Nghiên cứu Dẫn xuất của 2 Pyrrolidinone qua Phản ứng Nhiều Thành Phần

Luận văn tốt nghiệp nghiên cứu Luận văn tốt nghiệp tổng hợp một số dẫn xuất của 2 pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất

• Tác giả: Trương Đình Quang
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên
• Trường học: Đại học Đà Nẵng
• Chuyên ngành: Hóa
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Của 2-Pyrrolidinone Dựa Vào Phản Ứng Nhiều Thành Phần
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Đà Nẵng

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 0.1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
• 0.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU
• 0.2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 0.2.2. Mục tiêu nghiên cứu
• 0.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 0.4. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
• 0.4.1. Tổng quan về lý thuyết
• 0.4.2. Nghiên cứu thực nghiệm
• 0.5. BỐ CỤC LUẬN VĂN
• 1. CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN
• 1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần
• 1.2. Một số phản ứng nhiều thành phần
• 1.2.1. Phản ứng Biginelli
• 1.2.2. Phản ứng Bucherer-Bergs
• 1.2.3. Phản ứng Mannich
• 1.2.4. Phản ứng Ugi
• 1.3. Một số công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần
• 1.3.1. Ứng dụng phản ứng Biginelli để tổng hợp các dihydropyrimidinone (DHPMs)
• 1.3.2. Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins
• 1.4. GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ
• 1.4.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone
• 1.4.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone
• 1.4.3. Ứng dụng của 2-pyrrolidinone và dẫn xuất
• 1.4.4. Phản ứng điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone
• 2. CHƯƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT
• 2.2. QUY TRÌNH PHẢN ỨNG
• 2.2.1. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzylamine, 4-nitrobenzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate
• 2.2.2. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde, m-nitroaniline và diethyl acetylenedicarboxylate
• 2.2.3. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde, benzylamine và diethyl acetylenedicarboxylate
• 2.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP
• 2.3.1. Phương pháp sắc ký bản mỏng (Thin layer chromatography)
• 2.3.2. Phương pháp phổ hồng ngoại IR
• 2.3.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân
• 2.3.4. Phương pháp phổ khối lượng (MS)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZYLAMINE, 4-NITROBENZALDEHYDE VÀ DIETHYL ACETILENDICARBOXYLATE
• 3.1.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.1.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR
• 3.1.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR
• 3.2. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE, M-NITROANILINE VÀ DIETHYL ACETILENDICARBOXYLATE
• 3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR
• 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR
• 3.3. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ P-TOLUALDEHYDE, BENZYLAMINE VÀ DIETHYL ACETILENDICARBOXYLATE
• 3.3.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR
• 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Giới thiệu về 2 Pyrrolidinone và dẫn xuất của nó

2-Pyrrolidinone là một hợp chất hữu cơ lactam có cấu trúc vòng 5 cạnh, bao gồm bốn nguyên tử cacbon và một nguyên tử nitơ. Công thức phân tử của nó là C4H7NO, với khối lượng phân tử 85,11 g/mol. Hợp chất này có tính chất vật lý như là một chất lỏng không màu hoặc màu vàng, có mùi nhẹ và độ tan thấp. 2-Pyrrolidinone được sử dụng rộng rãi trong nhiều ứng dụng hóa học, đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Các dẫn xuất của 2-Pyrrolidinone như cotinine, doxapram, và piracetam có hoạt tính sinh học mạnh, được ứng dụng trong điều trị nhiều bệnh lý. Việc điều chế 2-Pyrrolidinone thường được thực hiện thông qua phản ứng giữa γ-butyrolactone và ammoniac, hoặc từ succinimide. Những ứng dụng của 2-Pyrrolidinone trong dược phẩm và hóa học tự nhiên cho thấy tầm quan trọng của nó trong nghiên cứu và phát triển thuốc.

1.1. Tính chất và ứng dụng của 2 Pyrrolidinone

2-Pyrrolidinone có nhiều tính chất hóa học quan trọng, bao gồm khả năng hòa tan tốt trong nước và các dung môi hữu cơ. Điều này làm cho nó trở thành một dung môi lý tưởng trong nhiều phản ứng hóa học. Hơn nữa, các dẫn xuất của 2-Pyrrolidinone đã được chứng minh có hoạt tính sinh học mạnh, như khả năng chống ung thư và kháng vi khuẩn. Ví dụ, cotinine là một alkaloid có trong thuốc lá, trong khi doxapram được sử dụng như một chất kích thích hô hấp. Những ứng dụng này cho thấy 2-Pyrrolidinone không chỉ quan trọng trong hóa học hữu cơ mà còn trong y học, mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong việc phát triển các loại thuốc mới.

II. Phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp 2 Pyrrolidinone

Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là một phương pháp tổng hợp hữu ích trong hóa học, cho phép ba hoặc nhiều chất phản ứng với nhau để tạo thành sản phẩm mới. Phương pháp này có nhiều ưu điểm như tiết kiệm thời gian, giảm thiểu số bước phản ứng và sử dụng nguyên liệu đơn giản. Trong nghiên cứu này, MCRs được áp dụng để tổng hợp các dẫn xuất của 2-Pyrrolidinone từ các hợp chất như benzylamine, aldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate. Các phản ứng này không chỉ tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao mà còn thân thiện với môi trường. Sự phát triển của MCRs đã mở ra nhiều cơ hội mới trong việc tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học.

2.1. Các loại phản ứng nhiều thành phần

Có nhiều loại phản ứng nhiều thành phần khác nhau, bao gồm phản ứng Biginelli, Bucherer-Bergs và Mannich. Mỗi loại phản ứng này có cơ chế riêng và ứng dụng khác nhau trong tổng hợp hóa học. Ví dụ, phản ứng Biginelli tạo ra dihydropyrimidinone, một hợp chất có hoạt tính sinh học phong phú. Phản ứng Bucherer-Bergs cho phép tổng hợp hydantoin, một hợp chất có dược tính quan trọng. Những phản ứng này không chỉ giúp tạo ra các hợp chất mới mà còn mở rộng khả năng ứng dụng của 2-Pyrrolidinone trong y học và hóa học.

III. Kết quả và thảo luận về tổng hợp dẫn xuất của 2 Pyrrolidinone

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc tổng hợp các dẫn xuất của 2-Pyrrolidinone từ các phản ứng nhiều thành phần đạt được hiệu suất cao và chất lượng sản phẩm tốt. Các phương pháp phân tích như sắc ký bản mỏng (TLC), phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) đã được sử dụng để xác định cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm. Những dẫn xuất này không chỉ có tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm mà còn có thể được nghiên cứu thêm để phát triển các sản phẩm mới. Việc áp dụng MCRs trong tổng hợp 2-Pyrrolidinone mở ra hướng đi mới cho nghiên cứu hóa học hữu cơ, đặc biệt trong lĩnh vực phát triển thuốc.

3.1. Phân tích kết quả tổng hợp

Kết quả tổng hợp cho thấy các dẫn xuất của 2-Pyrrolidinone có hoạt tính sinh học mạnh, với nhiều ứng dụng trong y học. Các phương pháp phân tích đã xác nhận rằng sản phẩm thu được có độ tinh khiết cao và cấu trúc chính xác. Điều này chứng tỏ rằng phản ứng nhiều thành phần là một phương pháp hiệu quả trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ. Hơn nữa, việc sử dụng các nguyên liệu sẵn có và quy trình đơn giản giúp giảm thiểu chi phí và thời gian nghiên cứu, từ đó thúc đẩy sự phát triển của ngành hóa học dược phẩm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là phản ứng tổng hợp, trong đó ba hay nhiều chất ban đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản phẩm. Trong đó, về cơ bản các chất thành phần đều góp phần tạo nên sản phẩm.

Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu [3], [15]. Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần đã được biết đến trong hơn 150 năm. Phản ứng MCRs đã được chứng minh lần đầu tiên là sự tổng hợp Strecker -amino cyanide vào năm 1850. Phản ứng Strecker từ amine, aldehyde và cyano tạo thành sản phẩm -aminonitrile, là một trong những ví dụ lâu đời nhất của MCRs.

Tuy nhiên, ở thời điểm ban đầu phản ứng nhiều thành phần ít thu hút sự chú ý của các nhà hóa học. Sự phổ biến của nó tăng lên nhanh chóng sau sự xuất hiện đầu tiên của phản ứng 4 thành phần được thực hiện bởi Ugi và đồng nghiệp vào năm 1959, đó là phản ứng của ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bis-amide. Kể từ đây, MCRs được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và khám phá phần lớn các chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức [3], [14]. Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì nó rất phổ biển và tạo ra một lượng lớn sản phẩm.

Trong quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được cô lập và tinh chế tạo hợp chất 3 Luan van trung gian. Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn giản và sẵn có, thí nghiệm đơn giản, những nguyên liệu chưa qua tinh chế có giá thành thấp và thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả các lý do này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng [9], [5].

Một số phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần có nhiều loại khác nhau a. Phản ứng Biginelli Đây là phản ứng hóa học nhiều thành phần, tạo ra 3,4-dihydropyrimidinone hai lần thế từ ethyl acetoacetate, benzaldehyde và urea [7]. Cơ chế Bước đầu tiên là sự ngưng tụ giữa benzaldehyde và urea. Tiếp theo imine được tạo thành nhờ xúc tác acid.

