghiệm đột biến gen EGFR thường quy cho tất cả các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thể biểu mô tuyến giai đoạn tiến xa để tối ưu hóa chiến lược điều trị cá thể hóa.
• Khuyến nghị sử dụng erlotinib như một lựa chọn điều trị bước 2 hoặc bước tiếp theo hiệu quả cao cho những bệnh nhân mang đột biến EGFR nhạy cảm thuốc chưa có điều kiện tiếp cận thuốc ức chế tyrosine kinase ở bước 1.
• Chú trọng theo dõi, phát hiện sớm và xử trí các tác dụng phụ ngoài da và tiêu hóa nhằm đảm bảo chất lượng cuộc sống và sự tuân thủ điều trị của người bệnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Về mặt hạn chế:

• Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả can thiệp lâm sàng không đối chứng trên cỡ mẫu 79 bệnh nhân, chưa thực hiện thử nghiệm đối đầu ngẫu nhiên có nhóm chứng để so sánh trực tiếp giữa việc dùng TKIs bước 1 với TKIs bước 2 trên cùng một quần thể.
• Nghiên cứu tập trung vào hai loại đột biến nhạy cảm thuốc chính là exon 19 và exon 21, chưa phân tích chuyên sâu các biến đổi gen kháng thuốc thứ phát phát sinh sau khi bệnh tiến triển với erlotinib (như đột biến T790M trên exon 20 hoặc khuếch đại gen MET).

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Mở rộng nghiên cứu cơ chế kháng thuốc thứ phát, đặc biệt là theo dõi sự xuất hiện của đột biến EGFR T790M sau thất bại với erlotinib, làm cơ sở chỉ định các thuốc EGFR TKIs thế hệ tiếp theo (như osimertinib).
• Tiếp tục theo dõi, đánh giá các phác đồ điều trị phối hợp hoặc tuần tự giữa liệu pháp nhắm trúng đích, hóa trị và các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư phổi tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng và tham khảo cho nhiều đối tượng:

• Bác sĩ chuyên ngành Ung bướu, Hô hấp và Xạ trị: Tham khảo trực tiếp phác đồ sử dụng erlotinib bước 2/3, quy trình đánh giá đáp ứng khối u theo RECIST 1.1, quản lý tổn thương di căn não và phương pháp xử trí các tác dụng không mong muốn thường gặp trên lâm sàng.
• Giảng viên, nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Cung cấp khung phương pháp luận hoàn chỉnh về thiết kế nghiên cứu lâm sàng đánh giá thuốc nhắm trúng đích phân tử, ứng dụng công cụ EORTC QLQ-C30 trong lượng hóa chất lượng cuộc sống và kỹ thuật phân tích sống thêm trong ung thư học.
• Các nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách bảo hiểm: Cung cấp cơ sở dữ liệu thực chứng về hiệu quả của thuốc erlotinib trên bệnh nhân mang đột biến gen EGFR sau thất bại hóa trị, phục vụ việc xây dựng hướng dẫn chẩn đoán điều trị quốc gia và chính sách chi trả bảo hiểm y tế.

Câu hỏi thường gặp

1. Đối tượng bệnh nhân được lựa chọn đưa vào nghiên cứu của luận án gồm những ai?
Nghiên cứu bao gồm 79 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ thể biểu mô tuyến giai đoạn muộn (IIIB, IV theo AJCC 2010 hoặc tái phát, di căn), có đột biến gen EGFR tại exon 19 hoặc 21, đã thất bại với ít nhất một phác đồ hóa chất trước đó và điều trị bằng erlotinib đơn thuần đường uống ít nhất 2 tháng tại Bệnh viện K, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội và Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2009 đến tháng 10/2015.

2. Thuốc erlotinib được sử dụng trong nghiên cứu có đặc tính dược lý và liều dùng như thế nào?
Erlotinib (biệt dược Tarceva của Roche) có công thức hóa học C22H23N3O4, là chất ức chế chọn lọc thụ thể EGFR tyrosine kinase thông qua cơ chế cạnh tranh vị trí gắn ATP nội bào. Thuốc được dùng đường uống với liều chuẩn khuyến cáo 150 mg/ngày, uống lúc đói (ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn), điều chỉnh giảm từng nấc 50 mg khi xuất hiện tác dụng phụ nặng.

