Tổng Hợp và Nghiên Cứu 6-methylbenzothiazol-2-amine

Khóa luận trình bày tổng hợp hợp chất 5 arylidene 2 imino 3 6 methylbenzothiazol 2 yl thiazolidin 4 one, khám phá ứng dụng và tiềm năng.

• Tác giả: Trương Chí Hiền
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine
• 1.2. Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích
• 1.3. Sự tautomer hóa
• 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine
• 1.4.1. Tổng hợp từ arylthioure
• 1.4.2. Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde
• 1.4.3. Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide
• 1.4.4. Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate
• 1.4.5. Tổng hợp từ benzothiazole
• 1.5. MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT benzothiazol-2-amine
• 1.5.1. Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine
• 1.5.2. Chuyển hóa thành thiocarbamate
• 1.5.3. Chuyển hóa thành thiosemicarbazide
• 1.5.4. Chuyển hóa thành sulphonamide
• 1.5.5. Chuyển hóa thành các amide
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine
• 2.1.1. Tổng hợp p-tolyl thioure (M1)
• 2.1.2. Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2)
• 2.2. TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine
• 2.2.1. Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3)
• 2.2.2. Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine
• 3.2. NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
• 3.2.1. Phổ hồng ngoại của (M1)
• 3.2.2. Cơ chế phản ứng
• 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ proton (H-NMR)
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về 6 methylbenzothiazol 2 amine và ứng dụng của nó

Hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine là một trong những dẫn xuất quan trọng của benzothiazole, được nghiên cứu rộng rãi trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng 6-methylbenzothiazol-2-amine có khả năng kháng khuẩn mạnh mẽ, đặc biệt đối với các vi khuẩn như Staphylococcus aureus và Escherichia coli. Hơn nữa, hợp chất này còn có tiềm năng trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư, nhờ vào hoạt tính sinh học của nó.

1.1. Đặc điểm cấu trúc và tính chất hóa học của 6 methylbenzothiazol 2 amine

Cấu trúc của 6-methylbenzothiazol-2-amine bao gồm một vòng benzothiazole kết hợp với nhóm amino. Đặc điểm này giúp hợp chất có tính chất hóa học đặc biệt, cho phép nó tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng điện tích và độ liên kết trong phân tử ảnh hưởng đến khả năng phản ứng của nó, từ đó mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới.

1.2. Lịch sử nghiên cứu và phát triển 6 methylbenzothiazol 2 amine

Lịch sử nghiên cứu về 6-methylbenzothiazol-2-amine bắt đầu từ những năm 1940, khi các nhà khoa học lần đầu tiên tổng hợp thành công hợp chất này. Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để khám phá hoạt tính sinh học và ứng dụng của nó trong y học. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng hợp chất này có khả năng kháng khuẩn và chống ung thư, làm tăng sự quan tâm trong cộng đồng khoa học.

II. Thách thức trong nghiên cứu và tổng hợp 6 methylbenzothiazol 2 amine

Mặc dù 6-methylbenzothiazol-2-amine có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng việc tổng hợp và nghiên cứu hợp chất này cũng gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề chính là sự phức tạp trong quá trình tổng hợp, đòi hỏi các phương pháp hóa học tinh vi và chính xác. Ngoài ra, việc xác định cấu trúc và tính chất của hợp chất cũng cần đến các kỹ thuật phân tích hiện đại.

2.1. Các phương pháp tổng hợp 6 methylbenzothiazol 2 amine

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine, bao gồm việc sử dụng các chất phản ứng như p-toluidine và ammonium thiocyanate. Mỗi phương pháp đều có ưu điểm và nhược điểm riêng, ảnh hưởng đến hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm cuối cùng.

2.2. Những khó khăn trong việc xác định cấu trúc của 6 methylbenzothiazol 2 amine

Việc xác định cấu trúc của 6-methylbenzothiazol-2-amine thường gặp khó khăn do sự tương tác phức tạp giữa các nhóm chức trong phân tử. Các kỹ thuật như phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ proton thường được sử dụng để phân tích cấu trúc, nhưng cần có sự kết hợp với các phương pháp khác để đạt được kết quả chính xác.

III. Phương pháp tổng hợp 6 methylbenzothiazol 2 amine hiệu quả

Để tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine một cách hiệu quả, các nhà nghiên cứu đã phát triển nhiều phương pháp khác nhau. Những phương pháp này không chỉ giúp tăng hiệu suất tổng hợp mà còn giảm thiểu các phản ứng phụ không mong muốn. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là rất quan trọng để đạt được sản phẩm chất lượng cao.

