Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về bệnh Alzheimer Sa sút trí tuệ là một nhóm bệnh lý mạn tính và tiến triển được định nghĩa là sự xuất hiện và tiến triển các rối loạn về nhận thức bao gồm suy giảm trí nhớ và có ít nhất một trong các triệu chứng sau: vong ngôn (aphasia), vong hành (apraxia), vong tri (agnosia) hoặc có sự rối loạn trong việc thực hiện các hoạt động hàng ngày [4]. Có nhiều nguyên nhân khác nhau gây sa sút trí tuệ như bệnh Alzheimer, sa sút trí tuệ do mạch máu, sa sút trí tuệ thuỳ trán-thái dương, sa sút trí tuệ thể Lewy… Nguyên nhân hay gặp nhất là bệnh Alzheimer, từ 50% đến 70%, tiếp đến là sa sút trí tuệ do mạch máu [5]. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân Alzheimer là 4,2 đến 5,7 năm kể từ khi được chẩn đoán [6].
Tuổi khởi phát càng muộn, giới nam là yếu tố làm giảm thời thời gian sống [7]. Giai đoạn nặng của sa sút trí tuệ có thể kéo dài 2 đến 3 năm [8]. Lịch sử bệnh Alzheimer Vào năm 1901, Bác sĩ tâm thần học người Đức, Alois Alzheimer quan sát một bệnh nhân sống tại Viện an dưỡng vùng Frankfurt là Bà Auguste D. Người phụ nữ 51 tuổi này mắc một rối loạn trí nhớ ngắn hạn cùng với các triệu chứng rối loạn hành vi khác.
Sau năm năm, khi bệnh nhân tử vong, bác sĩ Alzheimer gửi não của bà và bệnh án đến phòng thí nghiệm của Bác sĩ Emil Kraeplin tại Munich. Sau khi phân tích mẫu giải phẫu bệnh của bệnh nhân, ông đã xác định các mảng dạng tinh bột và các đám rối sợi thần kinh. Bác sĩ Alzheimer sau đó đã công bố lần đầu tiên các triệu chứng lâm sàng và bệnh học của bệnh vào ngày 3/11/1906, khi đó bệnh được gọi là “sa sút trí tuệ tiền lão” (presenile dementia). Trong vòng 15-20 năm sau, các hiểu biết về di LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 truyền thần kinh và sinh lý bệnh học của bệnh Alzheimer đã được phát hiện: bốn gien liên quan chắc chắn đến bệnh được phát hiện.
Cơ chế chuyển hóa của các protein tau và amyloid, cơ chế viêm, cơ chế oxy-hóa và những thay đổi về nội tiết có thể gây ra những thoái hóa tế bào thần kinh trong bệnh Alzheimer cũng được làm rõ. Giải phẫu bệnh Tế bào thần kinh khỏe mạnh có một cấu trúc trợ giúp gọi là các vi quản, giống như các đường dẫn các chất dinh dưỡng và các phân tử từ thân các tế bào tới tận cùng của sợi trục và ngược lại, một loại protein tau đặc biệt gắn những vi quản này và làm ổn định chúng. Các đám rối sợi thần kinh: trong bệnh Alzheimer, protein tau bị thay đổi về hóa học, gắn với các sợi tau khác và trở thành đám rối, gây ra thoái hóa các vi quản, tắc nghẽn hệ thống dẫn truyền. Sự tạo ra các đám rối sợi thần kinh có thể gây hậu quả trong chức năng giao tiếp giữa các tế bào thần kinh và sau đó là sự chết của tế bào [9].
Các đám rối sợi thần kinh không chỉ có trên bệnh nhân Alzheimer mà còn thấy trên não những bệnh khác như: bệnh liệt trên nhân tiến triển, hội chứng Parkinson sau viêm não… Như vậy các đám rối sợi thần kinh là tổn thương ít đặc hiệu so với mảng lão suy trong chẩn đoán bệnh Alzheimer. Các mảng lão suy: là tổn thương mô bệnh học khá đặc hiệu chỉ có trong bệnh Alzheimer và quá trình lão hóa. Có 3 loại mảng liên quan đến amyloid được thấy trong não bệnh nhân Alzheimer: - Các mảng lan tỏa, nhỏ, bao gồm các protein phản ứng miễn dịch dạng β - amyloid. Các mảng nay xuất hiện từ giai đoạn sớm của quá trình bệnh lý và được thấy ở các vùng khác nhau của hai bán cầu não.
