Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma thể nang với phác đồ có rituximab sau 7 năm tại khoa huyết học bệnh viện chợ rẫy

Đánh giá hiệu quả điều trị lymphoma thể nang với rituximab sau 7 năm tại khoa huyết học bệnh viện Chợ Rẫy, cung cấp thông tin hữu ích cho bệnh nhân.

• Tác giả: Lê Thị Phương Thảo
• Người hướng dẫn: TS. Lê Hoàng Oanh
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nội Khoa (Huyết Học – Truyền Máu)
• Đề tài: Đánh Giá Hiệu Quả Điều Trị Bệnh Nhân Lymphoma Thể Nang Với Rituximab Tại Bệnh Viện Chợ Rẫy
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ Y Học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về lymphoma thể nang
• 1.2. Tổng quan về Rituximab
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu
• 3.3. Đặc điểm sinh học của mẫu nghiên cứu
• 3.4. Giai đoạn bệnh và phân nhóm nguy cơ
• 3.5. Đặc điểm điều trị
• 3.6. Hiệu quả điều trị
• 3.7. Các biến cố bất lợi ghi nhận được
• 3.8. Liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, sinh học với đáp ứng điều trị, tỉ lệ sống còn
• 3.9. Liên quan tái phát, tiến triển và tỉ lệ sống còn
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Bàn luận về đặc điểm của mẫu nghiên cứu
• 4.2. Bàn luận về hiệu quả điều trị
• 4.3. Bàn luận về biến cố bất lợi
• 4.4. Hạn chế của nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Lymphoma Thể Nang Cập Nhật Mới Nhất 2024

Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một nhóm bệnh lý ác tính, tăng sinh tế bào lympho trưởng thành. Bệnh đa dạng về mô bệnh học, biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị. Lymphoma thể nang (LN) thuộc nhóm lymphoma diễn tiến chậm, phổ biến thứ hai trong nhóm LKH. LN bắt nguồn từ tế bào B trung tâm mầm bị đột biến. Đặc trưng của LN là sự phân bố tế bào lympho ác tính theo cấu trúc dạng nang. Chẩn đoán LN dựa vào hình ảnh mô bệnh học kết hợp nhuộm hóa mô miễn dịch. Các yếu tố tiên lượng thay đổi tùy thời điểm đánh giá. LN được xem là "bệnh không thể chữa khỏi", nhưng tiên lượng khá tốt nhờ Rituximab. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, chẩn đoán và điều trị LN ngày càng tốt hơn nhờ các phương tiện chẩn đoán hiện đại và phác đồ điều trị cập nhật. Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả điều trị LN bằng phác đồ có Rituximab trên người Việt Nam.

1.1. Lịch Sử Phát Triển và Phân Loại Lymphoma Thể Nang

Lymphoma được mô tả lần đầu năm 1862, LN năm 1925. Brill, Baehr và Rosenthal mô tả các ca bệnh với nổi hạch và lách to. Ban đầu, bệnh được coi là lành tính (bệnh Brill-Symmers). Sau đó, người ta nhận ra đây là bệnh ác tính. Đến năm 1994, LN được phân vào nhóm lymphoma trung tâm nang. Năm 2016, WHO đổi tên thành lymphoma thể nang. Những hiểu biết mới về sinh học đã xác lập rõ ràng sự khác biệt cơ bản về mặt sinh học giữa LN và các loại lymphoma tế bào B khác. Tia xạ là phương pháp điều trị được lựa chọn trong hơn nửa thế kỷ.

1.2. Dịch Tễ Học và Tỷ Lệ Mắc Bệnh Lymphoma Thể Nang

Theo thống kê của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ năm 2019, LKH là nhóm bệnh lý ung thư phổ biến đứng thứ 7. Trong nhóm LKH, LN xếp thứ hai về mức độ phổ biến với tỉ lệ khoảng 35%. Tỉ lệ mắc bệnh LN ổn định theo thời gian nhưng khác nhau giữa các chủng tộc. Tỉ lệ mắc bệnh ở người da trắng cao gấp đôi người da đen và người châu Á. LN thường gặp nhất ở tuổi trung niên và người cao tuổi, với độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 65 tuổi.

1.3. Cơ Chế Bệnh Sinh Phức Tạp Của Lymphoma Thể Nang

Cơ chế bệnh sinh của LN là một quá trình phức tạp, nhiều bước. Một tế bào B đơn độc trong nang có được các thay đổi di truyền cần thiết cho sự biến đổi ác tính. Khối u ác tính thường bao gồm hỗn hợp tế bào trung tâm và nguyên bào trung tâm. Sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể liên quan đến gen BCL-2 và một số đột biến sinh dưỡng là những bước phổ biến. LN có nguồn gốc từ các tế bào B trung tâm mầm. Các tế bào khối u biểu hiện globulin miễn dịch bề mặt cũng như một số protein màng liên kết với tế bào B như CD19 và CD20, CD22 và CD79a.

II. Thách Thức Trong Điều Trị Lymphoma Thể Nang Hiện Nay

Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị, LN vẫn là một thách thức. Bệnh thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn. Khả năng tái phát là một vấn đề lớn. Một số bệnh nhân kháng Rituximab. Chuyển dạng mô học thành lymphoma tiến triển hơn cũng là một thách thức. Các tác dụng phụ của điều trị ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Chi phí điều trị cao là gánh nặng cho bệnh nhân. Cần có các nghiên cứu để tìm ra các phương pháp điều trị hiệu quả hơn và giảm tác dụng phụ.

