Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Nâng cao chất lượng y tế và cải thiện sức khỏe con người là một trong những mục tiêu trọng tâm của xã hội hiện đại, trong đó dược phẩm đóng vai trò then chốt. Tuy nhiên, thách thức lớn nhất đối với các nhà hóa dược là tìm kiếm phương pháp điều chế các hoạt chất vừa có hoạt tính sinh học mạnh, vừa đảm bảo tính kinh tế và thân thiện với môi trường. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống thường trải qua nhiều giai đoạn trung gian phức tạp, tốn kém thời gian, dung môi, hóa chất và cho hiệu suất tổng thể không cao. Trong bối cảnh đó, phản ứng nhiều thành phần (Multicomponent Reactions - MCRs) nổi lên như một hướng tiếp cận hiệu quả trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng giàu hoạt tính sinh học.

Khung cấu trúc dị vòng 2-pyrrolidinone là một đơn vị cấu trúc xuất hiện phổ biến trong nhiều hợp chất tự nhiên và dược phẩm thương mại nhờ các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng viêm, chống ung thư, ức chế enzyme và điều trị các rối loạn thần kinh. Nhằm khai thác ưu thế của phản ứng nhiều thành phần trong việc xây dựng khung dị vòng này dưới các điều kiện êm dịu, đề tài "Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần" đã được tác giả Trương Đình Quang thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Trần Nguyên tại Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm – Đại học Đà Nẵng.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể như sau:

  1. Về mặt lý thuyết: Thu thập, tổng hợp và phân tích các tài liệu khoa học về phản ứng nhiều thành phần (MCRs), cấu trúc, tính chất, ứng dụng và các phương pháp tổng hợp dẫn xuất của 2-pyrrolidinone.
  2. Về mặt thực nghiệm: Thực hiện tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa trên phản ứng ba thành phần giữa hợp chất amine, aldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate với xúc tác acid citric trong dung môi ethanol; tinh chế sản phẩm và ứng dụng các phương pháp phân tích công cụ hiện đại (TLC, IR, MS, NMR) để xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp được.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone được tổng hợp từ các tiền chất hữu cơ đơn giản gồm amine (benzylamine, m-nitroaniline), aldehyde (p-tolualdehyde, benzaldehyde, 4-nitrobenzaldehyde) và diethyl acetylenedicarboxylate.
  • Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành tại phòng thí nghiệm Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm – Đại học Đà Nẵng; thời gian thực hiện từ ngày 15/07/2017 đến ngày 10/04/2018.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và mô hình phản ứng

Khóa luận dựa trên cơ sở lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần (MCRs) – loại phản ứng trong đó từ ba chất phản ứng trở lên cùng kết hợp trong một bình phản ứng (one-pot) để tạo thành một sản phẩm duy nhất chứa hầu hết các nguyên tử của các chất tham gia. Phản ứng MCRs có lịch sử hơn 150 năm, khởi đầu từ phản ứng tổng hợp $\alpha$-aminonitrile của Strecker (1850), phản ứng ngưng tụ tạo dihydropyrimidinone của Biginelli, phản ứng tạo hydantoin của Bucherer-Bergs, phản ứng Mannich tạo hợp chất aminomethylated và phản ứng 4 thành phần Ugi (1959) tạo bis-amide.

Về cấu trúc mục tiêu, 2-pyrrolidinone ($\text{C}_4\text{H}_7\text{NO}$, phân tử khối $85{,}11\text{ g/mol}$) là một hợp chất dị vòng lactam 5 cạnh chứa một nguyên tử nitơ và nhóm carbonyl. Đây là khung cấu trúc xuất hiện trong nhiều loại dược phẩm như Cotinine, Doxapram (kích thích hô hấp), Piracetam ($\text{C}6\text{H}{10}\text{N}_2\text{O}_2$, điều trị rối loạn trí nhớ), Ethosuximide (chống co giật, động kinh), dẫn xuất spiropiperidine-hydantoin-4-imide (ức chế $\beta$-secretase trị Alzheimer), cũng như các hợp chất tự nhiên như Lactacystin (chiết xuất từ vi khuẩn Streptomyces) và Salinosporamide A (từ vi khuẩn biển Salinispora tropica).

