ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1981, trƣờng hợp nhiễm HIV đầu tiên trên thế giới đƣợc phát hiện. Tính đến tháng 12 năm 2020, theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới đã có khoảng 38 triệu ngƣời nhiễm HIV, trong năm 2020 có 1,7 triệu ngƣời nhiễm HIV mới trong đó tập trung chủ yếu là nam giới, độ tuổi 25-49 tuổi (38%) và nam giới độ tuổi 15-24 tuổi (12%), có 770,000 ngƣời chết do AIDS [52]. Tại Việt Nam, tính đến 31/12/20, theo báo cáo của các tỉnh thành phố trực thuộc Trung ƣơng cả nƣớc có 215.220 ngƣời nhiễm HIV đang còn sống và 108,719 trƣờng hợp nhiễm HIV/AIDS đã tử vong do nhiễm HIV/AIDS) [10]. Năm 1985, thuốc điều trị HIV đầu tiên đƣợc phát triển và đƣa vào thử nghiệm lâm sàng là azidothymidin (AZT, sau này gọi là zidovudin), mặc dù còn nhiều hạn chế và gây ra nhiều tác dụng không mong muốn (nhƣ giảm bạch cầu, thiếu máu, viêm cơ, buồn nôn và nôn) nhƣng AZT đã đƣợc phê duyệt vào năm 1987 để điều trị cho những bệnh nhân nhiêm HIV mức độ nặng.
Sau đó các thuốc nhƣ zalcitabin (ddC), didanosin (ddI) và stavudin (d4T) tiếp tục đƣợc phê duyệt để đƣa vào điều trị HIV. Các thuốc nói trên đều có tác dụng không mong muốn riêng biệt và hiện nay không còn đƣợc sử dụng rộng rãi [21]. Năm 2010, tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã khuyến cáo không sử dụng d4T trong phác đồ điều trị HIV/AIDS do những phản ứng có hại nghiêm trọng, bao gồm nhiễm toan chuyển hóa lactic, rối loạn phân bố mỡ và bệnh lý thần kinh ngoại vi. Căn cứ trên khuyến cáo này, Bộ Y tế sửa đổi phác đồ ƣu tiên có chứa d4T (quy định tại quyết định 3003/QĐ-BYT ngày 19/8/2009) thành phác đồ có chứa TDF (quy định tại quyết định 4139/QĐ-BYT ngày 02/11/2011) cho cả bệnh nhân đang điều trị và bệnh nhân đƣợc điều trị lần đầu.
Trong năm 2015, phác đồ này tiếp tục đƣợc khuyến cáo là phác đồ ƣu tiên điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS trong quyết định 3047/QĐ- BYT ngày 22/7/2015 của Bộ Y tế. Trong thời gian gần đây phác đồ có 1 chứa TDF (TDF/3TC/DTG) tiếp tục đƣợc khuyến cáo là phác đồ ƣu tiên cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS trong Hƣớng dẫn điều trị và chăm sóc HIV/AIDS ban hành kèm theo quyết định số 5456/QĐ-BYT ngày 20/11/2019 [8]và quyết định số 5968/QĐ-BYT ngày 31/12/2021 của Bộ Y tế [9]. Mặt khác, tiêu chuẩn bắt đầu điều trị cho các bệnh nhân nhiễm HIV ngày càng đƣợc mở rộng làm gia tăng số lƣợng bệnh nhân đƣợc sử dụng các phác đồ có chứa TDF. Tại trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Phú thọ tính đến tháng 12 năm 2021 có 330 bệnh nhân HIV/AIDS đang điều trị trong đó có 326 bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa TDF.
Việc theo dõi, phát hiện, đánh giá và phòng tránh các phản ứng có hại liên quan tới thuốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cƣờng hiệu quả điều trị, tiết kiệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần cải thiện chất lƣợng cuộc sống của ngƣời bệnh. TDF là thuốc đƣợc báo cáo có độc tính với thận, tuy nhiên dữ liệu về độc tính trên thận của TDF còn rất ít đƣợc ghi nhận và đánh giá ở bệnh nhân tại Việt Nam. Trong khi đó quần thể bệnh nhân HIV/AIDS đƣợc điều trị bằng các phác đồ có chứa TDF tại Việt Nam ngày càng mở rộng. Nhằm tăng cƣờng dữ liệu nghiên cứu về tính an toàn của thuốc ARV, đồng thời ghi nhận tần suất, mức độ nghiêm trọng, các yếu tố ảnh hƣởng tới độc tính trên thận liên quan tới TDF trên quần thể ngƣời Việt Nam, góp phần sử dụng thuốc ARV đƣợc hợp lý và an toàn, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá độc tính trên thận liên quan tới tenofovir (TDF) trên bệnh nhân điều trị HIV/AIDS tại Trung tâm kiểm soát bệnh tật Phú Thọ” với hai mục tiêu: 1.