3.1. Tổng hợp từ p toluidine và ammonium thiocyanate

Phương pháp tổng hợp phổ biến nhất cho 6-methylbenzothiazol-2-amine là sử dụng p-toluidine kết hợp với ammonium thiocyanate. Quá trình này diễn ra trong môi trường acid và yêu cầu điều kiện nhiệt độ cụ thể để đạt được hiệu suất tối ưu.

3.2. Tổng hợp từ o aminothiophenol và aldehyde

Một phương pháp khác để tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine là sử dụng o-aminothiophenol và aldehyde. Phản ứng này diễn ra trong môi trường acid và tạo ra sản phẩm thông qua cơ chế đóng vòng, cho phép thu được hợp chất với độ tinh khiết cao.

IV. Ứng dụng thực tiễn của 6 methylbenzothiazol 2 amine trong y học

Hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc kháng khuẩn và chống ung thư. Nghiên cứu cho thấy hợp chất này có khả năng ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn và tế bào ung thư, mở ra triển vọng cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới.

4.1. Khả năng kháng khuẩn của 6 methylbenzothiazol 2 amine

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng 6-methylbenzothiazol-2-amine có khả năng kháng khuẩn mạnh mẽ, đặc biệt đối với các vi khuẩn gram dương và gram âm. Điều này làm cho hợp chất trở thành một ứng viên tiềm năng trong việc phát triển thuốc kháng sinh mới.

4.2. Tiềm năng chống ung thư của 6 methylbenzothiazol 2 amine

Hợp chất này cũng đã được nghiên cứu về khả năng chống ung thư, với nhiều dẫn xuất cho thấy hoạt tính mạnh mẽ trong việc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các nghiên cứu tiếp theo đang được thực hiện để khám phá tiềm năng này trong điều trị ung thư.

V. Kết luận và triển vọng nghiên cứu 6 methylbenzothiazol 2 amine

Tổng kết lại, 6-methylbenzothiazol-2-amine là một hợp chất có nhiều tiềm năng trong lĩnh vực hóa học và y học. Mặc dù còn nhiều thách thức trong việc tổng hợp và nghiên cứu, nhưng những ứng dụng thực tiễn của nó trong điều trị bệnh là rất hứa hẹn. Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các hoạt tính sinh học của hợp chất này.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo cho 6 methylbenzothiazol 2 amine

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, nhằm tăng hiệu suất và giảm thiểu tác động môi trường. Đồng thời, việc khám phá thêm các dẫn xuất của 6-methylbenzothiazol-2-amine cũng cần được thực hiện để tìm ra những hợp chất có hoạt tính sinh học cao hơn.

5.2. Tương lai của 6 methylbenzothiazol 2 amine trong ngành dược phẩm

Với những tiềm năng đã được chứng minh, 6-methylbenzothiazol-2-amine có thể trở thành một trong những hợp chất quan trọng trong ngành dược phẩm. Việc nghiên cứu và phát triển các sản phẩm từ hợp chất này sẽ mở ra nhiều cơ hội mới trong việc điều trị các bệnh lý nghiêm trọng.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hóa dược, các hợp chất dị vòng chứa nguyên tố dị loại như nitơ và lưu huỳnh đóng vai trò quan trọng nhờ sở hữu nhiều hoạt tính sinh học có giá trị ứng dụng cao. Khung phân tử benzothiazol-2-amine và các dẫn xuất thế của nó đã được nhiều công trình khoa học chứng minh có khả năng kháng khuẩn đối với các chủng vi khuẩn gram dương và gram âm (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli), kháng nấm, hạn chế sự hình thành và phát triển của khối u (chống ung thư), chống co giật, hỗ trợ điều trị bệnh đái tháo đường, an thần và kháng sốt rét. Đáng chú ý, các cấu trúc kết hợp dị vòng benzothiazole với nhân thiazolidin-4-one cùng hệ liên kết 5-arylidene tạo ra những biến thể phân tử có tiềm năng dược lý đáng kể.

Khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học (chuyên ngành Hóa Hữu cơ) của sinh viên Trương Chí Hiền, dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Nguyễn Tiến Công tại Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh (thực hiện tháng 5 năm 2012), tập trung vào đề tài: "Tổng hợp một số hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one".

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể gồm 4 nội dung:

1. Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine từ nguyên liệu ban đầu là p-toluidine.
2. Chuyển hóa 6-methylbenzothiazol-2-amine thành 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide, 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one và sau đó điều chế một số dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one với các nhóm thế khác nhau ở vị trí para của vòng benzene ($-N(CH_3)_2$, $-OCH_3$, $-Cl$).
3. Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái tồn tại, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các hợp chất điều chế được.
4. Khảo sát cấu trúc hóa học của 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất điều chế được bằng phương pháp phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$).