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

Nghiên cứu sử dụng phương pháp tổng hợp hữu cơ một bình (one-pot synthesis), kết hợp hệ xúc tác acid hữu cơ sinh học:

  • Quy trình phản ứng: Phản ứng ngưng tụ giữa amine bậc một và aldehyde thơm trong dung môi ethanol với sự có mặt của xúc tác acid citric để tạo thành chất trung gian imine ở nhiệt độ phòng. Sau khi kiểm tra sự hình thành imine bằng sắc ký bản mỏng (khoảng 3 giờ), tác nhân diethyl acetylenedicarboxylate được bổ sung vào hỗn hợp phản ứng để thực hiện phản ứng cộng đóng vòng tạo khung 2-pyrrolidinone.
  • Phương pháp tách và tinh chế: Sử dụng máy cô quay chân không để thu hồi dung môi; tách phân đoạn sản phẩm thô qua sắc ký cột với pha tĩnh silica gel và pha động dichloromethane; tinh chế nâng cao độ sạch của sản phẩm bằng kỹ thuật kết tinh lại nhiều lần trong ethanol.

Phương pháp phân tích công cụ xác định cấu trúc

  1. Sắc ký bản mỏng (Thin Layer Chromatography - TLC): Sử dụng bản mỏng tráng sẵn silica gel làm pha tĩnh, hệ dung môi n-hexane : ethylacetate (tỷ lệ thể tích 5 : 3,5) làm pha động. Theo dõi tiến trình phản ứng, độ tinh khiết và mức độ dịch chuyển của các cấu tử thông qua hệ số di chuyển $R_f = \frac{l}{l_0}$ dưới đèn soi tử ngoại (UV).
  2. Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy - IR): Đo dao động hóa trị và dao động biến dạng của các liên kết cộng hóa trị trong dải số sóng từ $4000\text{ cm}^{-1}$ đến $400\text{ cm}^{-1}$ nhằm xác định sự hiện diện của các nhóm chức đặc trưng như $-\text{OH}$ ancol, $\text{C}=\text{O}$ ester, $\text{C}-\text{O}$, $\text{C}=\text{C}$ anken, $\text{C}-\text{H}$ alkyl và nhân thơm.
  3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance - NMR): Đo phổ $^1\text{H}\text{-NMR}$ và $^{13}\text{C}\text{-NMR}$ dựa trên hiện tượng hấp thụ bức xạ sóng vô tuyến của các hạt nhân có số lượng tử spin $I = 1/2$ trong từ trường ngoài $B_0$. Phân tích độ chuyển dịch hóa học $\delta$ (tính theo đơn vị ppm so với chuẩn nội tetramethylsilane - TMS) và tương tác tách spin-spin để xác lập số lượng, vị trí không gian của các nguyên tử hydro và carbon trong khung phân tử.
  4. Phổ khối lượng (Mass Spectrometry - MS): Sử dụng kỹ thuật ion hóa tia điện ESI (Electrospray Ionization) để tạo ra các ion phân tử từ dung dịch mẫu, từ đó xác định chính xác tỷ số khối lượng trên điện tích ($m/z$) của ion phân tử và ion cơ sở, đối chiếu với phân tử khối lý thuyết của dẫn xuất.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Phản ứng nhiều thành phần và giới thiệu về 2-pyrrolidinone và dẫn xuất của nó

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần (MCRs) và hóa học của dị vòng 2-pyrrolidinone:

  • Tổng quan các phản ứng MCRs kinh điển: Phân tích cơ chế và ứng dụng của phản ứng Biginelli (tổng hợp 3,4-dihydropyrimidinone từ ethyl acetoacetate, benzaldehyde và urea), phản ứng Bucherer-Bergs (tạo khung hydantoin từ hợp chất carbonyl, $(\text{NH}_4)_2\text{CO}_3$ và $\text{KCN}$ ứng dụng làm thuốc chống co giật như Phenytoin, Fosphenytoin), phản ứng Mannich và phản ứng 4 thành phần Ugi.
  • Đặc tính lý hóa của 2-pyrrolidinone: Hợp chất có nhiệt độ nóng chảy $25^\circ\text{C}$, nhiệt độ sôi $245^\circ\text{C}$, tỷ trọng $1{,}116\text{ g/cm}^3$, đóng vai trò vừa là dung môi phân cực, vừa là chất trung gian trong sản xuất polymer và dược phẩm.
  • Khảo cứu các dẫn xuất sinh học: Trình bày cấu trúc và dược tính của các hợp chất chứa khung 2-pyrrolidinone bao gồm Cotinine, Doxapram, Piracetam, Ethosuximide, Lactacystin và Salinosporamide A.
  • Đánh giá hạn chế của các con đường tổng hợp cổ điển: Các phương pháp truyền thống đòi hỏi nhiệt độ cao, thời gian kéo dài, dung môi hữu cơ độc hại và cho hiệu suất thấp. Từ đó, chương 1 khẳng định cơ sở khoa học của việc ứng dụng phản ứng ba thành phần có xúc tác acid citric trong môi trường ethanol như một giải pháp thay thế hiệu quả và thân thiện với môi trường.

Chương 2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết điều kiện thực nghiệm, quy trình thao tác và cơ sở lý thuyết của các phương pháp phân tích công cụ:

  • Hóa chất và thiết bị: Sử dụng các tiền chất đạt chuẩn phân tích gồm benzylamine, m-nitroaniline, benzaldehyde, p-tolualdehyde, 4-nitrobenzaldehyde, diethyl acetylenedicarboxylate, acid citric và các dung môi ethanol, dichloromethane, n-hexane, ethylacetate. Hệ thống thiết bị gồm máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy siêu âm, đèn UV, cân phân tích và hệ sắc ký.
  • Thiết lập quy trình phản ứng cho 3 hệ chất:
    1. Quy trình 1: Phản ứng giữa $0{,}11\text{ ml}$ benzylamine ($1\text{ mmol}$), $0{,}151\text{ g}$ 4-nitrobenzaldehyde ($1\text{ mmol}$) và $0{,}42\text{ g}$ acid citric ($2\text{ mmol}$) trong $2\text{ ml}$ ethanol ở nhiệt độ phòng. Sau 3 giờ tạo imine (kiểm tra bằng TLC), bổ sung $0{,}16\text{ ml}$ diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$).
