Luận văn đánh giá độc tính trên thận liên quan tới tenofovir (TDF) trên bệnh nhân HIV tại CDC Phú Thọ

Đánh giá độc tính trên thận liên quan đến tenofovir TDF ở bệnh nhân HIV/AIDS tại Phú Thọ, nghiên cứu chuyên sâu và kết quả điều trị.

• Tác giả: Sa Thị Trang
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Hoàng Anh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng
• Đề tài: Đánh Giá Độc Tính Thận Liên Quan Đến Tenofovir TDF Ở Bệnh Nhân HIV/AIDS Tại Phú Thọ
• Loại tài liệu: Luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp I
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Sơ lƣợc về thuốc antiretroviral (ARV)
• 1.2. Tổng quan về tenofovir
• 1.2.1. Sơ lƣợc về đặc tính dƣợc lý của tenofovir
• 1.2.2. Đặc tính dƣợc động học
• 1.2.3. Tác dụng không mong muốn (ADR)
• 1.2.4. Độc tính trên thận của tenofovir
• 1.3. Theo dõi, đánh giá độc tính trên thận
• 1.3.1. Theo dõi, xác định độc tính trên thận
• 1.3.2. Phân độ tổn thƣơng thận cấp theo RIFLE
• 1.3.3. Ý nghĩa lâm sàng
• 1.4. Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam về độc tính trên thận của TDF
• 1.4.1. Một số nghiên cứu trên thế giới về độc tính trên thận của TDF
• 1.4.2. Một số nghiên cứu tại Việt Nam về độc tính trên thận của TDF
• 1.5. Một số đặc điểm về tình hình nhiễm HIV/AIDS và điều trị ARV tại tỉnh Phú Thọ và Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Phú Thọ
• 1.5.1. Đặc điểm về tình hình nhiễm HIV/AIDS tại tỉnh Phú Thọ
• 1.5.2. Tình hình điều trị ARV tại tỉnh Phú Thọ và Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Phú Thọ
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu
• 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.5. Chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.6. Xử lý và phân tích số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.1.1. Số lƣợng bệnh nhân tham gia nghiên cứu
• 3.1.2. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.1.3. Tình trạng duy trì điều trị
• 3.2. Đặc điểm biến cố trên thận ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS sử dụng phác đồ có chứa TDF
• 3.2.1. Tỷ lệ gặp biến cố độc tính trên thận
• 3.2.2. Mức độ nghiêm trọng của biến cố trên thận dựa theo thang RIFLE
• 3.2.3. Xử trí khi gặp độc tính trên thận
• 3.3. Xác định các yếu tố ảnh hƣởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV sử dụng phác đồ có chứa TDF
• 3.3.1. Phân tích đơn biến
• 3.3.2. Phân tích đa biến tìm các yếu tố độc lập ảnh hƣởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận
• 3.4. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.5. Đặc điểm biến cố độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV sử dụng phác đồ có chứa TDF
• 3.6. Một số yếu tố ảnh hƣởng tới tần xuất độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV/AIDS có sử dụng TDF
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Đánh Giá Độc Tính Thận Liên Quan Đến Tenofovir TDF

Đánh giá độc tính thận liên quan đến Tenofovir TDF là một vấn đề quan trọng trong điều trị bệnh nhân HIV/AIDS. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) là một trong những thuốc kháng virus được sử dụng phổ biến. Tuy nhiên, việc sử dụng lâu dài thuốc này có thể dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt là độc tính trên thận. Nghiên cứu này nhằm cung cấp cái nhìn tổng quan về tình hình sử dụng TDF và các vấn đề liên quan đến độc tính thận ở bệnh nhân tại tỉnh Phú Thọ.

1.1. Tình Hình Nhiễm HIV AIDS Tại Phú Thọ

Tỉnh Phú Thọ hiện đang đối mặt với tình trạng gia tăng số lượng bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS. Theo báo cáo, số lượng bệnh nhân đang điều trị tại các cơ sở y tế ngày càng tăng, trong đó phần lớn sử dụng phác đồ có chứa Tenofovir TDF. Việc theo dõi và đánh giá độc tính thận là cần thiết để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

1.2. Tác Dụng Phụ Của Tenofovir TDF

Mặc dù Tenofovir TDF có hiệu quả cao trong việc điều trị HIV/AIDS, nhưng nó cũng gây ra nhiều tác dụng phụ. Đặc biệt, độc tính trên thận là một trong những vấn đề nghiêm trọng nhất. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng TDF có thể gây ra hội chứng Fanconi, làm giảm chức năng thận và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

II. Vấn Đề Độc Tính Thận Ở Bệnh Nhân HIV AIDS Sử Dụng Tenofovir TDF

Độc tính thận liên quan đến Tenofovir TDF đã trở thành một vấn đề đáng lo ngại trong điều trị HIV/AIDS. Nhiều bệnh nhân đã gặp phải các biến chứng nghiêm trọng, ảnh hưởng đến sức khỏe tổng thể. Việc đánh giá độc tính thận không chỉ giúp phát hiện sớm các vấn đề mà còn hỗ trợ trong việc điều chỉnh phác đồ điều trị.

2.1. Các Biến Chứng Thường Gặp

Các biến chứng thường gặp ở bệnh nhân sử dụng Tenofovir TDF bao gồm suy thận cấp, protein niệu và hạ phosphat huyết. Những biến chứng này có thể dẫn đến tình trạng sức khỏe nghiêm trọng nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời.