- Các mảng lão suy cổ điển: Là cấu trúc hình cầu đường kính 12-200 µm, gồm một nhân amyloid phản ứng miễn dịch ở trung tâm, bao xung quanh LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 nhân là các tế bào thần kinh loạn dưỡng, có các đám sợi xoắn kép và các bất thường trong cấu trúc tế bào (nhân, lưới nội bào, ty lạp thể…). - Các mảng suy kiệt: chỉ còn thấy một nhân amyloid đậm đặc và tách biệt hẳn ra, các tế bào thần kinh liền kề các nhân amyloid đó đã bị tiêu hủy. Sinh lý bệnh Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer, amyloid đóng vai trò cốt lõi. Các yếu tố căn nguyên đa dạng (gien, tuổi già, chấn thương sọ não, nhiễm virus chậm…), có tác dụng vào quá trình chuyển hóa của một protein tiền chất amyloid (amyloid precursor protein/APP) để tạo ra một sản phẩm protein Aβ gây nhiễm độc tế bào thần kinh.
APP là một phân tử lớn gồm nhiều đoạn β amyloid có 40 đến 42 acid amin. APP được dị hóa tạo ra các đoạn β amyloid. Có 2 loại sản phẩm Aβ là loại gồm 40 và loại gồm 42 acid amin. Loại 42 acid amin làm rối loạn điều hòa calci trong tế bào thần kinh dẫn đến tăng việc tạo ra các đám rối sợi thần kinh, tổn thương lan toả các gốc tự do và dẫn đến chết tế bào thần kinh.
Sự chết tế bào thần kinh xảy ra trong các khu vực khác nhau của não, lúc đầu là hồi hải mã, vùng hạnh nhân sau đó là vỏ não thùy trán. Hình ảnh cấu trúc não Trên bệnh nhân Alzheimer, hình ảnh học cho thấy teo vỏ não và não lan tỏa đặc biệt là teo hồi hải mã (cấu trúc quan trọng trong việc điều hòa quá trình ghi nhớ) trên phim chụp cộng hưởng từ não thì đứng ngang (coronal). Hình ảnh chức năng não Chụp cắt lớp đơn photon (Single Photon Emission Computed Tomography/SPECT) hoặc Chụp cắt lớp phát xạ (Positron Emission Tomography/PET): Không được khuyến cáo là xét nghiệm hàng ngày cho bệnh nhân Alzheimer lâm sàng điển hình. Các xét nghiệm trên có ích trong trường hợp chẩn đoán nghi ngờ sa sút trí tuệ trán-thái dương.
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 Đây là các phương pháp chẩn đoán hình ảnh có sử dụng đồng vị phóng xạ để đo sự tưới máu và chuyển hóa của não. Khác biệt cơ bản giữa PET và SPECT là ở các đồng vị phóng xạ được sử dụng trong hai phương pháp. Trên bệnh nhân Alzheimer sẽ thấy có giảm chuyển hóa glucose tại các vùng đỉnh-thái dương. Điện não đồ vi tính Có giá trị khi nghi ngờ bệnh Creutzfeldt-Jakob hoặc các bệnh liên quan đến virus prion khác.
Điện não đồ cũng có giá trị trong các trường hợp "giả sa sút" (pseudodementia) khi điện não hoàn toàn bình thường trên bệnh nhân sa sút trí tuệ rất nặng trên lâm sàng, hoặc điện não phát hiện các trường hợp động kinh liên tiếp dưới lâm sàng. Điện não đồ trong bệnh Alzheimer có sự lan tỏa các hoạt động chậm như sóng delta, theta, giảm hoạt động các sóng alpha, beta vùng não sau. Những đặc điểm trên chỉ thấy ở bệnh giai đoạn muộn. Chọc dò thắt lưng Để loại trừ trường hợp tràn dịch não áp lực bình thường hoặc tìm các nhiễm trùng thần kinh trung ương (giang mai, bệnh Lyme, nhiễm nấm cryptococcus.