    2. Quy trình 2: Phản ứng giữa $0{,}138\text{ g}$ m-nitroaniline ($1\text{ mmol}$), $0{,}1\text{ ml}$ benzaldehyde ($1\text{ mmol}$) và $0{,}42\text{ g}$ acid citric ($2\text{ mmol}$) trong $2\text{ ml}$ ethanol, sau đó bổ sung $0{,}16\text{ ml}$ diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$).
    3. Quy trình 3: Phản ứng giữa $0{,}11\text{ ml}$ benzylamine ($1\text{ mmol}$), $0{,}12\text{ g}$ p-tolualdehyde ($1\text{ mmol}$) và $0{,}42\text{ g}$ acid citric ($2\text{ mmol}$) trong $2\text{ ml}$ ethanol, sau đó bổ sung $0{,}16\text{ ml}$ diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$).
  • Trình bày nguyên lý đo đạc phổ: Phân tích cơ sở toán học và vật lý của định luật Hooke trong dao động phân tử, năng lượng dao động $E = h\nu(n + 1/2)$, hiệu ứng chắn, độ chuyển dịch hóa học $\delta$, cơ chế ion hóa ESI và các yếu tố ảnh hưởng đến đại lượng $R_f$ trong sắc ký bản mỏng.
Bảng 1: Tổng hợp thông số quy trình thực nghiệm của 3 phản ứng tổng hợp
Thông số thực nghiệm Hợp chất A Hợp chất B Hợp chất C
Amine ($1\text{ mmol}$) Benzylamine ($0{,}11\text{ ml}$) m-Nitroaniline ($0{,}138\text{ g}$) Benzylamine ($0{,}11\text{ ml}$)
Aldehyde ($1\text{ mmol}$) 4-Nitrobenzaldehyde ($0{,}151\text{ g}$) Benzaldehyde ($0{,}1\text{ ml}$) p-Tolualdehyde ($0{,}12\text{ g}$)
Diester ($1\text{ mmol}$) Diethyl acetylenedicarboxylate ($0{,}16\text{ ml}$) Diethyl acetylenedicarboxylate ($0{,}16\text{ ml}$) Diethyl acetylenedicarboxylate ($0{,}16\text{ ml}$)
Xúc tác / Dung môi Acid citric ($2\text{ mmol}$) / Ethanol ($2\text{ ml}$) Acid citric ($2\text{ mmol}$) / Ethanol ($2\text{ ml}$) Acid citric ($2\text{ mmol}$) / Ethanol ($2\text{ ml}$)
Nhiệt độ / Thời gian tạo imine Nhiệt độ phòng / 3 giờ Nhiệt độ phòng / 3 giờ Nhiệt độ phòng / 3 giờ
Hệ dung môi khai triển TLC n-Hexane : Ethylacetate (5 : 3,5) n-Hexane : Ethylacetate (5 : 3,5) n-Hexane : Ethylacetate (5 : 3,5)
Phương pháp tinh chế Sắc ký cột ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$) + Kết tinh (EtOH) Sắc ký cột ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$) + Kết tinh (EtOH) Sắc ký cột ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$) + Kết tinh (EtOH)