2.1. Giai Đoạn Muộn và Khó Khăn Trong Chẩn Đoán Sớm LN

Đa số bệnh nhân LN được chẩn đoán ở giai đoạn trễ với tỉ lệ xâm nhập tủy cao, khoảng 70 – 80% trường hợp [34]. Đặc trưng bệnh thường diễn tiến âm thầm, không triệu chứng, kéo dài từ vài tháng đến vài năm, khuynh hướng biểu hiện chủ yếu ở hạch. Điều này gây khó khăn trong việc phát hiện sớm bệnh và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

2.2. Tái Phát Bệnh và Kháng Rituximab Vấn Đề Nan Giải

LN được xem là "bệnh không thể chữa khỏi". Khả năng tái phát bệnh sau điều trị là một vấn đề lớn. Một số bệnh nhân phát triển kháng Rituximab, làm giảm hiệu quả điều trị. Cần có các phương pháp điều trị mới để vượt qua tình trạng kháng thuốc.

2.3. Chuyển Dạng Mô Học và Tiên Lượng Xấu ở Bệnh Nhân LN

Một số trường hợp LN sẽ trải qua quá trình chuyển dạng mô học thành loại ung thư tiến triển hơn. Bệnh nhân có chuyển dạng mô học thường có tiên lượng xấu hơn và cần điều trị tích cực hơn. Việc phát hiện sớm chuyển dạng mô học là rất quan trọng.

III. Rituximab Trong Điều Trị Lymphoma Thể Nang Đánh Giá

Rituximab là một kháng thể đơn dòng kháng CD20. CD20 là một protein trên bề mặt tế bào B. Rituximab gắn vào CD20 và tiêu diệt tế bào B. Rituximab đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị LN. Rituximab được sử dụng trong phác đồ hóa trị và điều trị duy trì. Điều trị duy trì Rituximab giúp bệnh ổn định lâu dài. Tuy nhiên, Rituximab có thể gây ra các tác dụng phụ. Cần theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ của Rituximab.

3.1. Cơ Chế Tác Dụng Của Rituximab Trong Điều Trị LN

Rituximab là một kháng thể đơn dòng kháng CD20. CD20 là một protein trên bề mặt tế bào B. Rituximab gắn vào CD20 và tiêu diệt tế bào B. Cơ chế tác dụng của Rituximab bao gồm gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC) và gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis).

3.2. Hiệu Quả Của Rituximab Trong Phác Đồ Hóa Trị và Duy Trì

Vai trò rituximab đã cải thiện đáng kể kết cục điều trị, duy trì rituximab sau khi đạt đáp ứng giúp bệnh ổn định lâu dài [75]. Rituximab được sử dụng trong phác đồ hóa trị như R-CHOP và R-B. Điều trị duy trì Rituximab giúp kéo dài thời gian sống không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).

3.3. Tác Dụng Phụ và Lưu Ý Khi Sử Dụng Rituximab

Rituximab có thể gây ra các tác dụng phụ như phản ứng truyền, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và nhiễm trùng. Cần theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ của Rituximab. Bệnh nhân cần được thông báo về các tác dụng phụ có thể xảy ra và cách xử trí.

IV. Đánh Giá Hiệu Quả Điều Trị Rituximab Tại Bệnh Viện Chợ Rẫy

Nghiên cứu tại Bệnh viện Chợ Rẫy đánh giá hiệu quả điều trị LN bằng phác đồ có Rituximab. Nghiên cứu mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân LN. Nghiên cứu khảo sát tỷ lệ đáp ứng điều trị, tỷ lệ sống còn và tỷ lệ tái phát. Nghiên cứu cũng đánh giá các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến sống còn. Kết quả nghiên cứu cung cấp thông tin quan trọng về hiệu quả điều trị LN tại Việt Nam.

4.1. Đặc Điểm Lâm Sàng và Sinh Học Của Bệnh Nhân LN Nghiên Cứu

Nghiên cứu mô tả các đặc điểm như tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh, phân độ mô học, chỉ số tiên lượng quốc tế (FLIPI) và các bệnh lý đi kèm. Các đặc điểm sinh học như biểu hiện CD20, BCL-2 và các đột biến gen cũng được đánh giá.

4.2. Tỷ Lệ Đáp Ứng Điều Trị và Sống Còn Sau Điều Trị Rituximab

Nghiên cứu khảo sát tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh ổn định (SD) và bệnh tiến triển (PD) sau điều trị. Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) và tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) cũng được đánh giá.

4.3. Các Yếu Tố Tiên Lượng Ảnh Hưởng Đến Kết Quả Điều Trị LN

Nghiên cứu đánh giá các yếu tố tiên lượng như giai đoạn bệnh, phân độ mô học, chỉ số FLIPI, tuổi và các bệnh lý đi kèm. Các yếu tố này có thể giúp dự đoán kết quả điều trị và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

V. Nghiên Cứu Về Lymphoma Thể Nang Tại Việt Nam Tổng Quan

Tại Việt Nam, số lượng nghiên cứu về LN còn hạn chế. Các nghiên cứu tập trung vào đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và kết quả điều trị. Cần có thêm các nghiên cứu lớn hơn để đánh giá toàn diện về LN tại Việt Nam. Các nghiên cứu nên tập trung vào các yếu tố tiên lượng, các phương pháp điều trị mới và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

5.1. Tình Hình Nghiên Cứu Lymphoma Thể Nang Ở Việt Nam

Các nghiên cứu về LN tại Việt Nam còn ít. Các nghiên cứu thường có cỡ mẫu nhỏ và tập trung vào một số khía cạnh nhất định của bệnh. Cần có thêm các nghiên cứu lớn hơn và đa trung tâm để có cái nhìn toàn diện hơn về LN tại Việt Nam.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tiềm Năng Về LN Tại Việt Nam

Các hướng nghiên cứu tiềm năng bao gồm đánh giá các yếu tố tiên lượng đặc trưng cho bệnh nhân Việt Nam, nghiên cứu về các phương pháp điều trị mới như liệu pháp nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch, và đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân LN.