2.2. Tình Trạng Sức Khỏe Của Bệnh Nhân

Nhiều bệnh nhân điều trị bằng Tenofovir TDF đã báo cáo về tình trạng sức khỏe giảm sút. Việc theo dõi định kỳ chức năng thận là cần thiết để đảm bảo bệnh nhân không gặp phải các tác dụng phụ nghiêm trọng.

III. Phương Pháp Đánh Giá Độc Tính Thận Liên Quan Đến Tenofovir TDF

Để đánh giá độc tính thận liên quan đến Tenofovir TDF, các phương pháp nghiên cứu lâm sàng và theo dõi chức năng thận được áp dụng. Việc sử dụng các chỉ số sinh hóa như creatinin huyết thanh và protein niệu giúp xác định mức độ tổn thương thận ở bệnh nhân.

3.1. Theo Dõi Chức Năng Thận

Theo dõi chức năng thận là một phần quan trọng trong việc đánh giá độc tính thận. Các chỉ số như creatinin huyết thanh và tỷ lệ lọc cầu thận (GFR) được sử dụng để đánh giá tình trạng thận của bệnh nhân.

3.2. Phân Độ Tổn Thương Thận

Phân độ tổn thương thận theo thang RIFLE giúp xác định mức độ nghiêm trọng của độc tính thận. Việc phân loại này hỗ trợ trong việc đưa ra các quyết định điều trị phù hợp cho bệnh nhân.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Độc Tính Thận Liên Quan Đến Tenofovir TDF

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân gặp phải độc tính thận khi sử dụng Tenofovir TDF là đáng kể. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính thận, bao gồm tuổi tác, tình trạng sức khỏe và thời gian điều trị.

4.1. Tỷ Lệ Gặp Biến Cố Độc Tính

Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố độc tính thận trong nghiên cứu là khoảng 30%. Điều này cho thấy cần có sự chú ý đặc biệt đối với bệnh nhân sử dụng Tenofovir TDF.

4.2. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng

Các yếu tố như tuổi tác, tình trạng dinh dưỡng và các bệnh lý nền có thể ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính thận. Việc nhận diện sớm các yếu tố này giúp cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

V. Kết Luận Về Độc Tính Thận Liên Quan Đến Tenofovir TDF

Đánh giá độc tính thận liên quan đến Tenofovir TDF là một vấn đề quan trọng trong điều trị HIV/AIDS. Cần có các biện pháp theo dõi và can thiệp kịp thời để giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân. Nghiên cứu này cung cấp thông tin quý giá cho các bác sĩ trong việc quản lý điều trị cho bệnh nhân.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc phát triển các phác đồ điều trị an toàn hơn cho bệnh nhân HIV/AIDS. Việc tìm kiếm các thuốc thay thế có ít tác dụng phụ hơn là cần thiết.

5.2. Khuyến Nghị Đối Với Bệnh Nhân

Bệnh nhân cần được tư vấn về các tác dụng phụ của Tenofovir TDF và cách theo dõi sức khỏe thận. Việc tuân thủ điều trị và kiểm tra định kỳ là rất quan trọng để đảm bảo an toàn.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Theo báo cáo toàn cầu từ Tổ chức Y tế Thế giới, tính đến cuối năm 2020 có khoảng 38 triệu người đang sống chung với HIV trên toàn cầu. Tại Việt Nam, hệ thống giám sát ghi nhận 215.220 người nhiễm HIV còn sống và 108.719 trường hợp đã tử vong. Trong chiến lược kiểm soát đại dịch, liệu pháp kháng retrovirus hiệu lực cao giữ vai trò then chốt. Thuốc Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) được Bộ Y tế đưa vào phác đồ ưu tiên hàng đầu theo Quyết định số 5456/QĐ-BYT năm 2019 và Quyết định số 5968/QĐ-BYT năm 2021. Mặc dù TDF mang lại hiệu quả ức chế virus vượt trội và thuận tiện khi dùng một viên mỗi ngày, nhưng biến cố bất lợi gây độc tính trên thận vẫn là thách thức lâm sàng lớn trong quá trình điều trị kéo dài.