Khảo sát đặc điểm biến cố trên thận ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS sử dụng phác đồ có chứa TDF tại Trung tâm kiểm soát bệnh tật tỉnh Phú Thọ. Xác định các yếu tố ảnh hƣởng tới tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân HIV có sử dụng phác đồ chứa TDF. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sơ lƣợc về thuốc antiretroviral (ARV) Ngày 19/3/1987 đƣợc coi là một cột mốc quan trọng khi lần đầu tiên Cơ quan quản lý Dƣợc phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (US FDA) chính thức chấp thuận, phê duyệt Zidovudine (Azidothymidine, AZT, ZDV), một thuốc đƣợc nghiên cứu phát triển vào năm 1960 để ngăn ngừa ung thƣ, làm thuốc điều trị HIV/AIDS đầu tiên.
Đây đƣợc xem là một bƣớc đột phá trong quản lý điều trị HIV. Kể từ đó tới nay, các nỗ lực trong nghiên cứu, phát triển thuốc đã cho phép sự ra đời của nhiều loại thuốc ARV đƣợc ứng dụng vào điều trị. Các thống kê của US FDA cho thấy tính tới thời điểm hiện tại có hơn 40 loại thuốc ARV đã đƣợc cấp phép lƣu hành và cũng đang có hàng chục các nghiên cứu phát triển các ARV mới khác đang đƣợc tiến hành trên thế giới [13]. Về cơ bản, các thuốc ARV đƣợc chia làm 5 nhóm chính theo cơ chế tác dụng gồm: Bảng 1.
Các thuốc ARV điều trị HIV/AIDS theo từng nhóm [21] Nhóm thuốc Một số thuốc đại diện abacavir (ABC) didanosin (ddI) Nhóm ức chế men sao chép ngược emtricitabin (FTC) có cấu trúc nucleosid và tenofovir (TDF) nucleotide (NRTI) lamivudin (3TC) stavudin (d4T) zidovudin (AZT) Nhóm ức chế men sao chép ngược efavirenz (EFV) cấu trúc không phải là nucleosid etravirin (ETV) (NNRTI) nevirapin (NVP) atazanavir + ritonavir (ATV/r) Nhóm ức chế men protease (PI) darunavir + ritonavir (DRV/r) 3 Nhóm thuốc Một số thuốc đại diện fos-amprenavir + ritonavir (FPV/r) indinavir + ritonavir (IDV/r) lopinavir/ritonavir (LPV/r) Raltegravir (RAL) Nhóm ức chế enzym tích hợp (INSTI) Dolutegravir (DTG) Elvitegravir (EVG) Enfuvirtid (ENF) Nhóm ức chế hòa màng (EI&FI) Maraviroc (MVC) Các thuốc ức chế men sao chép ngƣợc (NRTI), thuốc ức chế men sao chép ngƣợc non-nucleosid (NNRTI) và thuốc ức chế men Protease (PI) là các thuốc đƣợc sử dụng phổ biến tại Việt Nam và nhiều nƣớc trên thế giới. Thuốc ức chế hòa màng/xâm nhập và thuốc ức chế men tích hợp là các nhóm thuốc mới hiện ít đƣợc sử dụng trong nƣớc [32, 42]. Phác đồ kháng retrovirus hiệu lực cao là phác đồ kết hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, giúp cải thiện đáng kể tiến triển của bệnh và giảm tỷ lệ tử vong do AIDS. Các hƣớng dẫn điều trị hiện nay đều sử dụng các phác đồ kết hợp ít nhất 3 thuốc ARV trong điều trị HIV.
Ngoài việc sử dụng các thuốc ARV, bệnh nhân HIV/AIDS còn đƣợc điều trị dự phòng với các thuốc khác nữa trong trƣờng hợp cần thiết nhƣ điều trị dự phòng với Co-trimoxazol, điều trị dự phòng lao (Isoniazid), điều trị bệnh do nấm (Amphotericin B, Fluconazol, Itraconazol…), việc điều trị này làm tăng thêm tính chất phức tạp cũng nhƣ gây khó khăn hơn vấn đề tuân thủ điều trị [12], [18], [34]. Tại Việt Nam, Bộ Y Tế đã ban hành Quyết định số 3003/QĐ-BYT ngày 19/8/2009 - Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS, theo đó bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng các phác đồ bậc 1 và đƣợc chuyển sang phác đồ 4 bậc 2 khi việc điều trị với phác đồ bậc 1 thất bại [2]. Ngày 02/11/2011, Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 4139/QĐ-BYT sửa đổi khuyến cáo dần dần không sử dụng d4T và thay thế bằng các phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV, vì stavudin và didanosin liên quan đến các phản ứng có hại nghiêm trọng [3]. Đến năm 2015, điều trị kháng vi-rút (ARV) đối với bệnh nhân HIV/AIDS đã đƣợc chuẩn hóa trong Hƣớng dẫn Quản lý, Điều trị và Chăm sóc HIV/AIDS theo Quyết định số 3047/QĐ-BYT ngày 22 tháng 7 năm 2015 của Bộ trƣởng Bộ Y tế [5], và sau đó đƣợc sửa đổi bổ sung nhiều lần trong Quyết định 3413/QĐ- BYT ngày 27 tháng 7 năm 2017 [6]; Quyết định số 5418/QĐ-BYT ngày 1 tháng 12 năm 2017 [7].