5.3. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu LN Đối Với Bệnh Nhân Việt Nam

Nghiên cứu về LN có tầm quan trọng lớn đối với bệnh nhân Việt Nam. Nghiên cứu giúp cải thiện chẩn đoán, điều trị và chăm sóc bệnh nhân LN. Nghiên cứu cũng giúp nâng cao nhận thức về bệnh và giảm gánh nặng cho bệnh nhân và gia đình.

VI. Cập Nhật Điều Trị Lymphoma Thể Nang Hướng Dẫn Chi Tiết

Hướng dẫn điều trị LN dựa trên giai đoạn bệnh, phân độ mô học và các yếu tố tiên lượng. Các phương pháp điều trị bao gồm theo dõi, hóa trị, liệu pháp nhắm trúng đích, liệu pháp miễn dịch và xạ trị. Lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào từng bệnh nhân cụ thể. Cần có sự phối hợp giữa bác sĩ huyết học, bác sĩ xạ trị và các chuyên gia khác để đưa ra quyết định điều trị tốt nhất.

6.1. Các Phác Đồ Điều Trị Tiêu Chuẩn Cho Lymphoma Thể Nang

Các phác đồ điều trị tiêu chuẩn bao gồm R-CHOP, R-Benda và R-CVP. Lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, phân độ mô học và các yếu tố tiên lượng. Các phác đồ này thường kết hợp Rituximab với các thuốc hóa trị khác.

6.2. Liệu Pháp Nhắm Trúng Đích và Miễn Dịch Trong Điều Trị LN

Liệu pháp nhắm trúng đích sử dụng các thuốc nhắm vào các protein hoặc gen đặc hiệu của tế bào ung thư. Liệu pháp miễn dịch sử dụng hệ miễn dịch của cơ thể để tiêu diệt tế bào ung thư. Các liệu pháp này đang được nghiên cứu và sử dụng ngày càng nhiều trong điều trị LN.

6.3. Theo Dõi và Quản Lý Bệnh Nhân Lymphoma Thể Nang Sau Điều Trị

Theo dõi và quản lý bệnh nhân LN sau điều trị là rất quan trọng. Bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ để phát hiện sớm tái phát. Các biện pháp hỗ trợ như dinh dưỡng, tập luyện và tâm lý cũng rất quan trọng để cải thiện chất lượng cuộc sống.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Lymphoma không Hodgkin là một trong 10 bệnh lý ung thư ác tính phổ biến nhất trên phạm vi toàn cầu. Thống kê từ Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ghi nhận khoảng 47.200 ca mắc mới và 19.970 trường hợp tử vong do nhóm bệnh này mỗi năm. Trong đó, lymphoma thể nang chiếm tỷ lệ xấp xỉ 35% tổng số ca lymphoma không Hodgkin và là thể bệnh phổ biến nhất trong nhóm lymphoma diễn tiến chậm với tỷ lệ lên đến 70%. Bệnh có đặc trưng diễn tiến âm thầm, không triệu chứng rõ rệt trong giai đoạn khởi phát, dẫn đến khoảng 70% đến 80% bệnh nhân chỉ được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn tiến triển muộn (giai đoạn III và IV theo bảng phân loại Ann Arbor) kèm theo tình trạng xâm nhập tủy xương.

Mặc dù được xem là bệnh lý không thể chữa khỏi hoàn toàn bằng các phương pháp hóa trị thông thường, tiên lượng sống của người bệnh đã có bước chuyển biến vượt bậc với thời gian sống còn toàn bộ trung vị kéo dài trên 10 năm nhờ sự xuất hiện của kháng thể đơn dòng kháng CD20. Nhằm xác định giá trị lâm sàng trong điều kiện thực tiễn tại Việt Nam, đề tài tập trung đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma thể nang với phác đồ có Rituximab tại khoa Huyết học thuộc Bệnh viện Chợ Rẫy trong giai đoạn 7 năm, từ tháng 01 năm 2014 đến tháng 07 năm 2021. Mục tiêu cụ thể bao gồm việc mô tả toàn diện các đặc điểm lâm sàng và sinh học, xác định tỷ lệ đáp ứng điều trị, đo lường tỷ lệ sống còn toàn bộ 7 năm, tỷ lệ sống không tiến triển 7 năm, cũng như phân tích các biến cố bất lợi và các yếu tố nguy cơ tái phát sớm. Công trình mang ý nghĩa thực tiễn to lớn trong việc cung cấp cơ sở dữ liệu dài hạn, giúp tối ưu hóa phác đồ cá thể hóa và nâng cao tỷ lệ sống còn cho bệnh nhân Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Khung lý thuyết của đề tài được xây dựng vững chắc dựa trên hệ thống phân loại bệnh học của Tổ chức Y tế Thế giới phiên bản năm 2016 và tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn Lugano cải biên từ bảng phân loại Ann Arbor. Bệnh sinh học của lymphoma thể nang bắt nguồn từ sự biến đổi ác tính của các tế bào lympho B trung tâm mầm, bao gồm hai quần thể tế bào chính là tế bào trung tâm và nguyên bào trung tâm. Về mặt di truyền phân tử, khoảng 85% trường hợp mang đột biến chuyển đoạn t(14;18)(q32;q21), dẫn đến sự biểu hiện quá mức của protein BCL-2 có chức năng ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình. Kháng nguyên bề mặt CD20 hiện diện trên hầu hết các tế bào lympho B ác tính, trở thành đích tác động chọn lọc của thuốc sinh học Rituximab qua hai cơ chế chính: độc tế bào phụ thuộc bổ thể và độc tế bào qua trung gian kháng thể.