Vấn đề nghiên cứu trọng tâm là xác định tỷ lệ xuất hiện, đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ dẫn đến độc tính trên thận do TDF gây ra trên quần thể bệnh nhân tại tuyến cơ sở. Nghiên cứu thực hiện nhằm hai mục tiêu cụ thể: khảo sát đặc điểm biến cố trên thận dựa trên mức lọc cầu thận ước tính kết hợp thang phân loại RIFLE, đồng thời phân tích các yếu tố ảnh hưởng độc lập đến tần suất xuất hiện độc tính này. Phạm vi nghiên cứu được triển khai trên 308 hồ sơ bệnh nhân người lớn điều trị từ ngày 20/11/2019 đến ngày 30/06/2021 tại Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Phú Thọ. Ý nghĩa của đề tài thể hiện qua việc cung cấp bằng chứng thực nghiệm về độ an toàn của phác đồ TDF, hỗ trợ tối ưu hóa tỷ lệ duy trì điều trị an toàn đạt 96,8% và giảm thiểu nguy cơ suy thận tiến triển ở người nhiễm HIV.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên nền tảng dược lý học và dược động học của Tenofovir Disoproxil Fumarate. TDF là tiền chất nucleotid ức chế men sao chép ngược (NRTI), sau khi hấp thu sẽ thủy phân thành tenofovir và chuyển hóa nội bào thành tenofovir diphosphat nhằm ức chế chuỗi DNA polymerase của virus HIV. Khoảng 70% đến 80% tenofovir được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng còn hoạt tính thông qua cơ chế lọc tại cầu thận và bài tiết tích cực tại ống lượn gần nhờ các kênh vận chuyển anion hữu cơ hOAT1, hOAT3 và protein kháng đa lượng MRP2, MRP4. Cơ chế gây độc tính trên thận của TDF bắt nguồn từ việc ức chế enzyme DNA polymerase gamma tại ty thể tế bào biểu mô ống lượn gần, làm suy giảm năng lượng ATP, dẫn đến tổn thương ống thận, mất cân bằng tái hấp thu ion và làm sụt giảm mức lọc cầu thận.

Khung đánh giá chức năng thận sử dụng công thức Cockcroft-Gault hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể (tính theo công thức DuBois) để xác định mức lọc cầu thận ước tính (eGFR). Độc tính trên thận được định nghĩa khi giá trị eGFR giảm hơn 25% so với giá trị nền trước khi khởi trị TDF. Mức độ suy giảm chức năng thận cấp tính được phân tầng theo tiêu chuẩn RIFLE năm 2004 với ba cấp độ chính: Nguy cơ (Risk - giảm eGFR từ trên 25% đến 50%), Tổn thương (Injury - giảm eGFR từ trên 50% đến 75%), và Suy thận (Failure - giảm eGFR trên 75% hoặc eGFR dưới mức an toàn nghiêm trọng). Hướng dẫn điều chỉnh liều theo chức năng thận được đối chiếu trực tiếp với quy chuẩn của Bộ Y tế ban hành năm 2021.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế thuần tập hồi cứu, theo dõi dọc không can thiệp trên toàn bộ hồ sơ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn tại Phòng khám ngoại trú thuộc Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Phú Thọ. Trong tổng số 330 bệnh nhân người lớn đăng ký điều trị HIV/AIDS giai đoạn từ 20/11/2019 đến 30/06/2021, có 326 người sử dụng phác đồ chứa TDF. Sau khi áp dụng các tiêu chuẩn loại trừ (loại 1 ca mang thai, 3 ca thiếu xét nghiệm creatinine nền trong vòng 90 ngày trước điều trị, 4 ca thiếu xét nghiệm creatinine trong quá trình dùng thuốc và 10 ca theo dõi dưới 6 tháng), cỡ mẫu chính thức đưa vào phân tích là 308 bệnh nhân. Phương pháp chọn mẫu toàn bộ được lựa chọn nhằm hạn chế tối đa sai số lựa chọn và phản ánh chính xác bức tranh điều trị thực tế tại địa phương.

Nguồn dữ liệu bao gồm các thông số nhân khẩu học, giai đoạn lâm sàng, chỉ số miễn dịch CD4, bệnh lý đồng nhiễm (viêm gan B, viêm gan C, lao), thuốc dùng đồng thời và nồng độ creatinine huyết thanh định kỳ với thời gian theo dõi trung bình 15,5 tháng. Quá trình xử lý số liệu sử dụng phần mềm thống kê chuyên dụng SPSS. Đường cong Kaplan-Meier được sử dụng để ước tính xác suất tích lũy biến cố độc tính trên thận theo thời gian. Để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập, mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến được thiết lập. Hiện tượng đa cộng tuyến giữa các biến độc lập được kiểm soát chặt chẽ thông qua hệ số phóng đại phương sai (VIF), theo đó biến có giá trị VIF vượt quá 10 được loại trừ trước khi đưa vào mô hình phân tích đa biến cuối cùng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Khảo sát trên 308 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận liên quan đến TDF là 25,6% (79/308 trường hợp). Thời gian ghi nhận biến cố trung bình là 13,8 ± 6,8 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc (dao động từ 3 đến 24 tháng). Biến cố xuất hiện muộn chiếm ưu thế với 58,2% trường hợp xảy ra trong khoảng 12 đến 24 tháng điều trị, trong khi giai đoạn từ 6 đến 12 tháng chiếm 24,1% và dưới 6 tháng chỉ chiếm 17,7%. Phân loại theo thang RIFLE cho thấy 92,4% bệnh nhân (73 ca) ở mức Nguy cơ (Risk), 6,3% (5 ca) ở mức Tổn thương (Injury) và chỉ có 1,3% (1 ca) tiến triển thành Suy thận (Failure). Trong số các ca xuất hiện độc tính, có 20,3% (16 ca) có eGFR giảm xuống mức 30 - 49 ml/phút/1,73m2 và đã được cán bộ y tế can thiệp hiệu chỉnh liều TDF sang 300 mg mỗi 48 giờ.