Chương 3. Kết quả và thảo luận

Chương 3 tập trung phân tích kết quả tổng hợp và chứng minh cấu trúc của các dẫn xuất 2-pyrrolidinone thu được:

  • Kết quả tổng hợp hợp chất A: Thu được từ phản ứng ba thành phần giữa benzylamine, 4-nitrobenzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate với hiệu suất phản ứng đạt 77%.
  • Giải đoán phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất A:
    • Tín hiệu tại số sóng $3111{,}18\text{ cm}^{-1}$ tương ứng với dao động hóa trị của liên kết $\text{O}-\text{H}$ ancol.
    • Tín hiệu tại vùng $\sim 1700\text{ cm}^{-1}$ và $1226{,}73\text{ cm}^{-1}$ tương ứng với dao động hóa trị của liên kết $\text{C}=\text{O}$ và $\text{C}-\text{O}$ trong nhóm chức ester ($-\text{COOC}_2\text{H}_5$).
    • Tín hiệu tại số sóng $1680{,}00\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết $\text{C}=\text{C}$ trong mạch anken.
    • Các peak tại $1454{,}33\text{ cm}^{-1}$ và $1373{,}32\text{ cm}^{-1}$ tương ứng với dao động biến dạng của liên kết $\text{C}-\text{H}$ thuộc các nhóm $-\text{CH}_2-$ và $-\text{CH}_3$.
    • Tín hiệu tại $1595{,}13\text{ cm}^{-1}$ và $1517{,}98\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho dao động hóa trị của khung liên kết $\text{C}=\text{C}$ và $\text{C}-\text{C}$ trong vòng benzene.
    • Sự vắng mặt hoàn toàn của các vạch hấp thụ trong vùng $3500 - 3300\text{ cm}^{-1}$ (liên kết $\text{N}-\text{H}$ của amine) và vùng $2200 - 2100\text{ cm}^{-1}$ (liên kết $-\text{C}\equiv\text{N}$) là bằng chứng khẳng định nguyên tử nitơ đã tham gia đóng vòng dị vòng tạo thành amine bậc ba.
Bảng 2: Các peak hấp thụ đặc trưng trên phổ IR của hợp chất A
STT Nhóm chức / Cấu trúc Dạng dao động đặc trưng Số sóng ($\text{cm}^{-1}$)
1 Ancol ($-\text{OH}$) Dao động hóa trị liên kết $\text{O}-\text{H}$ $3111{,}18$
2 Ester ($-\text{COO}-$) Dao động hóa trị liên kết $\text{C}=\text{O}$ ester $\sim 1700$
Dao động hóa trị liên kết $\text{C}-\text{O}$ ester $1226{,}73$
3 Anken ($\text{C}=\text{C}$) Dao động hóa trị liên kết $\text{C}=\text{C}$ anken $1680{,}00$
4 Alkane ($\text{C}-\text{H}$) Dao động biến dạng liên kết $\text{C}-\text{H}$ nhóm $-\text{CH}_2-$ $1454{,}33$
Dao động biến dạng liên kết $\text{C}-\text{H}$ nhóm $-\text{CH}_3$ $1373{,}32$
5 Vòng Benzene Dao động hóa trị liên kết $\text{C}=\text{C}$ vòng thơm $1595{,}13$
Dao động hóa trị liên kết $\text{C}-\text{C}$ vòng thơm $1517{,}98$
  • Giải đoán phổ khối lượng (ESI-MS) của hợp chất A: Kết quả ghi nhận peak ion phân tử có cường độ tương đối cao nhất ($\sim 82%$, peak cơ sở) tại giá trị tỷ số $m/z = 383$. Giá trị này hoàn toàn trùng khớp với khối lượng phân tử tính toán trên lý thuyết của dẫn xuất 2-pyrrolidinone mục tiêu.
  • Giải đoán phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}\text{-NMR}$ và $^{13}\text{C}\text{-NMR}$): Các tín hiệu dịch chuyển hóa học của các proton nhóm ethoxy ($-\text{OCH}_2\text{CH}_3$), nhóm methylene benzyl ($-\text{CH}_2-\text{Ph}$), các proton thơm trên vòng 4-nitrophenyl và proton trên dị vòng lactam khẳng định cấu trúc không gian và khung carbon của hợp chất A. Đồng thời, tác giả thực hiện phân tích đối chiếu phổ cho các hợp chất B và hợp chất C để hoàn thiện bộ dữ liệu thực nghiệm.

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

  1. Đã tổng hợp thành công các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone thông qua phản ứng ngưng tụ ba thành phần một bình (one-pot) giữa amine thơm/béo, aldehyde thơm và diethyl acetylenedicarboxylate.
  2. Thiết lập được điều kiện phản ứng êm dịu: sử dụng xúc tác acid hữu cơ tự nhiên (acid citric, $2\text{ mmol}$) và dung môi xanh (ethanol, $2\text{ ml}$), tiến hành ở nhiệt độ phòng. Đối với hợp chất A (tổng hợp từ benzylamine, 4-nitrobenzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate), hiệu suất phản ứng đạt 77%.
  3. Tách và tinh chế thành công các sản phẩm tinh khiết bằng sự kết hợp giữa kỹ thuật sắc ký cột silica gel (dung môi giải ly dichloromethane) và kết tinh phân đoạn nhiều lần trong ethanol.
  4. Xác định đầy đủ và chính xác cấu trúc hóa học của hợp chất A thông qua việc phân tích và phối hợp các phương pháp phổ nghiệm: phổ IR (xác nhận nhóm $\text{OH}$ tại $3111{,}18\text{ cm}^{-1}$, $\text{C}=\text{O}$ tại $\sim 1700\text{ cm}^{-1}$, $\text{C}=\text{C}$ tại $1680{,}00\text{ cm}^{-1}$), phổ khối lượng ESI-MS (xác nhận peak cơ sở tại $m/z = 383$) cùng hệ phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H}\text{-NMR}$ và $^{13}\text{C}\text{-NMR}$.