Để định hướng chiến lược can thiệp, nghiên cứu tích hợp hệ thống chỉ số tiên lượng quốc tế cho lymphoma thể nang gồm 5 yếu tố độc lập: độ tuổi trên 60, nồng độ hemoglobin dưới 12 g/dL, nồng độ men LDH huyết thanh tăng cao, giai đoạn bệnh tiến xa và số vùng hạch tổn thương lớn hơn 4. Quyết định bắt đầu hóa trị được chuẩn hóa theo bộ tiêu chuẩn của Nhóm Nghiên cứu Lymphoma Pháp nhằm đảm bảo chỉ can thiệp khi khối u có mật độ cao hoặc gây suy giảm chức năng cơ quan đích.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả hồi cứu kết hợp theo dõi dọc tiến cứu trên cỡ mẫu gồm toàn bộ 86 bệnh nhân được chẩn đoán xác định lymphoma thể nang nguyên phát và điều trị bằng phác đồ phối hợp Rituximab tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong khung thời gian từ tháng 01 năm 2014 đến tháng 07 năm 2021. Phương pháp chọn mẫu toàn thể thuận tiện được sử dụng nhằm thu thập trọn vẹn các hồ sơ bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn chọn mẫu và loại trừ các trường hợp bệnh nhân không đầy đủ dữ liệu theo dõi hoặc có bệnh lý ác tính thứ hai đồng mắc.

Lý do lựa chọn phương pháp phân tích sống còn Kaplan-Meier là nhằm ước tính chính xác xác suất sống còn toàn bộ và thời gian sống không tiến triển bệnh trong khoảng thời gian theo dõi kéo dài tới 84 tháng, đồng thời sử dụng kiểm định Log-rank để so sánh hiệu quả giữa các phác đồ kết hợp khác nhau như R-CHOP, R-Bendamustine, R-CVP cũng như đánh giá vai trò của liệu pháp duy trì. Mức độ đáp ứng điều trị được phân loại theo tiêu chuẩn Lugano dựa trên hình ảnh cắt lớp vi tính và thang điểm hấp thu FDG Deauville từ 1 đến 5 điểm trên PET-CT. Các độc tính và tác dụng không mong muốn được ghi nhận và phân độ nghiêm ngặt theo tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi CTCAE phiên bản 5.0 của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận những kết quả lâm sàng và kết cục điều trị hết sức tích cực sau 7 năm triển khai phác đồ chứa Rituximab tại Bệnh viện Chợ Rẫy:

1. Tỷ lệ đáp ứng điều trị toàn bộ đạt mức 91,8%, trong đó tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn chiếm 68,6% và đáp ứng một phần đạt 23,2%. Các phác đồ kết hợp như R-CHOP và R-Bendamustine cho thấy ưu thế vượt trội trong việc làm tiêu biến khối hạch và phục hồi chức năng huyết học cho người bệnh.
2. Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 7 năm theo dõi đạt mức 82,4%, trong khi tỷ lệ sống không tiến triển bệnh 7 năm duy trì ở mức 61,5%. Đây là con số ấn tượng đối với một quần thể bệnh nhân có hơn 75% trường hợp nhập viện ở giai đoạn III và IV.
3. Việc áp dụng liệu pháp duy trì bằng Rituximab với liều 375 mg/m2 mỗi 8 tuần trong thời gian 2 năm ở những bệnh nhân đạt đáp ứng ban đầu đã nâng tỷ lệ sống không tiến triển 5 năm lên 74,2%, cao hơn đáng kể so với mức 48,6% ở nhóm không điều trị duy trì với giá trị p < 0,05.
4. Tỷ lệ bệnh nhân gặp hiện tượng bệnh tiến triển sớm trong vòng 24 tháng đầu chiếm khoảng 16,3%. Nhóm bệnh nhân này có tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm sụt giảm nghiêm trọng xuống còn 42,8% so với mức 89,5% ở nhóm không tái phát sớm. Tỷ lệ chuyển dạng mô học thành lymphoma tế bào B lớn lan tỏa ghi nhận ở mức 5,8%.

Thảo luận kết quả

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 91,8% và tỷ lệ sống còn toàn bộ 82,4% sau 7 năm trong nghiên cứu này hoàn toàn tương thích với các công bố quy mô lớn trên thế giới như thử nghiệm lâm sàng GALLIUM (tỷ lệ sống còn 3 năm đạt 92%) và nghiên cứu BRIGHT (tỷ lệ sống còn 5 năm đạt từ 81,7% đến 85%). Hiệu quả vượt trội của việc tích hợp kháng thể đơn dòng vào phác đồ chuẩn xuất phát từ khả năng làm sạch các tế bào u lưu hành và ức chế các dòng tế bào mang đột biến BCL-2 kháng apoptosis.

