CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Dịch tễ học, nguyên nhân sinh bệnh Ung thư gan nguyên phát (UTGNP) đứng vị trí thứ 6 về tỷ lệ mắc và đứng thứ 2 về tỷ lệ tử vong do các bệnh ung thư trên toàn cầu, riêng đối với các nước phát triển, đây là bệnh có ảnh hưởng lớn. Theo Globocan 2018 mỗi năm trên toàn thế giới có khoảng 841.080 ca mới mắc (chiếm 4,7%), 781.631 ca tử vong (8,2%); trong số đó 83% thuộc về các nước đang phát triển; đứng vị trí thứ 5 trong số các ung thư thường gặp ở nam; đứng vị trí thứ 9 trong ung thư nữ giới [1]. Bản đồ địa lý của UTGNP tương đồng với vùng dịch tễ của viêm gan virus B (VGB) và viêm gan virus C (VGC), chiếm 75% các trường hợp trên toàn cầu.
Một số yếu tố ảnh hưởng đến dịch tễ ung thư gan nguyên phát như vùng địa lý, yếu tố dân tộc, giới tính và việc tiêm phòng viêm gan virus B. Ở Châu Á và Châu Phi, tỷ lệ mắc cao có liên quan đến cả tình trạng nhiễm viêm gan virus B và sự nhiễm các độc tố nấm mốc (aflatoxin) trong thực phẩm, ngũ cốc lưu trữ lâu ngày, nước uống và trong đất. Theo phân tích, tỷ lệ mắc UTGNP tăng 3,1% mỗi năm, tỷ lệ này cao gấp 3 lần ở giới nam so với giới nữ. Có sự gia tăng nhanh chóng về tỷ lệ mắc là do sự gia tăng tình trạng nhiễm VGC, gia tăng các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, viêm gan do rượu ở các nước Châu Á và sự nhập cư của người bệnh trong vùng dịch tễ của viêm gan virus B.
Trong khi tỷ lệ tử vong có xu hướng giảm trong hầu hết các loại ung thư phổ biến như vú, phổi, tiền liệt tuyến, thì tỷ lệ tử vong do ung thư gan lại tăng 2,8% mỗi năm ở nam, 3,4% mỗi năm ở nữ, đây là thách thức lớn trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh từ giai đoạn sớm. Nguyên nhân ung thư gan nguyên phát thay đổi theo vị trí địa lý. Có khoảng 90% UTGNP liên quan đến các yếu tố nguy cơ như nhiễm VGB, VGC, nguyên nhân do rượu, aflatoxin, xơ gan do các nguyên nhân khác như các bệnh chuyển hoá di truyền, gan nhiễm mỡ không do rượu. Tại các nước Châu Âu và các quốc gia phát triển, yếu tố nguy cơ chính là VGC, các bệnh luan an 4 gan nhiễm mỡ không do rượu; trong khi đó tại Châu Á và các nước đang phát triển nguyên nhân hàng đầu UTGNP là do VGB (60%), việc tích hợp hệ gen của virus vào người mang bệnh là một bước quan trọng của quá trình sinh ung thư.
Chương trình tiêm chủng mở rộng VGB có thể làm thay đổi đáng kể tỷ lệ mắc ung thư gan nguyên phát ở các nước Châu Á trong thời gian tới, tuy nhiên xu hướng tăng tỷ lệ viêm gan do rượu và các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đang là thách thức lớn đối với các quốc gia này. Việt Nam là nước nằm trong vùng có tỷ lệ mắc bệnh cao, theo Globocan 2018, UTGNP đứng đầu về tỷ lệ mắc tại Việt Nam, đứng thứ 4 trên toàn cầu sau Mông Cổ, Ai cập và Gambia với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 23,2/100.000 dân, ở nam và nữ tương ứng 39,0/100.000 dân, ở nữ là 9,5/100.000 dân, mỗi năm ước tính có 25.335 trường hợp mắc mới (15,4%). Ở nước ta hiện nay chưa có thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc ung thư gan trên toàn quốc, tuy nhiên tỷ lệ mắc có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây. Mặc dù chương trình tiêm chủng mở rộng viêm gan virus B thực hiện tại Việt Nam từ năm 2006, tuy nhiên tỷ lệ chỉ đạt 60%.
Do vậy viêm gan virus B vẫn là nguyên nhân chính gây UTGNP, bên cạnh đó viêm gan do rượu và tỷ lệ ngày càng cao các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là những nguyên nhân đáng chú ý trong thời gian tới. Như vậy UTGNP là thách thức rất lớn đối với nền y tế Việt Nam hiện nay. Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dự phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao (đặc biệt những người nhiễm viêm gan virus) nhằm phát hiện bệnh từ giai đoạn sớm làm giảm tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong do bệnh. Hướng dẫn chẩn đoán UTGNP giai đoạn sớm không có triệu chứng lâm sàng, phát hiện chủ yếu khi khám sức khoẻ định kỳ, trong khi đó giai đoạn bệnh tiến triển triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu giống với triệu chứng của bệnh gan mạn tính.