3. Tại sao đột biến trên exon 19 và exon 21 của gen EGFR lại nhạy cảm với thuốc erlotinib?
Đột biến mất đoạn trên exon 19 và đột biến điểm L858R trên exon 21 (chiếm khoảng 90% các đột biến hoạt hóa EGFR) làm tăng hệ số phân ly của thụ thể với ATP và giảm với thuốc EGFR TKIs, khiến thụ thể giảm ái lực với ATP tự nhiên và tăng ái lực mạnh mẽ với erlotinib, dẫn đến ức chế dẫn truyền tín hiệu sinh u hiệu quả.

4. Những tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của thuốc erlotinib được ghi nhận trong y văn là gì?
Hai tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là nổi ban da dạng hồng ban, sẩn mủ (gặp ở khoảng 75% bệnh nhân) và tiêu chảy (khoảng 54%), bên cạnh các rối loạn ít gặp hơn như thay đổi móng, tăng men gan thoáng qua hoặc viêm phổi kẽ.

5. Luận án được thực hiện tại những cơ sở nào và người hướng dẫn khoa học là ai?
Luận án được thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội (nghiên cứu sinh khóa 30 Lê Thu Hà) dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. TS. Trần Văn Thuấn, thu thập số liệu tại Bệnh viện K, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội và Trung tâm Y học hạt nhân và điều trị ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Lê Thu Hà đã nghiên cứu và đánh giá kết quả điều trị cũng như tác dụng phụ của thuốc erlotinib (Tarceva) trên 79 bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn mang đột biến gen EGFR đã thất bại với hóa trị. Kết quả nghiên cứu đã làm rõ hiệu quả của thuốc trong việc cải thiện triệu chứng cơ năng, kiểm soát khối u tại chỗ và tổn thương di căn não, đồng thời kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh. Công trình cung cấp các bằng chứng khoa học và lâm sàng thực tế tại Việt Nam, khẳng định vai trò của điều trị trúng đích tiếp theo và tính an toàn của erlotinib trong thực hành điều trị ung thư phổi giai đoạn tiến xa.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ PHỔI UTP là bệnh ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu. Theo Globocan-2012 UTP đứng hàng đầu ở nam giới với 1,2 triệu ca chiếm 16,7% trong tổng số ca mới mắc ở tất cả các loại ung thư, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nhất ở các nước Đông Âu (53,5/100.000 dân) và Đông Á (50,4/100.000 dân), tỷ lệ mắc thấp nhất ở các nước Trung và Tây Phi (2,0-1,7/100. Ở nữ giới, tỷ lệ mắc thấp hơn và sự khác biệt giữa các chủng tộc ít.

UTP đứng hàng thứ 4 trong số các bệnh ung thư thường gặp ở nữ với 583.000 ca mới mắc trong năm 2012 (chiếm 8,7 % trong số các loại ung thư) và đứng thứ 2 về tử vong do ung thư với 491. UTP ở nữ gặp nhiều nhất tại Bắc Mỹ (33,8/100.000), thấp nhất tại Tây và Trung Phi (1,1/100. Theo Globocan 2012, ước tính tại Việt Nam mỗi năm có 16.082 ca UTP mới mắc ở nam giới (chiếm 22,8% ca ung thư), 5.783 ca (chiếm 10,6%) ở nữ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 41,1/100.000 dân, ở nữ là 12,2/100.000 dân, tử vong ước tính 14.401 ca (chiếm 24,5%) ở nam và 5. UTP đứng đầu về tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở cả hai giới [12].

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư giai đoạn năm 2008-2010, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam đã tăng từ 29,3/100.000 dân (2010) và từ 6,5/100. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9 /100.000 dân (giai đoạn 2004 – 2008) ở nam và 13,2/100. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ - Thuốc lá: hút thuốc lá là nguyên nhân được nói đến đầu tiên trong UTP.