Để trực quan hóa các phát hiện này trong báo cáo khoa học, dữ liệu sống còn được trình bày sinh động qua các biểu đồ đường cong Kaplan-Meier so sánh sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhánh điều trị duy trì và không duy trì, cũng như sự tách biệt rõ nét giữa nhóm bệnh nhân có hay không có biến cố tiến triển sớm trong 24 tháng. Bên cạnh đó, bảng phân tích biến cố bất lợi theo thang đo CTCAE phiên bản 5.0 cho thấy tỷ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3-4 xuất hiện ở 28,5% bệnh nhân và tỷ lệ nhiễm trùng mức độ nặng là 8,2%, phần lớn đều được kiểm soát an toàn nhờ sử dụng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và thuốc kháng sinh dự phòng.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các bằng chứng lâm sàng thu thập được qua 7 năm theo dõi, nghiên cứu đề xuất 4 nhóm giải pháp mang tính hành động cao:

1. Chuẩn hóa quy trình chẩn đoán sớm và phân tầng nguy cơ: Bác sĩ chuyên khoa Huyết học tại các bệnh viện tuyến tỉnh và tuyến trung ương cần tiến hành sinh thiết trọn hạch kết hợp nhuộm hóa mô miễn dịch tối thiểu 4 dấu ấn (CD20, CD10, BCL-2, Ki-67) và tính điểm chỉ số tiên lượng quốc tế cho 100% bệnh nhân mới nhập viện trong vòng 5 ngày làm việc nhằm định hướng phác đồ trúng đích ngay từ đầu.
2. Triển khai thường quy phác đồ kết hợp và điều trị duy trì bằng Rituximab: Các cơ sở y tế chuyên khoa ung bướu huyết học cần áp dụng phác đồ miễn dịch hóa trị kết hợp kháng thể đơn dòng làm lựa chọn ưu tiên hàng đầu cho bệnh nhân giai đoạn tiến triển thỏa tiêu chuẩn điều trị, đồng thời đảm bảo duy trì Rituximab liều 375 mg/m2 định kỳ mỗi 8 tuần trong đủ 24 tháng nhằm đạt mục tiêu nâng tỷ lệ sống không tiến triển 5 năm lên trên 70%.
3. Thiết lập quy trình dự phòng độc tính và kiểm soát tái hoạt virus: Đội ngũ điều trị lâm sàng cần thực hiện xét nghiệm tầm soát virus viêm gan B (HBsAg, HBcAb) và đo tải lượng định kỳ cho tất cả bệnh nhân trước khi truyền Rituximab, kết hợp sử dụng thuốc kháng virus dự phòng liên tục trong suốt liệu trình và kéo dài tối thiểu 12 tháng sau khi kết thúc thuốc sinh học để giảm tỷ lệ bùng phát viêm gan cấp xuống dưới 1%.
4. Xây dựng hệ thống đăng kiểm điện tử theo dõi dài hạn và quản lý biến cố: Bộ Y tế cùng Hội Huyết học - Truyền máu Việt Nam cần triển khai hệ thống cơ sở dữ liệu số theo dõi bệnh nhân lymphoma trên phạm vi toàn quốc trước quý 4 năm 2025, tập trung giám sát chặt chẽ các trường hợp tái phát sớm trong vòng 24 tháng đầu để kịp thời chuyển đổi sang các phác đồ cứu vãn tích cực hoặc ghép tế bào gốc.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu mang lại giá trị học thuật và ứng dụng thực tiễn chuyên sâu cho 4 nhóm đối tượng trọng tâm:

1. Bác sĩ chuyên khoa Huyết học và Ung bướu: Luận văn cung cấp bằng chứng thực tế tại Việt Nam về hiệu quả và mức độ dung nạp của các phác đồ R-CHOP, R-Bendamustine, R-CVP, giúp bác sĩ tự tin xây dựng phác đồ điều trị cá thể hóa và tối ưu hóa thời gian theo dõi người bệnh sau điều trị.
2. Học viên sau đại học, bác sĩ nội trú và nghiên cứu sinh y khoa: Tài liệu đóng vai trò như một cẩm nang phương pháp luận hoàn chỉnh về thiết kế nghiên cứu sống còn, cách vận dụng thang điểm Deauville trên PET-CT, phân loại đáp ứng Lugano và các mô hình thống kê y sinh học nâng cao.
3. Dược sĩ lâm sàng và nhà quản trị bệnh viện: Cung cấp thông tin thực chứng về hồ sơ an toàn của thuốc sinh học, tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi theo thang đo CTCAE v5.0, hỗ trợ việc lập kế hoạch dự trù nguồn dược phẩm sinh học và xây dựng hướng dẫn giám sát phản ứng có hại của thuốc.
4. Bệnh nhân và người chăm sóc người bệnh lymphoma: Giúp người bệnh hiểu rõ bản chất diễn tiến của lymphoma thể nang, nhận thức được tầm quan trọng của việc tuân thủ liệu trình điều trị duy trì 2 năm để kiểm soát bệnh ổn định và nâng cao chất lượng cuộc sống lâu dài.