Phát hiện bệnh từ giai đoạn sớm có thể điều trị tối ưu bằng phương pháp luan an 5 triệt căn như phẫu thuật, ghép gan hoặc các biện pháp can thiệp tại chỗ. Xác định các nốt nhỏ ở gan là tổn thương tiền ung thư hay UTGNP giai đoạn sớm có ý nghĩa rất quan trọng. Việc phát hiện những khối u gan kích thước < 2 cm được coi thách thức trong chẩn đoán [8],[9],[10]. Cho đến năm 2000, việc chẩn đoán các tổn thương nhỏ ở gan vẫn dựa trên sinh thiết.
Cách chẩn đoán này có một số hạn chế liên quan đến tính khả thi do vị trí u và các rủi ro khi sinh thiết như chảy máu hoặc cấy tế bào ung thư trên đường sinh thiết. Ngoài ra để đạt được độ chính xác trong việc phân biệt giữa một nốt loạn sản độ cao và ung thư biểu mô tế bào gan sớm là rất phức tạp, vì tiêu chí quan trọng nhất để đánh giá ung thư là sự xâm nhập mô đệm, điều này rất khó để nhận biết ngay cả đối với một chuyên gia nghiên cứu về mô bệnh học [11]. Năm 2001, một nhóm chuyên gia về ung thư gan của Hội gan mật Châu Âu họp tại Barcelona lần đầu tiên báo cáo những tiêu chí không xâm lấn cho ung thư biểu mô tế bào gan dựa trên sự kết hợp của hình ảnh và nồng độ AFP [12]. Cho đến nay, trên thế giới có nhiều hướng dẫn trong chẩn đoán chưa có sự thống nhất trên toàn cầu, đa số các hướng dẫn cho phép chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan mà không cần sinh thiết làm mô bệnh học.
Một số hướng dẫn được tham khảo rộng rãi như Hướng dẫn của Hội Gan mật Hoa Kỳ, hướng dẫn của Hội gan mật Châu Âu, hướng dẫn của Hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương, hướng dẫn Hội gan mật Nhật Bản. Các hướng dẫn này mặc dù có 1 số điểm khác biệt song đều nhấn mạnh vai trò của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. Về chẩn đoán xác định, tất cả các hướng dẫn đều đồng thuận sử dụng đặc điểm ngấm thuốc của khối u trên chẩn đoán hình ảnh có tương phản. Hình ảnh điển hình của ung thư biểu mô tế bào gan là ngấm thuốc thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch và thì muộn.
Hướng dẫn chẩn đoán UTGNP của Hội gan mật Hoa Kỳ 2010 và Hội gan luan an 6 mật Châu Âu 2012 dựa trên kích thước khối u, trong khi hướng dẫn của hội gan mật Châu Á Thái Bình Dương và Nhật Bản dựa trên tính chất ngấm thuốc của khối u ở thì động mạch. * Hướng dẫn chẩn đoán của Bộ Y Tế Việt Nam Theo quyết định số 5250/QĐ-BYT ngày 28 tháng 12 năm 2012 về hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát dựa trên hướng dẫn của Barcelona có bổ sung, chẩn đoán xác định UTGNP có thể dựa trên 1 trong 3 tiêu chẩn sau [17]: - Có bằng chứng giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tế bào gan - Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ + AFP >400 ng/ml - Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu bác sĩ thấy cần thiết. - Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định.
* Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ gan có cản từ: khối u tăng quang trên thì động mạch gan và thoát thuốc trên thì tĩnh mạch cửa hay thì chậm, hoặc khối u giảm quang trên thì chưa tiêm cản quang và tăng quang trên thì động mạch gan. Chẩn đoán giai đoạn Đối với bệnh nhân UTGNP, không như các khối u đặc khác, có 2 yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị là bản thân bệnh và tình trạng xơ gan. Do vậy, hệ thống phân loại giai đoạn bệnh cần phải tính đến cả hai yếu tố này. Các hệ thống phân loại hiện nay được sử dụng như: giai đoạn TNM theo AJCC 2017, hệ thống phân chia giai đoạn của Okuda, hệ thống phân loại theo Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC), hệ thống cho điểm của Italia, CUPI của Trung Quốc, hệ thống phân chia giai đoạn của Nhật Bản, hệ thống cho luan an 7 điểm Tokyo.
Cho đến nay, chưa có một hệ thống phân chia giai đoạn nào được cho là toàn diện, và cũng chưa có đồng thuận quốc tế về sử dụng theo phân loại giai đoạn trong thực hành lâm sàng và trong nghiên cứu. Tuy nhiên, hội nghị ung thư gan tụy Mỹ khuyến cáo nên sử dụng hệ thống phân loại TNM để tiên lượng những bệnh nhân UTGNP sau mổ hoặc ghép gan và hệ thống phân loại BCLC cho đối tượng UTGNP giai đoạn tiến triển không có chỉ định phẫu thuật. Phân loại BCLC chỉ rõ phương án điều trị cụ thể như: giai đoạn B, C không có chỉ định phẫu thuật, nhưng có thể áp dụng các phương pháp điều trị toàn thân để điều trị triệu chứng hoặc thử nghiệm các thuốc mới. Giai đoạn D, tiên lượng rất xấu nên chăm sóc triệu chứng đơn thuần.
Trong tất cả các phân loại chỉ có BCLC phân tầng các yếu tố tiên lượng cụ thể (cả các yếu tố tiên lượng liên quan đến tình trạng u, chức năng gan, và sức khỏe chung của người bệnh), nên được áp dụng rộng rãi. Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng phân loại theo BCLC. Bảng phân loại cụ thể như sau: Bảng 1.