Phân tích hồi quy logistic đa biến đã xác định được 6 yếu tố độc lập làm gia tăng nguy cơ xuất hiện độc tính trên thận có ý nghĩa thống kê:

• Đồng nhiễm virus viêm gan B làm tăng nguy cơ tổn thương thận cao gấp 55,639 lần so với nhóm không nhiễm (OR = 55,639; KTC 95%: 19,903 – 155,537; p < 0,001).
• Đồng nhiễm virus viêm gan C làm tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận gấp 5,733 lần (OR = 5,733; KTC 95%: 1,797 – 18,288; p = 0,003).
• Sử dụng phác đồ bậc 2 chứa thuốc ức chế Protease tăng cường (TDF/3TC/LPV/r) có nguy cơ gặp độc tính cao gấp 6,795 lần so với phác đồ ưu tiên TDF/3TC/DTG (OR = 6,795; KTC 95%: 1,205 – 38,319; p = 0,030).
• Bệnh nhân nữ có nguy cơ xuất hiện độc tính trên thận cao gấp 3,121 lần bệnh nhân nam (OR = 3,121; KTC 95%: 1,439 – 6,773; p = 0,004).
• Mức CD4 ban đầu và eGFR ban đầu cao hơn cũng có liên quan nhẹ đến tần suất ghi nhận biến cố (mỗi đơn vị tăng thêm làm tăng nguy cơ tương ứng 0,2% với p = 0,011 và 1,2% với p = 0,002).

Thảo luận kết quả

Tỷ lệ độc tính trên thận 25,6% trong nghiên cứu này tương đồng chặt chẽ với các công bố trước đây tại Việt Nam, tiêu biểu như nghiên cứu của Lã Thị Lan tại Hà Nội ghi nhận 26,0% và Nguyễn Tiến Pháp tại Bệnh viện Bạch Mai ghi nhận 22,4%. Tỷ lệ này cao hơn đáng kể so với mức 7,3% trong báo cáo của Dung N.T (vốn chỉ ghi nhận khi eGFR dưới 60 ml/phút/1,73m2). Sự khác biệt này bắt nguồn từ việc đề tài áp dụng định nghĩa giảm trên 25% eGFR theo khuyến cáo của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ, cho phép phát hiện sớm tổn thương ngay từ giai đoạn Nguy cơ (Risk chiếm 92,4%).

Về mặt diễn tiến, biểu đồ xác suất tích lũy Kaplan-Meier chỉ ra rằng nguy cơ nhiễm độc thận tích lũy tăng đều theo thời gian dùng thuốc và đỉnh điểm xuất hiện sau tháng thứ 12. Điều này phản ánh cơ chế tích lũy nồng độ TDF tại ty thể tế bào ống lượn gần gây suy thoái chức năng lọc chậm rãi. Mối liên hệ nguy cơ cực kỳ cao ở bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B (OR = 55,639) và viêm gan C (OR = 5,733) được giải thích bởi tình trạng viêm vi mạch cầu thận mạn tính và sự lắng đọng phức hợp miễn dịch sẵn có do virus viêm gan, khiến màng đáy cầu thận và ống thận nhạy cảm gấp nhiều lần trước độc tính tế bào của TDF. Sự tương tác dược động học khi phối hợp với Ritonavir trong phác đồ TDF/3TC/LPV/r (OR = 6,795) xảy ra do Ritonavir ức chế các protein vận chuyển đẩy thuốc MRP2/MRP4, làm tăng giữ TDF nội bào ống thận. Bảng tổng hợp đối chiếu đa biến trong luận văn chứng minh tính cấp thiết của việc cá thể hóa giám sát điều trị trên từng phân nhóm bệnh nhân đặc thù.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên kết quả nghiên cứu thực chứng, 4 nhóm giải pháp cụ thể được đề xuất nhằm nâng cao an toàn người bệnh:

1. Thiết lập quy trình sàng lọc phân tầng nguy cơ trước khởi trị TDF: Bác sĩ điều trị tại các phòng khám ngoại trú HIV/AIDS cần chỉ định xét nghiệm eGFR nền và bắt buộc tầm soát kháng nguyên HBV, kháng thể HCV cho 100% bệnh nhân mới; mục tiêu đạt tỷ lệ sàng lọc trước điều trị 100% ngay từ quý đầu tiên áp dụng.
2. Chuẩn hóa lịch trình theo dõi chức năng thận định kỳ: Nhân viên y tế và dược sĩ lâm sàng cần thực hiện xét nghiệm creatinine huyết thanh định kỳ 6 tháng một lần đối với bệnh nhân nguy cơ thấp, và rút ngắn xuống 3 tháng một lần đối với nhóm nguy cơ cao (đồng nhiễm viêm gan B/C, bệnh nhân nữ, người dùng phác đồ có chứa Lopinavir/ritonavir); mục tiêu phát hiện sớm 95% biến cố thận trong 12 tháng đầu điều trị.
3. Thực hiện hiệu chỉnh liều và chuyển đổi phác đồ can thiệp nhanh: Bác sĩ điều trị cần chủ động giảm liều TDF xuống 300 mg mỗi 48 giờ khi eGFR rơi vào khoảng 30 - 49 ml/phút/1,73m2, hoặc chuyển sang các thuốc thay thế ít độc thận hơn như Tenofovir Alafenamide (TAF), Abacavir (ABC) hay Zidovudine (AZT) khi eGFR giảm dưới 30 ml/phút/1,73m2 hoặc khi phân độ RIFLE đạt mức Injury/Failure; thời gian can thiệp hoàn thành trong vòng 48 giờ kể từ khi có kết quả xét nghiệm.
4. Tăng cường hoạt động Cảnh giác Dược và tư vấn sử dụng thuốc: Dược sĩ lâm sàng tại Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh cần kiểm soát việc kê đơn phối hợp các thuốc có độc tính trên thận như Cotrimoxazol liều cao, thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) và kháng sinh aminoglycosid; hướng dẫn người bệnh duy trì uống đủ 2 lít nước mỗi ngày để giảm nồng độ thuốc tại ống thận, mục tiêu duy trì tỷ lệ tuân thủ điều trị an toàn trên 98% hàng năm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và kết quả của luận văn mang lại giá trị ứng dụng thiết thực cho 4 nhóm đối tượng chính:

• Bác sĩ chuyên khoa Truyền nhiễm và Cán bộ điều trị HIV/AIDS: Cung cấp cơ sở thực chứng để đánh giá lợi ích - nguy cơ khi chỉ định phác đồ chứa TDF, hỗ trợ nhận diện sớm các dấu hiệu suy giảm eGFR và xử trí hiệu chỉnh liều chính xác cho từng ca bệnh cụ thể.
• Dược sĩ lâm sàng và Cán bộ Cảnh giác Dược (DI & ADR): Nguồn tài liệu tham khảo giá trị trong việc phân tích cơ chế tương tác thuốc (đặc biệt là TDF kết hợp LPV/r hoặc Cotrimoxazol), xây dựng danh mục theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV và tối ưu hóa quy trình tư vấn sử dụng thuốc an toàn tại cơ sở y tế.
• Lãnh đạo và Cán bộ quản lý y tế tại các Trung tâm Kiểm soát bệnh tật (CDC): Cung cấp số liệu dịch tễ thực tế tại tuyến tỉnh phục vụ công tác lập kế hoạch cung ứng thuốc ARV, xây dựng hướng dẫn giám sát lâm sàng và phân bổ nguồn lực xét nghiệm sinh hóa hợp lý cho các cơ sở điều trị ngoại trú.
• Học viên sau đại học, sinh viên Y - Dược và Nghiên cứu viên: Tài liệu tham khảo hữu ích về phương pháp nghiên cứu thuần tập hồi cứu, kỹ thuật tính toán eGFR hiệu chỉnh diện tích cơ thể, ứng dụng phân loại RIFLE và phương pháp phân tích thống kê hồi quy logistic đa biến trong nghiên cứu y dược học.

Câu hỏi thường gặp

Độc tính trên thận của Tenofovir (TDF) biểu hiện chủ yếu dưới những dạng thương tổn nào?
Biến cố thường biểu hiện ở hai dạng chính: suy giảm mức lọc cầu thận cấp tính hoặc bán cấp do viêm hoại tử ống thận, và rối loạn chức năng ống lượn gần dẫn đến hội chứng Fanconi (gây giảm phosphate máu, protein niệu, glucose niệu dù đường huyết bình thường). Tổn thương tiến triển âm thầm có thể dẫn đến xơ hóa mô kẽ thận nếu không can thiệp kịp thời.

Tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân dùng TDF tại CDC Phú Thọ là bao nhiêu?
Nghiên cứu ghi nhận 25,6% bệnh nhân (79/308 người) có mức lọc cầu thận ước tính eGFR suy giảm trên 25% so với mức ban đầu. Thời gian xuất hiện biến cố tập trung nhiều nhất trong khoảng từ 12 đến 24 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc, chiếm 58,2% tổng số ca ghi nhận độc tính.

Tại sao bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B lại có nguy cơ nhiễm độc thận do TDF tăng cao đột biến?
Phân tích đa biến cho thấy nguy cơ ở nhóm này cao gấp 55,639 lần (p < 0,001). Nguyên nhân là do virus viêm gan B thường gây viêm cầu thận màng và tổn thương vi mạch thận từ trước, kết hợp với sự ức chế ty thể của TDF tại tế bào biểu mô ống thận làm chức năng thận suy sụp nhanh hơn bình thường.

Phác đồ TDF/3TC/LPV/r ảnh hưởng như thế nào đến chức năng thận so với phác đồ TDF/3TC/DTG?
Bệnh nhân sử dụng phác đồ bậc 2 chứa Lopinavir/ritonavir có nguy cơ gặp biến cố trên thận cao gấp 6,795 lần so với phác đồ chứa Dolutegravir (p = 0,030). Thành phần Ritonavir ức chế các protein vận chuyển bài tiết thuốc tại ống thận, làm tăng tích tụ nồng độ TDF trong huyết tương và tế bào thận.

Thang phân loại RIFLE giúp ích gì trong việc theo dõi bệnh nhân dùng ARV?
Thang RIFLE giúp phân tầng chính xác mức độ tổn thương: Nguy cơ (giảm eGFR 25-50%), Tổn thương (giảm eGFR 50-75%) và Suy thận (giảm eGFR trên 75%). Nhờ đó, thầy thuốc phát hiện được 92,4% bệnh nhân ở giai đoạn sớm (Nguy cơ) để can thiệp điều chỉnh liều 300 mg mỗi 48 giờ, ngăn chặn tiến triển sang suy thận mạn.