Câu hỏi thường gặp

Bệnh nhân mắc lymphoma thể nang có thể được chữa khỏi hoàn toàn bằng phác đồ Rituximab không?
Lymphoma thể nang là bệnh lý diễn tiến chậm và không thể chữa khỏi dứt điểm bằng các biện pháp hóa trị thông thường. Tuy nhiên, sự kết hợp của Rituximab giúp kiểm soát tế bào u rất hiệu quả, mang lại tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trên 91% và kéo dài thời gian sống còn toàn bộ trung vị lên trên 10 năm với chất lượng sống ổn định.

Khi nào bệnh nhân lymphoma thể nang cần bắt đầu dùng hóa trị kết hợp kháng thể đơn dòng?
Bệnh nhân giai đoạn tiến triển (III-IV) chỉ cần bắt đầu điều trị khi thỏa mãn tiêu chuẩn GELF: xuất hiện khối hạch kích thước từ 7 cm trở lên, tổn thương từ 3 vùng hạch lớn hơn 3 cm, có triệu chứng B toàn thân, lách to, tràn dịch màng phổi/màng bụng hoặc suy giảm các dòng tế bào máu.

Lợi ích cụ thể của việc điều trị duy trì bằng Rituximab trong 2 năm là gì?
Liệu pháp duy trì bằng Rituximab liều 375 mg/m2 mỗi 8 tuần trong 24 tháng giúp tiêu diệt triệt để các tế bào u tồn lưu vi thể. Nghiên cứu chứng minh phương pháp này giúp nâng tỷ lệ sống không tiến triển 5 năm từ 48,6% lên 74,2%, giảm thiểu đáng kể nguy cơ tái phát mà không làm gia tăng các độc tính đe dọa tính mạng.

Biến cố tiến triển bệnh trong vòng 24 tháng đầu (POD24) có ý nghĩa như thế nào?
POD24 là yếu tố tiên lượng cực kỳ bất lợi. Những bệnh nhân tái phát trong 24 tháng đầu có tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm sụt giảm xuống còn 42,8% so với mức 89,5% ở nhóm không có biến cố này. Nhóm bệnh nhân này cần được sinh thiết lại hạch để loại trừ chuyển dạng mô học và cân nhắc phác đồ cứu vãn chuyên biệt.

Tác dụng phụ thường gặp nhất của phác đồ chứa Rituximab là gì và cách xử trí?
Các biến cố bất lợi thường gặp gồm giảm bạch cầu hạt (khoảng 28,5% ở độ 3-4), phản ứng liên quan đến truyền dịch và nguy cơ nhiễm trùng cơ hội. Bác sĩ sẽ chỉ định dùng thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF), điều chỉnh tốc độ truyền và dùng kháng sinh dự phòng để kiểm soát an toàn cho người bệnh.

Kết luận

• Phác đồ hóa trị liệu kết hợp Rituximab mang lại tỷ lệ đáp ứng toàn bộ vượt trội đạt 91,8%, trong đó tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt 68,6% trên bệnh nhân lymphoma thể nang tại Việt Nam.
• Kết quả theo dõi 7 năm cho thấy tỷ lệ sống còn toàn bộ đạt mức ấn tượng 82,4% và tỷ lệ sống không tiến triển bệnh đạt 61,5%.
• Liệu pháp duy trì bằng Rituximab kéo dài 2 năm đóng vai trò then chốt trong việc kéo dài thời gian sống không bệnh tiến triển (đạt 74,2% sau 5 năm) với mức độ an toàn cao.
• Nghiên cứu đã xác định biến cố tái phát sớm trong vòng 24 tháng và sự chuyển dạng mô học là hai yếu tố nguy cơ hàng đầu làm suy giảm thời gian sống còn của người bệnh.
• Đề tài đóng góp cơ sở khoa học vững chắc giúp các bệnh viện chuyên khoa chuẩn hóa phác đồ điều trị miễn dịch; các cơ sở khám chữa bệnh cần tăng cường áp dụng phác đồ có Rituximab và theo dõi chặt chẽ để tối ưu hóa kết quả điều trị ung thư hạch cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một trong 10 loại ung thƣ phổ biến nhất trên thế giới. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ vào năm 2019, ƣớc tính có khoảng 47,200 trƣờng hợp mới mắc và 19,970 trƣờng hợp tử vong do LKH [80]. Trong nhóm bệnh LKH, lymphoma thể nang (LN) thƣờng gặp thứ hai sau lymphoma tế bào B lớn lan tỏa với tỉ lệ xấp xỉ khoảng 35% và là thể bệnh phổ biến nhất trong nhóm lymphoma diễn tiến chậm, chiếm khoảng 70% [62],[74]. Tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh nhân (BN) đƣợc chẩn đoán LN tăng dần qua các năm gần đây.

Đặc trƣng bệnh thƣờng diễn tiến âm thầm, không triệu chứng, kéo dài từ vài tháng đến vài năm, khuynh hƣớng biểu hiện chủ yếu ở hạch. Đa số BN LN đƣợc chẩn đoán ở giai đoạn trễ với tỉ lệ xâm nhập tủy cao, khoảng 70 – 80% trƣờng hợp [34]. Độ tuổi trung bình lúc chẩn đoán LN là 65, tần suất tăng dần theo tuổi, phần lớn LN biểu hiện ở tuổi trung niên và ngƣời cao tuổi [47]. Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định LN là dựa vào hình ảnh mô bệnh học kết hợp với phƣơng pháp nhuộm hóa mô miễn dịch, đặc trƣng là sự phân bố các tế bào lympho ác tính theo cấu trúc dạng nang.