Các imine trung gian tạo ra hoạt động như một tác nhân nucleophile tấn công vào nhóm carbonyl của các -ketoester (ethyl acetoacetate) dẫn đến hiện tượng đóng vòng. Cuối cùng là giai đoạn loại bỏ nước để tạo ra sản phẩm là hợp chất Biginelli [3], [9]. Phản ứng Bucherer-Bergs Đây là phản ứng hóa học của các hợp chất carbonyl với ammonium carbonate ((NH4)2CO3) và potassium cyanide (KCN) để tạo ra hydantoin [3]. Phản ứng tổng quát Cơ chế 5 Luan van c.

Phản ứng Mannich Phản ứng Mannich là một phản ứng hữu cơ nhiều thành phần gồm formaldehyde (HCHO), amine bậc một hoặc bậc hai (ở đây ta xét amine bậc một) và hợp chất carbonyl tạo thành sản phẩm là aminomethylated [3], [9]. Phản ứng tổng quát Cơ chế Đầu tiên là sự hình thành ion iminium từ amine và formaldehyde. Hợp chất có nhóm chức carbonyl (trong trường hợp này là một ketone) sẽ được chuyển về dạng enol và sau đó tấn công vào ion iminium. Phản ứng Ugi Phản ứng Ugi là một phản ứng 4 thành phần gồm: aldehyde (hoặc ketone) với amine, isocyanide và acid carboxylic để tạo thành một bis amide [7], [4], [6].

Phản ứng tổng quát Cơ chế Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với aldehyde. 7 Luan van Tiếp theo là phản ứng của acid carboxylic với imine để tạo thành ion iminium. Ion này sẽ phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian. Cuối cùng, sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành sản phẩm cuối cùng là bis-amide.

Một số công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần a. Ứng dụng phản ứng Biginelli để tổng hợp các dihydropyrimidinone (DHPMs): Như đã tìm hiểu ở trên, sản phẩm của phản ứng Biginelli là dihydropyrimidione. Khoảng 2 thế kỉ trước, DHPMs đã thu hút sự quan tâm của các 8 Luan van nhà hóa học bởi các hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Một số hoạt tính của DHPMs có thể kể đến như khả năng kháng virus, chống ung thư, kháng khuẩn và chống viêm.

Ngoài ra trong ngành hóa học vật liệu, người ta đã phát hiện các ứng dụng của DHPMs trong việc phát triển các vật liệu như polyme, chất kết dính, thuốc nhuộm,… Phản ứng tổng hợp dihydropyrimidinone từ 3 thành phần là urê, aldehyde béo và aldehyde thơm đã được nghiên cứu và phát triển. Phản ứng nhiều thành phần đã đạt một bước tiến quan trọng trong việc điều chế các DHPMs rất đa dạng và hiệu suất cao trong điều kiện phản ứng êm dịu. Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins: Nhóm Hydantoin có thể được phát hiện trong các hợp chất có dược tính quan trọng. Một số ứng dụng của hydantoin có thể kể đến như: [21] - Trong dược phẩm, dẫn xuất của hydantoin là phenytoin và fosphenytoin được sử dụng như một loại thuốc chống co giật.

Fosphenytoin và Phenytoin. - Dẫn xuất của hydantoin là Imiprothrin là thành phần trong thuốc diệt côn trùng. 9 Luan van - Hay một loại thuốc diệt nấm phổ biến là Iprodione cũng chứa nhóm hydantoin.  Có thể nói nhờ phản ứng Bucherer-Bergs mà ta đã có thể tổng hợp được rất nhiểu sản phẩm có hoạt tính mạnh có ứng dụng rộng rãi.

GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone a. Tổng quát 2-Pyrrolidinone là một loại hợp chất hữu cơ lactam có vòng 5 cạnh với bốn nguyên tử cacbon và một dị tố nitơ trong cấu trúc phân tử. - Công thức phân tử: C4H7NO - Công thức cấu tạo: Hình 1.

2-Pyrrolidinone - Khối lượng phân tử: 85,11 g/mol - Tên hệ thống: 2-Pyrrolidin - Tên gọi khác: 2-Pyrrolidone hoặc 2-Pyrrolidinone - Tỷ trọng: 1,116 g/cm3 - Nhiệt độ nóng chảy: 25oC - Nhiệt độ sôi: 2450C [8], [16] b. Tính chất 10 Luan van 2-Pyrrolidinone là một chất lỏng không màu hoặc màu vàng, có mùi nhẹ, có độ tan thấp. Ngoài ra nó là một dung môi phân cực được sử dụng rộng rãi cho nhiều ứng dụng trong hóa hữu cơ. 2-Pyrrolidinone cũng là một chất trung gian để sản xuất polymer [8], [16].

