ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một trong 10 loại ung thƣ phổ biến nhất trên thế giới. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ vào năm 2019, ƣớc tính có khoảng 47,200 trƣờng hợp mới mắc và 19,970 trƣờng hợp tử vong do LKH [80]. Trong nhóm bệnh LKH, lymphoma thể nang (LN) thƣờng gặp thứ hai sau lymphoma tế bào B lớn lan tỏa với tỉ lệ xấp xỉ khoảng 35% và là thể bệnh phổ biến nhất trong nhóm lymphoma diễn tiến chậm, chiếm khoảng 70% [62],[74]. Tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh nhân (BN) đƣợc chẩn đoán LN tăng dần qua các năm gần đây.
Đặc trƣng bệnh thƣờng diễn tiến âm thầm, không triệu chứng, kéo dài từ vài tháng đến vài năm, khuynh hƣớng biểu hiện chủ yếu ở hạch. Đa số BN LN đƣợc chẩn đoán ở giai đoạn trễ với tỉ lệ xâm nhập tủy cao, khoảng 70 – 80% trƣờng hợp [34]. Độ tuổi trung bình lúc chẩn đoán LN là 65, tần suất tăng dần theo tuổi, phần lớn LN biểu hiện ở tuổi trung niên và ngƣời cao tuổi [47]. Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định LN là dựa vào hình ảnh mô bệnh học kết hợp với phƣơng pháp nhuộm hóa mô miễn dịch, đặc trƣng là sự phân bố các tế bào lympho ác tính theo cấu trúc dạng nang.
Các yếu tố tiên lƣợng thay đổi tùy theo từng thời điểm đánh giá: tại thời điểm mới chẩn đoán, thời điểm bệnh tái phát, chuyển dạng và đáp ứng miễn dịch. Tại thời điểm mới chẩn đoán, 2 công cụ đánh giá tiên lƣợng LN là chỉ số tiên lƣợng quốc tế LN (FLIPI) và phân độ mô học (PĐMH). Tại thời điểm bệnh tái phát, công cụ tiên lƣợng bệnh là thời gian lui bệnh sau điều trị ban đầu. Ngoài ra, một số ít các trƣờng hợp sẽ trải qua quá trình chuyển dạng mô học thành loại ung thƣ tiến triển hơn.
BN có chuyển dạng mô học thƣờng có tiên lƣợng xấu hơn và cần điều trị tích cực hơn. Chiến lƣợc điều trị LN tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, phân độ mô học, thời điểm quyết định điều trị hay chỉ theo dõi triệu chứng lâm sàng và mật độ tế bào bƣớu. LN đƣợc xem là “bệnh không thể chữa khỏi”, tuy nhiên tiên lƣợng khá tốt với thời gian sống còn toàn bộ (OS) trung bình lên đến hơn 10 năm từ khi có sự ra đời của Rituximab – kháng thể đơn dòng kháng CD20. Ở giai đoạn tiến triển, mật độ bƣớu.
2 cao, vai trò rituximab đã cải thiện đáng kể kết cục điều trị, duy trì rituximab sau khi đạt đáp ứng giúp bệnh ổn định lâu dài [75]. Tại bệnh viện Chợ Rẫy, nhờ các phƣơng tiện chẩn đoán dần hoàn thiện, đặc biệt là vai trò của xét nghiệm giải phẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễn dịch trong những năm gần đây đã giúp chẩn đoán sớm và chính xác bệnh LN. Cùng với đó, chúng tôi sử dụng Hƣớng dẫn điều trị theo Mạng lƣới ung thƣ quốc gia toàn diện (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) và Phác đồ điều trị theo Cơ quan ung thƣ British Columbia (British Columbia Cancer Agency – BCCA) để lựa chọn phƣơng pháp điều trị thích hợp cho BN LN và sự triển khai sử dụng Rituximab tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2005 đã giúp việc điều trị và quản lý BN LN ngày càng tốt hơn. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị bệnh LN và đánh giá đáp ứng điều trị của Rituximab, tuy nhiên tại Việt Nam nói chung và tại bệnh viện Chợ Rẫy nói riêng vẫn chƣa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị Rituximab trong việc kết hợp hóa trị hay duy trì.