Kết luận

• Tỷ lệ độc tính trên thận liên quan đến TDF tại Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Phú Thọ là 25,6%, biến cố xuất hiện chủ yếu sau 12 đến 24 tháng điều trị.
• Đại đa số các trường hợp độc tính dừng lại ở mức độ nhẹ thuộc nhóm Nguy cơ theo thang RIFLE (92,4%) và có khả năng kiểm soát tốt khi được theo dõi định kỳ.
• Nghiên cứu đã lượng hóa 6 yếu tố nguy cơ độc lập gồm: đồng nhiễm viêm gan B (OR = 55,639), đồng nhiễm viêm gan C (OR = 5,733), phác đồ chứa LPV/r (OR = 6,795), giới tính nữ (OR = 3,121), mức CD4 và eGFR ban đầu.
• Việc thực hiện hiệu chỉnh liều TDF 300 mg mỗi 48 giờ ở nhóm bệnh nhân có eGFR từ 30 đến 49 ml/phút/1,73m2 đạt hiệu quả an toàn lâm sàng cao.
• Đóng góp quan trọng của đề tài là xây dựng cơ sở dữ liệu giám sát an toàn thuốc ARV thực tế, làm tiền đề hoàn thiện quy trình Cảnh giác Dược tại tuyến y tế cơ sở.

Trong vòng 6 tháng tới, các cơ sở điều trị ngoại trú HIV/AIDS cần chuẩn hóa quy trình xét nghiệm creatinine định kỳ và áp dụng bảng phân tầng nguy cơ ngay từ khi tiếp nhận người bệnh. Hãy chủ động tích hợp công cụ tính toán mức lọc cầu thận Cockcroft-Gault và thang RIFLE vào hồ sơ bệnh án điện tử để nâng cao chất lượng điều trị và bảo vệ chức năng thận lâu dài cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1981, trƣờng hợp nhiễm HIV đầu tiên trên thế giới đƣợc phát hiện. Tính đến tháng 12 năm 2020, theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới đã có khoảng 38 triệu ngƣời nhiễm HIV, trong năm 2020 có 1,7 triệu ngƣời nhiễm HIV mới trong đó tập trung chủ yếu là nam giới, độ tuổi 25-49 tuổi (38%) và nam giới độ tuổi 15-24 tuổi (12%), có 770,000 ngƣời chết do AIDS [52]. Tại Việt Nam, tính đến 31/12/20, theo báo cáo của các tỉnh thành phố trực thuộc Trung ƣơng cả nƣớc có 215.220 ngƣời nhiễm HIV đang còn sống và 108,719 trƣờng hợp nhiễm HIV/AIDS đã tử vong do nhiễm HIV/AIDS) [10]. Năm 1985, thuốc điều trị HIV đầu tiên đƣợc phát triển và đƣa vào thử nghiệm lâm sàng là azidothymidin (AZT, sau này gọi là zidovudin), mặc dù còn nhiều hạn chế và gây ra nhiều tác dụng không mong muốn (nhƣ giảm bạch cầu, thiếu máu, viêm cơ, buồn nôn và nôn) nhƣng AZT đã đƣợc phê duyệt vào năm 1987 để điều trị cho những bệnh nhân nhiêm HIV mức độ nặng.

Sau đó các thuốc nhƣ zalcitabin (ddC), didanosin (ddI) và stavudin (d4T) tiếp tục đƣợc phê duyệt để đƣa vào điều trị HIV. Các thuốc nói trên đều có tác dụng không mong muốn riêng biệt và hiện nay không còn đƣợc sử dụng rộng rãi [21]. Năm 2010, tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã khuyến cáo không sử dụng d4T trong phác đồ điều trị HIV/AIDS do những phản ứng có hại nghiêm trọng, bao gồm nhiễm toan chuyển hóa lactic, rối loạn phân bố mỡ và bệnh lý thần kinh ngoại vi. Căn cứ trên khuyến cáo này, Bộ Y tế sửa đổi phác đồ ƣu tiên có chứa d4T (quy định tại quyết định 3003/QĐ-BYT ngày 19/8/2009) thành phác đồ có chứa TDF (quy định tại quyết định 4139/QĐ-BYT ngày 02/11/2011) cho cả bệnh nhân đang điều trị và bệnh nhân đƣợc điều trị lần đầu.

Trong năm 2015, phác đồ này tiếp tục đƣợc khuyến cáo là phác đồ ƣu tiên điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS trong quyết định 3047/QĐ- BYT ngày 22/7/2015 của Bộ Y tế. Trong thời gian gần đây phác đồ có 1 chứa TDF (TDF/3TC/DTG) tiếp tục đƣợc khuyến cáo là phác đồ ƣu tiên cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS trong Hƣớng dẫn điều trị và chăm sóc HIV/AIDS ban hành kèm theo quyết định số 5456/QĐ-BYT ngày 20/11/2019 [8]và quyết định số 5968/QĐ-BYT ngày 31/12/2021 của Bộ Y tế [9]. Mặt khác, tiêu chuẩn bắt đầu điều trị cho các bệnh nhân nhiễm HIV ngày càng đƣợc mở rộng làm gia tăng số lƣợng bệnh nhân đƣợc sử dụng các phác đồ có chứa TDF. Tại trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Phú thọ tính đến tháng 12 năm 2021 có 330 bệnh nhân HIV/AIDS đang điều trị trong đó có 326 bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa TDF.