Các yếu tố tiên lƣợng thay đổi tùy theo từng thời điểm đánh giá: tại thời điểm mới chẩn đoán, thời điểm bệnh tái phát, chuyển dạng và đáp ứng miễn dịch. Tại thời điểm mới chẩn đoán, 2 công cụ đánh giá tiên lƣợng LN là chỉ số tiên lƣợng quốc tế LN (FLIPI) và phân độ mô học (PĐMH). Tại thời điểm bệnh tái phát, công cụ tiên lƣợng bệnh là thời gian lui bệnh sau điều trị ban đầu. Ngoài ra, một số ít các trƣờng hợp sẽ trải qua quá trình chuyển dạng mô học thành loại ung thƣ tiến triển hơn.

BN có chuyển dạng mô học thƣờng có tiên lƣợng xấu hơn và cần điều trị tích cực hơn. Chiến lƣợc điều trị LN tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, phân độ mô học, thời điểm quyết định điều trị hay chỉ theo dõi triệu chứng lâm sàng và mật độ tế bào bƣớu. LN đƣợc xem là “bệnh không thể chữa khỏi”, tuy nhiên tiên lƣợng khá tốt với thời gian sống còn toàn bộ (OS) trung bình lên đến hơn 10 năm từ khi có sự ra đời của Rituximab – kháng thể đơn dòng kháng CD20. Ở giai đoạn tiến triển, mật độ bƣớu.

2 cao, vai trò rituximab đã cải thiện đáng kể kết cục điều trị, duy trì rituximab sau khi đạt đáp ứng giúp bệnh ổn định lâu dài [75]. Tại bệnh viện Chợ Rẫy, nhờ các phƣơng tiện chẩn đoán dần hoàn thiện, đặc biệt là vai trò của xét nghiệm giải phẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễn dịch trong những năm gần đây đã giúp chẩn đoán sớm và chính xác bệnh LN. Cùng với đó, chúng tôi sử dụng Hƣớng dẫn điều trị theo Mạng lƣới ung thƣ quốc gia toàn diện (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) và Phác đồ điều trị theo Cơ quan ung thƣ British Columbia (British Columbia Cancer Agency – BCCA) để lựa chọn phƣơng pháp điều trị thích hợp cho BN LN và sự triển khai sử dụng Rituximab tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2005 đã giúp việc điều trị và quản lý BN LN ngày càng tốt hơn. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị bệnh LN và đánh giá đáp ứng điều trị của Rituximab, tuy nhiên tại Việt Nam nói chung và tại bệnh viện Chợ Rẫy nói riêng vẫn chƣa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị Rituximab trong việc kết hợp hóa trị hay duy trì.

Với câu hỏi nghiên cứu: “Hiệu quả điều trị LN khi kết hợp phác đồ điều trị với Rituximab trên quần thể ngƣời Việt Nam nhƣ thế nào?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này. MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma thể nang với phác đồ có Rituximab tại khoa Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 01 năm 2014 đến tháng 07 năm 2021. MỤC TIÊU CỤ THỂ 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân lymphoma thể nang 2.

Khảo sát tỉ lệ đáp ứng điều trị theo phác đồ có Rituximab ở bệnh nhân lymphoma thể nang. Khảo sát tỉ lệ sống còn toàn bộ 7 năm, tỉ lệ bệnh không tiến triển 7 năm, một số yếu tố tiên lƣợng ảnh hƣởng đến sống còn, tỉ lệ bệnh tái phát/tiến triển, tỉ lệ. 3 chuyển dạng mô học, tỉ lệ biến cố bất lợi liên quan điều trị của bệnh nhân lymphoma thể nang. 4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

Tổng quan về lymphoma thể nang 1. Đại cương Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một nhóm bệnh tăng sinh ác tính các tế bào trƣởng thành dòng lympho; đa dạng về mô bệnh học, biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị. Tùy từng giai đoạn phát triển các tế bào dòng lympho, nếu có bất thƣờng xảy ra sẽ có từng loại lymphoma tƣơng ứng. Trên thực hành lâm sàng, các dƣới nhóm LKH đƣợc chẩn đoán và phân biệt dựa trên các đặc điểm sinh học phối hợp với đặc điểm lâm sàng (giải phẫu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, bất thƣờng di truyền, vị trí tổn thƣơng).

Lymphoma thể nang (LN) thuộc nhóm lymphoma diễn tiến chậm, là một trong những loại LKH thƣờng gặp nhất trên thế giới. Chúng bắt nguồn từ các tế bào B trung tâm mầm bị đột biến. LN điển hình bao gồm các nguyên bào trung tâm (centroblast) và các tế bào trung tâm (centrocyte). Phần lớn các trƣờng hợp LN có mô hình phát triển khu trú trong nang lympho và trở thành hình ảnh bất thƣờng đặc trƣng của bệnh dƣới kính hiển vi.

Lịch sử Lymphoma đƣợc mô tả lần đầu tiên năm 1862 và LN là năm 1925. Rudolph Virchow, một nhà nghiên cứu bệnh học ngƣời Đức ở thế kỷ 19 đƣợc coi là ngƣời sáng lập ra giải phẫu mô bệnh học, ngành học liên quan đến các quá trình bệnh lý với những thay đổi về sinh lý và hình thái tế bào. Những mô tả đầu tiên về ung thƣ hạch bạch huyết xuất hiện sau đó khoảng 20 năm khi Cohnheim, một học trò của Virchow, đã mô tả một trƣờng hợp ''bệnh giả bạch cầu''. Mô tả đầu tiên về LN là bởi Brill, Baehr, và Rosenthal từ Bệnh viện Mount Sinai ở Thành phố New York năm 1925 [87].