Với câu hỏi nghiên cứu: “Hiệu quả điều trị LN khi kết hợp phác đồ điều trị với Rituximab trên quần thể ngƣời Việt Nam nhƣ thế nào?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này. MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma thể nang với phác đồ có Rituximab tại khoa Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 01 năm 2014 đến tháng 07 năm 2021. MỤC TIÊU CỤ THỂ 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân lymphoma thể nang 2.
Khảo sát tỉ lệ đáp ứng điều trị theo phác đồ có Rituximab ở bệnh nhân lymphoma thể nang. Khảo sát tỉ lệ sống còn toàn bộ 7 năm, tỉ lệ bệnh không tiến triển 7 năm, một số yếu tố tiên lƣợng ảnh hƣởng đến sống còn, tỉ lệ bệnh tái phát/tiến triển, tỉ lệ. 3 chuyển dạng mô học, tỉ lệ biến cố bất lợi liên quan điều trị của bệnh nhân lymphoma thể nang. 4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Tổng quan về lymphoma thể nang 1. Đại cương Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một nhóm bệnh tăng sinh ác tính các tế bào trƣởng thành dòng lympho; đa dạng về mô bệnh học, biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị. Tùy từng giai đoạn phát triển các tế bào dòng lympho, nếu có bất thƣờng xảy ra sẽ có từng loại lymphoma tƣơng ứng. Trên thực hành lâm sàng, các dƣới nhóm LKH đƣợc chẩn đoán và phân biệt dựa trên các đặc điểm sinh học phối hợp với đặc điểm lâm sàng (giải phẫu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, bất thƣờng di truyền, vị trí tổn thƣơng).
Lymphoma thể nang (LN) thuộc nhóm lymphoma diễn tiến chậm, là một trong những loại LKH thƣờng gặp nhất trên thế giới. Chúng bắt nguồn từ các tế bào B trung tâm mầm bị đột biến. LN điển hình bao gồm các nguyên bào trung tâm (centroblast) và các tế bào trung tâm (centrocyte). Phần lớn các trƣờng hợp LN có mô hình phát triển khu trú trong nang lympho và trở thành hình ảnh bất thƣờng đặc trƣng của bệnh dƣới kính hiển vi.
Lịch sử Lymphoma đƣợc mô tả lần đầu tiên năm 1862 và LN là năm 1925. Rudolph Virchow, một nhà nghiên cứu bệnh học ngƣời Đức ở thế kỷ 19 đƣợc coi là ngƣời sáng lập ra giải phẫu mô bệnh học, ngành học liên quan đến các quá trình bệnh lý với những thay đổi về sinh lý và hình thái tế bào. Những mô tả đầu tiên về ung thƣ hạch bạch huyết xuất hiện sau đó khoảng 20 năm khi Cohnheim, một học trò của Virchow, đã mô tả một trƣờng hợp ''bệnh giả bạch cầu''. Mô tả đầu tiên về LN là bởi Brill, Baehr, và Rosenthal từ Bệnh viện Mount Sinai ở Thành phố New York năm 1925 [87].
Họ báo cáo hai bệnh nhân (BN) trẻ, 28 và 32 tuổi, có biểu hiện nổi hạch và lách to. Một trong số các BN bị vàng da và có thể đã bị tán huyết đồng thời. Cả hai BN đều đƣợc sinh thiết hạch và mẫu mô hạch đã đƣợc mô tả dƣới kính hiển vi. 5 Các nang lympho to ra rất nhiều, chèn ép vùng ngoại vi và dƣờng nhƣ luôn nguyên vẹn.
Về mặt vi thể hình ảnh các nang lympho cũng nổi bật không kém và khó nhầm lẫn với tăng sản nang thông thƣờng. Cả Brill và Symmers ban đầu đều coi sự tăng sản nang khổng lồ này đại diện cho một thực thể lành tính và nó đƣợc biết đến rộng rãi với tên gọi bệnh Brill - Symmers. Nhƣng trong hai thập kỷ sau đó, ngƣời ta đã công nhận rằng bệnh Brill –Symmers thực sự là một bệnh ác tính, và việc chuyển đổi sang dạng ung thƣ hạch tiến triển hơn là có thể xảy ra [87].1: Hình ảnh dƣới kính hiển vi của trƣờng hợp lymphoma nang đƣợc báo cáo lần đầu tiên. Ông cho rằng “ung thƣ hạch thể nang không phải là một bệnh thực thể riêng biệt, mà là một dạng biến thể của ung thƣ hạch bạch huyết lan tỏa có thành phần tế bào tƣơng ứng”.