Gần đây nhất, Bộ Y tế ban hành Quyết định số 5456/QĐ-BYT ngày 20/11/2019 ban hành hƣớng dẫn điều trị và chăm sóc HIV/AIDS thay thế các văn bản quy định trƣớc đó [8]. Theo đó, mục đích của điều trị thuốc ARV là ức chế tối đa và lâu dài quá trình nhân lên của HIV trong cơ thể; đồng thời phục hồi chức năng miễn dịch cho ngƣời bệnh. Với nguyên tắc là điều trị ARV ngay khi ngƣời bệnh đƣợc chẩn đoán nhiễm HIV; Phối hợp đúng cách ít nhất 3 loại thuốc ARV; Đảm bảo tuân thủ điều trị hàng ngày, liên tục, suốt đời. Phác đồ điều trị HIV/AIDS cho ngƣời lớn và trẻ từ 10 tuổi trở lên của Bộ Y Tế Phác đồ Năm 2009 Năm 2011 Năm 2015 Năm 2017 Năm 2019 Năm 2021 điều trị Quyết định Quyết định Quyết định số Quyết định số Quyết định số 5968/QĐ- Quyết định Căn số số 5418/QĐ-BYT 5456/QĐ-BYT BYT[9] số 4139/QĐ- cứ 3003/QĐ- 3047/QĐ- [7] [8] BYT [3] BYT [2] BYT [5] d4T/AZT + TDF + 3TC TDF + TDF + 3TC TDF + 3TC TDF + 3TC (hoặc FTC) Ƣu 3TC + + 3TC/FTC + (hoặc FTC) + (hoặc FTC) + +DTG tiên NVP/ EFV NVP/ EFV NVP/ EFV EFV DTG TDF + TDF + 3TC TDF + 3TC + TDF + 3TC + EFV 400 mg Phác 3TC + (hoặc FTC) + EFV 400 mg đồ NVP/EFV DTG AZT + 3TC AZT + bậc 1 Thay TDF + 3TC + 3TC/FTC + (hoặc FTC) + thế AZT/ d4T NVP NVP/ EFV NVP/ EFV + 3TC + AZT + 3TC + EFV TDF/ ABC AZT + 3TC + NVP 6 TDF + AZT + 3TC + AZT + 3TC + AZT + 3TC + LPV/r 3TC + LPV/r hoặc LPV/r AZT + AZT + AZT + 3TC ATV/r (hoặc ATV/r) Ƣu 3TC/FTC + LVP/r + LPV/r tiên LPV/r hoặc hoặc ATV/r AZT + 3TC + AZT + 3TC + DTG1 ddI + ABC ATV/r DTG1 TDF3 + 3TC (hoặc FTC) + LVP/r + DTG1 ddI + ABC TDF + 3TC AZT + 3TC + AZT + 3TC + DRV/r Phác + LVP/r hoặc FTC + DRV/r đồ LPV/r hoặc AZT + 3TC + AZT + 3TC + LPV/r (hoặc bậc 2 AZT + ATV/r LPV/r (hoặc DRV/r) 3TC + TDF + TDF + 3TC+ ATV/r hoặc Thay LVP/r 3TC/FTC + LPV/r hoặc DRV/r) thế LPV/r hoặc ATV/r TDF3 + 3TC TDF3 + 3TC (hoặc FTC) ATV/r EFV/NVP (hoặc FTC) + + LPV/r ( hoặc DRV/r) + ddI + LPV/r LVP/r (hoặc ATV/r hoặc DRV/r) Ghi chú: LPV/r: thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir; ATV/r: thuốc kết hợp atazanavir và ritonavir).
1 Sử dụng DTG cho phụ nữ và nữ vị thành niên trong độ tuổi sinh đẻ 7 1. Tổng quan về tenofovir 1. Sơ lược về đặc tính dược lý của tenofovir Tenofovir disoproxil fumarat có cấu trúc một nucleotid diester vòng xoắn tƣơng tự adenosin monophosphat và có cấu trúc phân tử gần với adefovir dipivoxil.