Việc theo dõi, phát hiện, đánh giá và phòng tránh các phản ứng có hại liên quan tới thuốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cƣờng hiệu quả điều trị, tiết kiệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần cải thiện chất lƣợng cuộc sống của ngƣời bệnh. TDF là thuốc đƣợc báo cáo có độc tính với thận, tuy nhiên dữ liệu về độc tính trên thận của TDF còn rất ít đƣợc ghi nhận và đánh giá ở bệnh nhân tại Việt Nam. Trong khi đó quần thể bệnh nhân HIV/AIDS đƣợc điều trị bằng các phác đồ có chứa TDF tại Việt Nam ngày càng mở rộng. Nhằm tăng cƣờng dữ liệu nghiên cứu về tính an toàn của thuốc ARV, đồng thời ghi nhận tần suất, mức độ nghiêm trọng, các yếu tố ảnh hƣởng tới độc tính trên thận liên quan tới TDF trên quần thể ngƣời Việt Nam, góp phần sử dụng thuốc ARV đƣợc hợp lý và an toàn, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá độc tính trên thận liên quan tới tenofovir (TDF) trên bệnh nhân điều trị HIV/AIDS tại Trung tâm kiểm soát bệnh tật Phú Thọ” với hai mục tiêu: 1.

Khảo sát đặc điểm biến cố trên thận ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS sử dụng phác đồ có chứa TDF tại Trung tâm kiểm soát bệnh tật tỉnh Phú Thọ. Xác định các yếu tố ảnh hƣởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV có sử dụng phác đồ chứa TDF. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sơ lƣợc về thuốc antiretroviral (ARV) Ngày 19/3/1987 đƣợc coi là một cột mốc quan trọng khi lần đầu tiên Cơ quan quản lý Dƣợc phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (US FDA) chính thức chấp thuận, phê duyệt Zidovudine (Azidothymidine, AZT, ZDV), một thuốc đƣợc nghiên cứu phát triển vào năm 1960 để ngăn ngừa ung thƣ, làm thuốc điều trị HIV/AIDS đầu tiên.

Đây đƣợc xem là một bƣớc đột phá trong quản lý điều trị HIV. Kể từ đó tới nay, các nỗ lực trong nghiên cứu, phát triển thuốc đã cho phép sự ra đời của nhiều loại thuốc ARV đƣợc ứng dụng vào điều trị. Các thống kê của US FDA cho thấy tính tới thời điểm hiện tại có hơn 40 loại thuốc ARV đã đƣợc cấp phép lƣu hành và cũng đang có hàng chục các nghiên cứu phát triển các ARV mới khác đang đƣợc tiến hành trên thế giới [13]. Về cơ bản, các thuốc ARV đƣợc chia làm 5 nhóm chính theo cơ chế tác dụng gồm: Bảng 1.

Các thuốc ARV điều trị HIV/AIDS theo từng nhóm [21] Nhóm thuốc Một số thuốc đại diện abacavir (ABC) didanosin (ddI) Nhóm ức chế men sao chép ngược emtricitabin (FTC) có cấu trúc nucleosid và tenofovir (TDF) nucleotide (NRTI) lamivudin (3TC) stavudin (d4T) zidovudin (AZT) Nhóm ức chế men sao chép ngược efavirenz (EFV) cấu trúc không phải là nucleosid etravirin (ETV) (NNRTI) nevirapin (NVP) atazanavir + ritonavir (ATV/r) Nhóm ức chế men protease (PI) darunavir + ritonavir (DRV/r) 3 Nhóm thuốc Một số thuốc đại diện fos-amprenavir + ritonavir (FPV/r) indinavir + ritonavir (IDV/r) lopinavir/ritonavir (LPV/r) Raltegravir (RAL) Nhóm ức chế enzym tích hợp (INSTI) Dolutegravir (DTG) Elvitegravir (EVG) Enfuvirtid (ENF) Nhóm ức chế hòa màng (EI&FI) Maraviroc (MVC) Các thuốc ức chế men sao chép ngƣợc (NRTI), thuốc ức chế men sao chép ngƣợc non-nucleosid (NNRTI) và thuốc ức chế men Protease (PI) là các thuốc đƣợc sử dụng phổ biến tại Việt Nam và nhiều nƣớc trên thế giới. Thuốc ức chế hòa màng/xâm nhập và thuốc ức chế men tích hợp là các nhóm thuốc mới hiện ít đƣợc sử dụng trong nƣớc [32, 42]. Phác đồ kháng retrovirus hiệu lực cao là phác đồ kết hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, giúp cải thiện đáng kể tiến triển của bệnh và giảm tỷ lệ tử vong do AIDS. Các hƣớng dẫn điều trị hiện nay đều sử dụng các phác đồ kết hợp ít nhất 3 thuốc ARV trong điều trị HIV.