Đối với mọi dạng ung thƣ hạch bạch huyết lan tỏa, đều có một bản sao dạng nốt. Phân loại của ông đã đƣợc chấp nhận rộng rãi, đặc biệt là ở Hoa Kỳ và đƣợc sử dụng cho đến rất gần đây. Những hiểu biết mới về sinh học đã xác lập rõ ràng sự khác biệt cơ bản về mặt sinh học giữa LN và các loại lymphoma tế bào B khác, mặc dù vẫn còn một số sự chồng chéo, đặc biệt là trong các trƣờng hợp LN (PĐMH) 3B. Do đó, trong nửa đầu thế kỷ 20, hình thái, biểu hiện lâm sàng và diễn tiến tự nhiên của LN đã đƣợc xác định.
Sự nhạy cảm của LN đối với tia xạ đã đƣợc nhận ra gần nhƣ ngay lập tức. 6 và tia xạ là phƣơng pháp điều trị đƣợc lựa chọn trong hơn nửa thế kỷ. Sự phát triển vào những năm 1970 của hóa mô miễn dịch, ban đầu sử dụng các kháng thể đa dòng và sau đó là đơn dòng, kết hợp với các phƣơng pháp đo tế bào dòng chảy, đã cách mạng hóa sự hiểu biết về hệ thống miễn dịch và sinh học lymphoma. Các lymphoma tế bào T và tế bào B đã đƣợc công nhận và tế bào nguồn gốc của các lymphoma tế bào B khác nhau dọc theo sơ đồ biệt hóa tế bào B đƣợc xác định với LN có nguồn gốc từ trung tâm mầm của tế bào B (hình 1.
Các tế bào khối u biểu hiện globulin miễn dịch bề mặt cũng nhƣ một số protein màng liên kết với tế bào B nhƣ CD19 và CD20, CD22 và CD79a. Chức năng chính xác của các phân tử này vẫn chƣa đƣợc xác định và một số đã trở thành mục tiêu của các can thiệp điều trị. Tế bào B có vai trò trong việc trình bày kháng nguyên và do đó tế bào LN cũng biểu hiện HLA-DR. Đến năm 1982, các nghiên cứu di truyền tế bào đã chứng minh sự bất thƣờng nhất quán t(14;18) trong phần lớn LN [87].
Các chuyển vị biến thể bao gồm t(2;18)(p12;q21) hoặc t(18;22)(q21;q11) [51]. Năm 1994, theo phân loại REAL, LN đƣợc phân vào nhóm lymphoma trung tâm nang [40]. Năm 2006 theo phân loại Kiel thành lymphoma tâm bào/nguyên tâm bào. Đến năm 2016 theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization: WHO) 2016 đổi tên thành lymphoma thể nang (follicular lymphoma).
Dịch tễ Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kì năm 2019, LKH là nhóm bệnh lý ung thƣ phổ biến đứng thứ 7 và là nguyên nhân gây tử vong do bệnh lý ung thƣ đứng thứ 9 ở cả nam và nữ [80]. Trong nhóm LKH, LN xếp thứ hai về mức độ phổ biến với tỉ lệ khoảng 35% và chiếm xấp xỉ 70% trong nhóm lymphoma tiến triển chậm [62],[74]. Tỉ lệ mắc bệnh LN ổn định theo thời gian nhƣng khác nhau giữa các chủng tộc với tỉ lệ mắc bệnh ở ngƣời da trắng cao gấp đôi ngƣời da đen và ngƣời châu Á [17],[62],[78]. Tỉ lệ mắc bệnh ở nam và nữ không có sự khác biệt đáng kể và tăng dần theo độ tuổi.
LN thƣờng gặp nhất ở tuổi trung niên và ngƣời cao tuổi, với độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 65 tuổi [47].