2-Pyrrolidinone là hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm và trong các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên. Những sản phẩm tự nhiên có chứa 2- pyrrolidinone đều có hoạt tính sinh học mạnh. Điều chế Trong công nghiệp 2-Pyrrolidinone được điều chế bằng phản ứng của - butyrolactone và ammoniac. Ngoài ra 2-pyrrolidinone còn được điều chế từ succinimide từ chỉ một phản ứng.

Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone a. Cotinine: là một alkaloid tìm thấy trong thuốc lá, được hình thành khi nicotine bị chuyển hóa bởi quá trình oxi hóa. - Tên gọi: (S)-1-methyl-5-(3-pyridinyl) -2-pyrrolidinone. [22] 11 Luan van Hình 1.

Doxapram: được biết đến là chất kích thích hô hấp. - Danh pháp: 1-ethyl-4-(2-morpholinoethyl)-3,3-diphenylpyrrolidin-2-one. Piracetam: tác động đến não và hệ thần kinh trung ương và bảo vệ hệ não bộ khỏi tình trạng thiếu hụt oxy, được dùng để điều trị triệu chứng rối loạn trí nhớ hoặc rối loạn trí tuệ. - CTPT: C6H10N2O2 - Danh pháp: 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetamide.

Ethosuximide: là một loại thuốc có tác dụng ngăn chặn và kiểm soát cơn động kinh nhẹ. 12 Luan van - Danh pháp: 3-Ethyl-3-methyl-2,5-pyrrolidinedione. Ứng dụng của 2-pyrrolidinone và dẫn xuất Như đã đề cập ở trên, các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone là những hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm (Hình 1. Một hợp chất quan trọng của 2- pyrrolidinone là cotinine (1), một alkaloid có trong thuốc lá, là chất chuyển hóa chủ yếu của nicotine khi bị oxi hóa.

Doxapram (2) là nguyên liệu để điều chế doxapram hydrochloride là một chất kích thích đường hô hấp, khi tiêm tĩnh mạch, doxapram kích thích sự gia tăng lượng hồng cầu và tỷ lệ hô hấp. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone trong thuốc Ngoài ra, dẫn xuất của spiropiperidine-hydantonie-4-imide (Hình 1.11), chất ức chế mạnh -secretase, dùng làm chất điều tri bệnh mất trí nhớ cũng được tổng hợp dựa vào phản ứng nhiều thành phần. Hợp chất này không thể tổng hợp dễ dàng bằng phương pháp khác với một số lượng lớn. Có thể nói rằng phản ứng nhiều 13 Luan van thành phần là nền tảng để mở rộng sự đa dạng của các hợp chất có hoạt tính sinh học.

O O N N F F N N N N HN N H N H H NH2 N N N Ph Ph NH Ac Hình 1. Cấu trúc của spiropiperidine-hydantonie-4-imide Một vài ví dụ của những sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên chứa 2- pyrrolidinone mang hoạt tính sinh học mạnh (Hình 1.11) HO2C O H AcHN S H O O N OH i-Pr NH Cl O OH Me O 4 5 HN O Ph OH Et O OH O 6 Hình 1. Một số hợp chất có nguồn gốc tự nhiên Lactacytin (4) là một hợp chất hữu cơ tự nhiên được tổng hợp do vi khuẩn thuộc giống Streptomyces. Một sản phẩm tự nhiên hấp dẫn khác được đặt tên Salimosporamide A (5); sản phẩm tự nhiên này được tạo bởi các vi khuẩn biển Salinispora Tropica và Salinispora arenicola, nó được tìm trong trầm tích đại dương.

2- Pyrrolidinone cũng được sử dụng trong hóa dược với nhiều ứng dụng quan 14 Luan van trọng như các tác nhân chống ung thư, antitumours, HIV-1 là chất ức chế integrase, chống vi khuẩn và kháng viêm [12]. Phản ứng điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone Vì chính những ứng dụng quan trọng của các dẫn xuất 2-pyrrolidinone đã nói đến ở trên, đã có nhiều nghiên cứu được tiến hành tổng hợp các dẫn xuất này. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu trước đây vẫn tồn tại một số mặt hạn chế, có thể kể đến như thời gian phản ứng dài, điều kiện khắc nghiệt, dung môi hữu cơ độc hại, nhiệt độ cao, chi phí cao, hiệu suất thấp, chất phản ứng có hại với môi trường. Hiện nay, có một phương pháp tổng hợp 2-pyrrolidinone mang các ưu điểm đáng chú ý như an toàn hơn, dễ dàng thực hiện, hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn [5].

Phương pháp đó chính là dựa vào cơ sở của phản ứng nhiều thành phần (MCRs): H EtOOC OH Acid citric N + EtOOC COOEt + ArCHO EtOH Ar N O Ph H Ph Cơ chế 15 Luan van CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 2. Dụng cụ - Bình cầu 25ml, bình cầu 15ml, phễu chiết, phễu lọc.

- Các pipet loại 5ml và 1ml.