Thuốc lá có chứa nhiều hoạt chất gây ung thư: Nicotin, nitrosamines, benzo(a)pyrene diol epoxide [15]. Ước tính có 85% - 90% các ca UTP có liên quan đến thuốc lá. Những người hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút, đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20 lần [16],[17],[18]. - Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.

- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 6/1. Tại Việt Nam, từ trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8/1; hiện nay tỷ lệ này chỉ còn 4/1. Phụ nữ không hút thuốc có khả năng mắc UTP cao hơn nam giới không hút thuốc [19]. - Các yếu tố môi trường + Ô nhiễm môi trường: do những chất thải công nghiệp, chất thải từ động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon [20].

+ Một số chất hóa học: Khí Radon [21], amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ [22]. + Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì, COPD [23]. + Nội tiết thay thế: sử dụng nội tiết thay thế ở phụ nữ mãn kinh làm tăng tỷ lệ tử vong khi bị UTP [24],[25]. Tuổi mãn kinh càng cao, càng giảm nguy cơ UTP, tăng số con đi kèm tăng nguy cơ UTP [19].

Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã được nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong mọi týp của UTP. Ngày càng nhiều các đột biến được phát hiện trong UTP. Các đột biến EGFR, KRAS, ALK được hiểu biết sâu sắc nhất trong điều trị nhắm trúng đích phân tử UTP.

LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI Chẩn đoán UTP dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học. Triệu chứng lâm sàng Đa số các trường hợp UTP được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 4 loại [26],[27]: * Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u Triệu chứng hô hấp:  Ho khan kéo dài, đôi khi có đờm trắng hoặc đờm lẫn máu. Ho trong UTP liên quan đến nhiều yếu tố: Khối u ở phế quản trung tâm, di căn trong nhu mô phổi, viêm phổi tắc nghẽn, tràn dịch màng phổi  Khó thở khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp.

Các triệu chứng do khối u xâm lấn, chèn ép vào tổ chức xung quanh:  Đau tức ngực cùng bên với tổn thương  Khàn tiếng, giọng đôi do u chèn ép thần kinh quặt ngược  Nuốt nghẹn do u chèn ép thực quản  Nấc do tổn thương thần kinh hoành  Phù cổ mặt do chèn ép tĩnh mạch chủ trên, tĩnh mạch cánh tay đầu  Đau vai lan dọc cánh tay (hội chứng Pancoat-Tobiat) kết hợp hội chứng Claude - Bernard - Horner (sụp mi mắt, thụt nhãn cầu, co đồng tử và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên) do khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vùng thượng đòn gây tổn thương hạch giao cảm cổ và đám rối thần kinh cánh tay.  Đau và gãy xương sườn bệnh lý  Hội chứng 3 giảm do tràn dịch màng phổi * Các hội chứng cận u: - Các hội chứng nội tiết: hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH), hội chứng tăng tiết ACTH, tăng calci huyết, tăng sản sinh βhG, tang sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 6 - Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert - Eaton - Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp. - Các hội chứng cận u biểu hiện ở da - Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học - Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận. * Các triệu chứng di căn: UTPKPTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan: Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não.

Đau xương do di căn xương. Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan. * Các triệu chứng toàn thân: Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến. Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKPTBN thường không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [28].

Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 1. X- quang phổ i thẳ ng nghiêng Là bước chẩ n đoán đầ u tiên, cho thấy khối trong lồng ngực với những đặc điểm nghi ngờ: hình mờ khu trú (nốt hoặc khối), tràn dịch màng phổi, thâm nhiễm, xẹp phổi, hạch lớn rốn phổi và trung thất, một bên phổi hay cả hai bên, xâm lấn của tổn thương vào các thành phần: trung thất, màng phổi, màng tim (biểu hiện tràn dịch) và các tổn thương xương phối hợp [27],[29]. Chụp cắ t lớp vi tı́nh (CT scan) Trong chẩn đoán UTP, chụp cắt lớp vi tính rất có giá trị trong đánh giá u nguyên phát, tình trạng hạch di căn, hạch trung thất, mức độ xâm lấn u và các tổn thương di căn: phổi đối bên, gan, thượng thận, não [30],[31]. Định hướng phân biệt tổn thương là ác tính hay lành tính qua hình ảnh tổn thương không có ranh giới rõ với xung quanh, bờ tua gai, đường phế quản chứa khí LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 7 và hình ảnh giả hang với trung tâm sáng hay hang có thành dày trên 15mm [32],[33].