Nồng độ tau và tau phosphoryl hóa thường tăng trong bệnh Alzheimer, trong khi đó nồng độ amyloid thường thấp. Định lượng hai loại protein này cho độ nhạy và độ đặc hiệu 80 đến 90%, tuy nhiên xét nghiệm này chưa được khuyến cáo là xét nghiệm thường quy mà chỉ dùng trong nghiên cứu. Xét nghiệm gien Xác định gien Apolipoprotein E 4 (APOE 4) là công cụ nghiên cứu có giá trị trong việc xác định yếu tố nguy cơ mắc bệnh Alzheimer trong cộng đồng, tuy nhiên có nhiều đồng thuận khuyến cáo chống lại việc dùng gien APOE như một dự đoán mắc bệnh Alzheimer [10]. Theo hướng dẫn của Hội tư vấn về gien Mỹ, xác định gien APP và Presenilin liên quan đến bệnh nhân Alzheimer mang gien trội nhiễm sắc thể LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 thường, khởi phát sớm được chỉ định trong các tình huống sau: Trên bệnh nhân Alzheimer khởi phát sớm có tiền sử gia đình mắc sa sút trí tuệ, trên người có tiền sử gia đình bị sa sút trí tuệ do gien trội trên nhiễm sắc thể thường, trên họ hàng của các bệnh nhân mang gien đột biến gây bệnh Alzheimer khởi phát sớm (ví dụ gien PS-1, PS-2, APP).
Đặc điểm lâm sàng bệnh Alzheimer 1. Các biểu hiện suy giảm hoạt động nhận thức 1. Suy giảm trí nhớ Bệnh Alzheimer là bệnh thoái hóa đặc biệt ở vỏ não, nhất là vỏ não thùy thái dương-hồi hải mã, do vậy bệnh cảnh lâm sàng của bệnh Alzheimer khá đặc trưng phân biệt với các bệnh lý gây sa sút trí tuệ khác. Suy giảm trí nhớ trong bệnh Alzheimer có các đặc điểm: - Là triệu chứng đầu tiên của quá trình bệnh lý, xuất hiện từ từ kín đáo do đó bệnh nhân và người nhà không thể xác định chính xác thời gian bắt đầu triệu chứng.
- Tính chất ngày một nặng dần và lan tỏa tiến triển theo quy luật Ribot: Các sự kiện mới xảy ra bị quên trước rồi đến các sự kiện trong quá khứ gần, sau đó là sự kiện trong quá khứ xa. Giai đoạn nhẹ bệnh nhân rối loạn định hướng, nhầm lẫn những vị trí quen thuộc nên dễ lạc đường. Ở giai đoạn vừa, bệnh nhân khó nhận ra người thân trong gia đình và bạn bè. Ở giai đoạn nặng bệnh nhân mất mọi loại trí nhớ gần và xa, không nhận biết được người thân trong gia đình [11].
Rối loạn ngôn ngữ: vong ngôn (aphasia) [12] Là triệu chứng cốt lõi của bệnh, một trong những tiêu chuẩn để chẩn đoán. - Ở giai đoạn nhẹ, rối loạn ngôn ngữ được phát hiện qua các trắc nghiệm. Triệu chứng hay gặp là khó tìm từ, nói quanh co trong khi phát âm vẫn rõ ràng, đúng cú pháp. Do khó tìm từ nên khó gọi tên đồ vật, đối tượng, nói lặp từ.
Các giao tiếp đơn giản bệnh nhân vẫn thực hiện tốt nhưng với các LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 câu phức tạp đòi hỏi phải suy luận thì bệnh nhân có thể gặp khó khăn và cần sự hỗ trợ của người thân (dấu hiệu quay đầu). - Giai đoạn vừa, có thể thấy hiện tượng sai ngữ pháp, ngôn ngữ mất tính lưu loát, chính xác, hiện tượng nhại lời. - Giai đoạn nặng: bệnh nhân gặp rất nhiều khó khăn trong giao tiếp hoặc không còn khả năng giao tiếp bằng ngôn ngữ. Rối loạn nhận biết: vong tri (agnosia) Đây cũng là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán sa sút trí tuệ với các đặc trưng sau: - Giai đoạn nhẹ: bệnh nhân rối loạn định hướng khi gặp môi trường lạ, địa hình lạ, do đó dễ lạc đường khi đến chỗ không quen thuộc.