Ngoài việc sử dụng các thuốc ARV, bệnh nhân HIV/AIDS còn đƣợc điều trị dự phòng với các thuốc khác nữa trong trƣờng hợp cần thiết nhƣ điều trị dự phòng với Co-trimoxazol, điều trị dự phòng lao (Isoniazid), điều trị bệnh do nấm (Amphotericin B, Fluconazol, Itraconazol…), việc điều trị này làm tăng thêm tính chất phức tạp cũng nhƣ gây khó khăn hơn vấn đề tuân thủ điều trị [12], [18], [34]. Tại Việt Nam, Bộ Y Tế đã ban hành Quyết định số 3003/QĐ-BYT ngày 19/8/2009 - Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS, theo đó bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng các phác đồ bậc 1 và đƣợc chuyển sang phác đồ 4 bậc 2 khi việc điều trị với phác đồ bậc 1 thất bại [2]. Ngày 02/11/2011, Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 4139/QĐ-BYT sửa đổi khuyến cáo dần dần không sử dụng d4T và thay thế bằng các phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV, vì stavudin và didanosin liên quan đến các phản ứng có hại nghiêm trọng [3]. Đến năm 2015, điều trị kháng vi-rút (ARV) đối với bệnh nhân HIV/AIDS đã đƣợc chuẩn hóa trong Hƣớng dẫn Quản lý, Điều trị và Chăm sóc HIV/AIDS theo Quyết định số 3047/QĐ-BYT ngày 22 tháng 7 năm 2015 của Bộ trƣởng Bộ Y tế [5], và sau đó đƣợc sửa đổi bổ sung nhiều lần trong Quyết định 3413/QĐ- BYT ngày 27 tháng 7 năm 2017 [6]; Quyết định số 5418/QĐ-BYT ngày 1 tháng 12 năm 2017 [7].

Gần đây nhất, Bộ Y tế ban hành Quyết định số 5456/QĐ-BYT ngày 20/11/2019 ban hành hƣớng dẫn điều trị và chăm sóc HIV/AIDS thay thế các văn bản quy định trƣớc đó [8]. Theo đó, mục đích của điều trị thuốc ARV là ức chế tối đa và lâu dài quá trình nhân lên của HIV trong cơ thể; đồng thời phục hồi chức năng miễn dịch cho ngƣời bệnh. Với nguyên tắc là điều trị ARV ngay khi ngƣời bệnh đƣợc chẩn đoán nhiễm HIV; Phối hợp đúng cách ít nhất 3 loại thuốc ARV; Đảm bảo tuân thủ điều trị hàng ngày, liên tục, suốt đời. Phác đồ điều trị HIV/AIDS cho ngƣời lớn và trẻ từ 10 tuổi trở lên của Bộ Y Tế Phác đồ Năm 2009 Năm 2011 Năm 2015 Năm 2017 Năm 2019 Năm 2021 điều trị Quyết định Quyết định Quyết định số Quyết định số Quyết định số 5968/QĐ- Quyết định Căn số số 5418/QĐ-BYT 5456/QĐ-BYT BYT[9] số 4139/QĐ- cứ 3003/QĐ- 3047/QĐ- [7] [8] BYT [3] BYT [2] BYT [5] d4T/AZT + TDF + 3TC TDF + TDF + 3TC TDF + 3TC TDF + 3TC (hoặc FTC) Ƣu 3TC + + 3TC/FTC + (hoặc FTC) + (hoặc FTC) + +DTG tiên NVP/ EFV NVP/ EFV NVP/ EFV EFV DTG TDF + TDF + 3TC TDF + 3TC + TDF + 3TC + EFV 400 mg Phác 3TC + (hoặc FTC) + EFV 400 mg đồ NVP/EFV DTG AZT + 3TC AZT + bậc 1 Thay TDF + 3TC + 3TC/FTC + (hoặc FTC) + thế AZT/ d4T NVP NVP/ EFV NVP/ EFV + 3TC + AZT + 3TC + EFV TDF/ ABC AZT + 3TC + NVP 6 TDF + AZT + 3TC + AZT + 3TC + AZT + 3TC + LPV/r 3TC + LPV/r hoặc LPV/r AZT + AZT + AZT + 3TC ATV/r (hoặc ATV/r) Ƣu 3TC/FTC + LVP/r + LPV/r tiên LPV/r hoặc hoặc ATV/r AZT + 3TC + AZT + 3TC + DTG1 ddI + ABC ATV/r DTG1 TDF3 + 3TC (hoặc FTC) + LVP/r + DTG1 ddI + ABC TDF + 3TC AZT + 3TC + AZT + 3TC + DRV/r Phác + LVP/r hoặc FTC + DRV/r đồ LPV/r hoặc AZT + 3TC + AZT + 3TC + LPV/r (hoặc bậc 2 AZT + ATV/r LPV/r (hoặc DRV/r) 3TC + TDF + TDF + 3TC+ ATV/r hoặc Thay LVP/r 3TC/FTC + LPV/r hoặc DRV/r) thế LPV/r hoặc ATV/r TDF3 + 3TC TDF3 + 3TC (hoặc FTC) ATV/r EFV/NVP (hoặc FTC) + + LPV/r ( hoặc DRV/r) + ddI + LPV/r LVP/r (hoặc ATV/r hoặc DRV/r) Ghi chú: LPV/r: thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir; ATV/r: thuốc kết hợp atazanavir và ritonavir).

1 Sử dụng DTG cho phụ nữ và nữ vị thành niên trong độ tuổi sinh đẻ 7 1. Tổng quan về tenofovir 1. Sơ lược về đặc tính dược lý của tenofovir Tenofovir disoproxil fumarat có cấu trúc một nucleotid diester vòng xoắn tƣơng tự adenosin monophosphat và có cấu trúc phân tử gần với adefovir dipivoxil.