Giúp lấy mẫu bệnh phẩm sinh thiết xuyên thành ngực. Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging - MRI) - MRI cho phép phát hiện khối di căn não: vị trí, số lượng, kích thước với độ nhạy cao [33]. Hướng dẫn NCCN đưa ra việc sử dụng MRI cho chẩn đoán ban đầu một các thường qui phát hiện di căn não, trừ giai đoạn IA [34]. MRI xác định các tổn thương ở cột sống và các vị trí khác 1.

Y học hạt nhân trong chẩn đoán UTP - PET- CT: chẩn đoán rất sớm các thương tổn khi chúng còn ở trong giai đoạn rối loạn chuyển hóa ở mức tế bào với độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao, hơn hẳn các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác, trừ tổn thương não [35]. Độ chính xác của PET-CT cũng hơn hẳn các phương pháp khác trong việc phát hiện hạch di căn ≤ 1. Hiện nay, PET-CT là phương pháp chẩn đoán hình ảnh giá trị nhất trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn, điều trị, theo dõi phát hiện tái phát, di căn sau điều trị với độ nhạy là 90-92% [36],[37]. Chẩn đoán phân biệt giữa khối u (tăng hấp thụ dược chất FDG) và tổ chức xẹp phổi (không tăng) [38], tổn thương u còn tồn tại sau điều trị, đặc biệt sau xạ trị là tổn thương u chưa được điều trị ổn định hay tổn thương xơ hoá tồn tại sau điều trị [38].

- Ghi hình SPECT (Single Photon Emission Computed Tomogram) có vai trò bổ trợ cho các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác. - Xạ hình xương: giúp phát hiện di căn xương [36]. Nội soi phế quản ống mềm - Nội soi phế quản ống mềm quan sát được trực tiếp tổn thương, xác định vị trí tổn thương, hình thái, mức độ lan tràn của tổn thương. Đi kèm với lấy mẫu bệnh phẩm [39],[40].

LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính (CT): Thích hợp với u ngoại vi hay những trường hợp không nội soi phế quản được. Độ chính xác là 76%, độ nhạy là 74% [41]. Nội soi trung thất (mediastinoscopy): Rất có giá trị trong đánh giá hạch trung thất [42].

Nội soi phế quản, chụp cắt lớp vi tính lồng ngực kết hợp với nội soi trung thất làm tăng độ chính xác trong chẩn đoán hạch trung thất so với CT scan đơn thuần (89% so với 71%) [43]. Chọc hút kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm nội soi qua thực quản (EUS- FNA) và chọc xuyên thành phế quản qua nội soi siêu âm phế quản (EBUS-TBNA) Đây là những phương pháp sử dụng trong chẩn đoán giai đoạn và chẩn đoán các tổn thương tại trung thất [44],[45]. Nội soi lồng ngực (Thoracoscopy) Là thủ thuật đưa ống nội soi vào khoang lồng ngực để sinh thiết khối nghi ngờ ở phổi hay hạch vùng, kiểm tra bề mặt phổi và lấy bệnh phẩm trong trường hợp có tràn dịch màng phổi và điều trị [46]. Mở lồng ngực (Thoracotomy) Trong trường hợp không thể lấy được bệnh phẩm bằng các phương pháp đã nêu trên thì mở lồng ngực tối thiểu được sử dụng để sinh thiết tức thì chẩn đoán và sau đó phẫu thuật [46],[47].