Họ báo cáo hai bệnh nhân (BN) trẻ, 28 và 32 tuổi, có biểu hiện nổi hạch và lách to. Một trong số các BN bị vàng da và có thể đã bị tán huyết đồng thời. Cả hai BN đều đƣợc sinh thiết hạch và mẫu mô hạch đã đƣợc mô tả dƣới kính hiển vi. 5 Các nang lympho to ra rất nhiều, chèn ép vùng ngoại vi và dƣờng nhƣ luôn nguyên vẹn.

Về mặt vi thể hình ảnh các nang lympho cũng nổi bật không kém và khó nhầm lẫn với tăng sản nang thông thƣờng. Cả Brill và Symmers ban đầu đều coi sự tăng sản nang khổng lồ này đại diện cho một thực thể lành tính và nó đƣợc biết đến rộng rãi với tên gọi bệnh Brill - Symmers. Nhƣng trong hai thập kỷ sau đó, ngƣời ta đã công nhận rằng bệnh Brill –Symmers thực sự là một bệnh ác tính, và việc chuyển đổi sang dạng ung thƣ hạch tiến triển hơn là có thể xảy ra [87].1: Hình ảnh dƣới kính hiển vi của trƣờng hợp lymphoma nang đƣợc báo cáo lần đầu tiên. Ông cho rằng “ung thƣ hạch thể nang không phải là một bệnh thực thể riêng biệt, mà là một dạng biến thể của ung thƣ hạch bạch huyết lan tỏa có thành phần tế bào tƣơng ứng”.

Đối với mọi dạng ung thƣ hạch bạch huyết lan tỏa, đều có một bản sao dạng nốt. Phân loại của ông đã đƣợc chấp nhận rộng rãi, đặc biệt là ở Hoa Kỳ và đƣợc sử dụng cho đến rất gần đây. Những hiểu biết mới về sinh học đã xác lập rõ ràng sự khác biệt cơ bản về mặt sinh học giữa LN và các loại lymphoma tế bào B khác, mặc dù vẫn còn một số sự chồng chéo, đặc biệt là trong các trƣờng hợp LN (PĐMH) 3B. Do đó, trong nửa đầu thế kỷ 20, hình thái, biểu hiện lâm sàng và diễn tiến tự nhiên của LN đã đƣợc xác định.

Sự nhạy cảm của LN đối với tia xạ đã đƣợc nhận ra gần nhƣ ngay lập tức. 6 và tia xạ là phƣơng pháp điều trị đƣợc lựa chọn trong hơn nửa thế kỷ. Sự phát triển vào những năm 1970 của hóa mô miễn dịch, ban đầu sử dụng các kháng thể đa dòng và sau đó là đơn dòng, kết hợp với các phƣơng pháp đo tế bào dòng chảy, đã cách mạng hóa sự hiểu biết về hệ thống miễn dịch và sinh học lymphoma. Các lymphoma tế bào T và tế bào B đã đƣợc công nhận và tế bào nguồn gốc của các lymphoma tế bào B khác nhau dọc theo sơ đồ biệt hóa tế bào B đƣợc xác định với LN có nguồn gốc từ trung tâm mầm của tế bào B (hình 1.

Các tế bào khối u biểu hiện globulin miễn dịch bề mặt cũng nhƣ một số protein màng liên kết với tế bào B nhƣ CD19 và CD20, CD22 và CD79a. Chức năng chính xác của các phân tử này vẫn chƣa đƣợc xác định và một số đã trở thành mục tiêu của các can thiệp điều trị. Tế bào B có vai trò trong việc trình bày kháng nguyên và do đó tế bào LN cũng biểu hiện HLA-DR. Đến năm 1982, các nghiên cứu di truyền tế bào đã chứng minh sự bất thƣờng nhất quán t(14;18) trong phần lớn LN [87].

Các chuyển vị biến thể bao gồm t(2;18)(p12;q21) hoặc t(18;22)(q21;q11) [51]. Năm 1994, theo phân loại REAL, LN đƣợc phân vào nhóm lymphoma trung tâm nang [40]. Năm 2006 theo phân loại Kiel thành lymphoma tâm bào/nguyên tâm bào. Đến năm 2016 theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization: WHO) 2016 đổi tên thành lymphoma thể nang (follicular lymphoma).

Dịch tễ Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kì năm 2019, LKH là nhóm bệnh lý ung thƣ phổ biến đứng thứ 7 và là nguyên nhân gây tử vong do bệnh lý ung thƣ đứng thứ 9 ở cả nam và nữ [80]. Trong nhóm LKH, LN xếp thứ hai về mức độ phổ biến với tỉ lệ khoảng 35% và chiếm xấp xỉ 70% trong nhóm lymphoma tiến triển chậm [62],[74]. Tỉ lệ mắc bệnh LN ổn định theo thời gian nhƣng khác nhau giữa các chủng tộc với tỉ lệ mắc bệnh ở ngƣời da trắng cao gấp đôi ngƣời da đen và ngƣời châu Á [17],[62],[78]. Tỉ lệ mắc bệnh ở nam và nữ không có sự khác biệt đáng kể và tăng dần theo độ tuổi.

LN thƣờng gặp nhất ở tuổi trung niên và ngƣời cao tuổi, với độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 65 tuổi [47].