Đóng góp so với các nghiên cứu trước

Khóa luận đã khắc phục được các nhược điểm của các phương pháp điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone truyền thống vốn đòi hỏi quy trình đa bước, thời gian phản ứng dài, điều kiện nhiệt độ cao khắc nghiệt, sử dụng dung môi hữu cơ độc hại và cho hiệu suất thấp. Việc ứng dụng phản ứng nhiều thành phần (MCRs) có xúc tác acid citric trong môi trường ethanol đem lại quy trình tổng hợp một bình có tính kinh tế nguyên tử cao, thời gian phản ứng ngắn, thao tác thực nghiệm đơn giản, giá thành nguyên liệu thấp và thân thiện với môi trường.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế

  • Khóa luận giới hạn phạm vi nghiên cứu thực nghiệm ở quy mô phòng thí nghiệm ($1\text{ mmol}$ chất phản ứng), chưa tiến hành khảo sát mở rộng ở quy mô tổng hợp lớn hơn (gram-scale).
  • Bộ thư viện dẫn xuất được tổng hợp mới dừng lại ở ba hệ phản ứng cụ thể trên các aldehyde thơm và amine đơn giản; chưa mở rộng khảo sát trên các nhóm thế aldehyde dị vòng hoặc aldehyde béo phức tạp.
  • Nghiên cứu chưa thực hiện các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học thực tế (in vitro hoặc in vivo) như hoạt tính kháng khuẩn, kháng viêm hoặc ức chế enzyme đối với các sản phẩm 2-pyrrolidinone đã tổng hợp được.

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Tiếp tục mở rộng phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp thêm nhiều dẫn xuất mới của 2-pyrrolidinone với các nhóm thế đa dạng khác nhau trên vòng thơm và dị vòng.
  • Khảo sát tối ưu hóa sâu hơn các thông số công nghệ của phản ứng như tỷ lệ mol xúc tác acid citric, nồng độ tác chất và ảnh hưởng của các dung môi xanh khác nhằm nâng cao hơn nữa hiệu suất phản ứng.
  • Tiến hành thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học chuyên sâu đối với các dẫn xuất tổng hợp được nhằm định hướng ứng dụng trong lĩnh vực hóa dược và nông hóa.

Giá trị tham khảo

Công trình khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho:

  • Sinh viên, học viên cao học và giảng viên thuộc các chuyên ngành Sư phạm Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa dược, Công nghệ Hóa học và Dược học.
  • Những người làm nghiên cứu về phương pháp tổng hợp xanh và phản ứng nhiều thành phần (Multicomponent Reactions - MCRs).
  • Tham khảo về kỹ năng thực nghiệm: Quy trình chuẩn bị và theo dõi phản ứng hữu cơ bằng sắc ký bản mỏng (TLC), kỹ thuật tách chiết qua sắc ký cột, phương pháp kết tinh lại để tinh chế hợp chất hữu cơ.
  • Tham khảo về phân tích công cụ: Phương pháp biện giải và phối hợp các dữ liệu phổ nghiệm hiện đại gồm phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng ion hóa tia điện (ESI-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H}\text{-NMR}$) và carbon ($^{13}\text{C}\text{-NMR}$) trong việc xác định cấu trúc phân tử hợp chất hữu cơ.

Câu hỏi thường gặp

1. Khóa luận sử dụng những tiền chất và điều kiện phản ứng nào để tổng hợp hợp chất A?
Hợp chất A được tổng hợp từ ba tiền chất gồm benzylamine ($0{,}11\text{ ml}$, $1\text{ mmol}$), 4-nitrobenzaldehyde ($0{,}151\text{ g}$, $1\text{ mmol}$) và diethyl acetylenedicarboxylate ($0{,}16\text{ ml}$, $1\text{ mmol}$). Phản ứng được thực hiện trong $2\text{ ml}$ dung môi ethanol với sự có mặt của $0{,}42\text{ g}$ xúc tác acid citric ($2\text{ mmol}$) ở nhiệt độ phòng.

2. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone trong khóa luận diễn ra theo trình tự các giai đoạn nào?
Phản ứng diễn ra qua hai giai đoạn chính trong cùng một bình phản ứng: Giai đoạn 1 là phản ứng ngưng tụ giữa amine và aldehyde có xúc tác acid citric trong ethanol để tạo hợp chất trung gian imine (thời gian phản ứng khoảng 3 giờ, được kiểm tra bằng TLC). Giai đoạn 2 là sự bổ sung tác nhân diethyl acetylenedicarboxylate vào hỗn hợp để thực hiện phản ứng cộng và đóng vòng tạo khung dị vòng 2-pyrrolidinone.

3. Dữ liệu phổ khối lượng (ESI-MS) của hợp chất A ghi nhận giá trị nào và có ý nghĩa gì?
Trên phổ khối ESI-MS của hợp chất A xuất hiện peak ion phân tử có cường độ cao nhất ($\sim 82%$, đóng vai trò là peak cơ sở) tại tỷ số $m/z = 383$. Giá trị này hoàn toàn phù hợp với khối lượng phân tử lý thuyết của dẫn xuất 2-pyrrolidinone thu được từ benzylamine, 4-nitrobenzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate, khẳng định phản ứng đã tạo thành sản phẩm mục tiêu.

4. Những đặc trưng nào trên phổ hồng ngoại (IR) chứng minh hợp chất A đã tạo vòng lactam chứa amine bậc ba?
Trên phổ IR của hợp chất A xuất hiện các peak dao động hóa trị đặc trưng của nhóm $\text{O}-\text{H}$ ancol ($3111{,}18\text{ cm}^{-1}$), nhóm $\text{C}=\text{O}$ ester ($\sim 1700\text{ cm}^{-1}$), nhóm $\text{C}-\text{O}$ ($1226{,}73\text{ cm}^{-1}$) và liên kết $\text{C}=\text{C}$ anken ($1680{,}00\text{ cm}^{-1}$). Đặc biệt, trong vùng $3500 - 3300\text{ cm}^{-1}$ hoàn toàn không xuất hiện tín hiệu dao động của liên kết $\text{N}-\text{H}$ trong amine và vùng $2200 - 2100\text{ cm}^{-1}$ không có tín hiệu của $-\text{C}\equiv\text{N}$, chứng minh nguyên tử nitơ ban đầu đã tham gia phản ứng đóng vòng tạo thành amine bậc ba trong cấu trúc dị vòng 2-pyrrolidinone.

5. Tác giả đã sử dụng hệ dung môi nào để theo dõi phản ứng trên TLC và tinh chế sản phẩm qua sắc ký cột?
Quá trình phản ứng và độ tinh khiết của các cấu tử được kiểm tra trên bản sắc ký mỏng (TLC silica gel) bằng hệ dung môi pha động n-hexane : ethylacetate theo tỷ lệ thể tích 5 : 3,5. Sau khi cô quay đuổi dung môi phản ứng, sản phẩm thô được tinh chế qua sắc ký cột silica gel bằng dung môi giải ly dichloromethane ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$) trước khi kết tinh lại trong ethanol.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trương Đình Quang đã nghiên cứu và phát triển thành công quy trình tổng hợp một số dẫn xuất của dị vòng 2-pyrrolidinone dựa trên phản ứng nhiều thành phần (MCRs) một bình giữa amine, aldehyde thơm và diethyl acetylenedicarboxylate. Bằng việc sử dụng xúc tác acid citric trong dung môi ethanol ở nhiệt độ phòng, phản ứng diễn ra trong điều kiện êm dịu, thân thiện với môi trường và đạt hiệu suất 77% đối với hợp chất A. Cấu trúc hóa học của sản phẩm tổng hợp được xác định rõ ràng và chuẩn xác thông qua sự kết hợp của các phương pháp phân tích công cụ hiện đại gồm TLC, IR, ESI-MS ($m/z = 383$), $^1\text{H}\text{-NMR}$ và $^{13}\text{C}\text{-NMR}$, đóng góp một quy trình thực nghiệm có giá trị tham khảo tốt cho hướng nghiên cứu hóa học hữu cơ và hóa dược xanh.