Đối tượng nghiên cứu là hệ dị vòng 1,3-benzothiazole, dị vòng thiazolidin-4-one và các sản phẩm ngưng tụ 5-arylidene. Phạm vi nghiên cứu về mặt thực nghiệm tổng hợp được tiến hành tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh; phép đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân được thực hiện tại Phòng Cộng hưởng từ hạt nhân thuộc Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam tại Hà Nội.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình phản ứng

Nghiên cứu dựa trên nền tảng lý thuyết cấu trúc và độ hoạt động hóa học của dị vòng benzothiazole (cụ thể là đồng phân 1,3-benzothiazolione gồm nhân benzene dung hợp với vòng 1,3-thiazole). Kết quả tính toán bán thực nghiệm chỉ ra mật độ electron trên phân tử benzothiazol-2-amine phân bố giảm dần theo thứ tự $C_7 > C_6 > C_4 > C_5$, định hướng cho các phản ứng thế ái điện tử ($S_E\text{Ar}$) ưu tiên vào vị trí có mật độ điện tích cao.

Các mô hình phản ứng hữu cơ cốt lõi được tác giả vận dụng gồm:

• Phản ứng Huggershoff: Đóng vòng p-tolylthiourea có mặt brom trong dung môi chloroform để tạo khung dị vòng 6-methylbenzothiazol-2-amine qua chất trung gian sulfenyl bromide và phản ứng thế ái điện tử nội phân tử.
• Phản ứng acyl hóa amin thơm: Phản ứng thế ái nhân của nhóm amino vào carbon carbonyl của chloroacetyl chloride có mặt chất bẫy acid $K_2CO_3$ để tạo dẫn xuất chloroacetamide.
• Phản ứng thế ái nhân lưỡng phân tử ($S_N2$) và đóng vòng nội phân tử: Thay thế nguyên tử clo bằng ion thiocyanate ($SCN^-$) trong dung môi acetone khan, sau đó nhóm amide tấn công ái nhân vào carbon thiocyanate kèm chuyển vị proton tạo dị vòng thiazolidin-4-one.
• Phản ứng ngưng tụ Aldol - Croton hóa: Ngưng tụ giữa nhóm methylene linh động ($-CH_2-$) tại vị trí số 5 của vòng thiazolidin-4-one với các aldehyde thơm thế para (p-dimethylaminobenzaldehyde, p-methoxybenzaldehyde, p-chlorobenzaldehyde) dưới xúc tác natri acetate trong môi trường acid acetic băng.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và thiết bị

• Phương pháp tổng hợp hóa học: Thực hiện phản ứng đun hồi lưu (reflux), làm lạnh, tách kết tủa, tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại trong hệ dung môi phân cực thích hợp (ethanol : nước hoặc dioxan : nước).
• Phương pháp xác định tính chất vật lý: Đo điểm nóng chảy của các hợp chất bằng máy đo nhiệt độ nóng chảy SMP3 tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
• Phương pháp phân tích quang phổ:
  • Phổ hồng ngoại (FT-IR): Ghi trên máy FTIR-8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr trong vùng số sóng $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$.
  • Phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$): Ghi trên thiết bị Bruker AC 500MHz trong dung môi DMSO-$d_6$ với chất chuẩn nội TMS.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa toàn diện các tư liệu khoa học về cấu trúc, phương pháp tổng hợp và khả năng chuyển hóa của hệ dị vòng benzothiazol-2-amine:

• Giới thiệu về 6-methylbenzothiazol-2-amine: Trình bày cấu trúc 3 đồng phân benzothiazole (1,3-benzothiazole, 1,2-benzisothiazole, 2,1-benzisothiazole), trong đó hệ 1,3-benzothiazole có nhiều ứng dụng nhất; đặc điểm phân bố điện tích tính toán bán thực nghiệm và các dạng tautomer hóa của nhóm 2-amino.
• Các phương pháp tổng hợp benzothiazol-2-amine: Phân tích 5 hướng tổng hợp chính gồm: (1) Đóng vòng arylthiourea với $Br_2$ trong $CHCl_3$; (2) Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde qua base Schiff với chất oxy hóa $FeCl_3$; (3) Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide; (4) Khử hóa và đóng vòng o-nitroarylthiocyanate; (5) Thế ái nhân trực tiếp vào dị vòng benzothiazole bằng $NaNH_2$ ở nhiệt độ cao.
• Một số hướng chuyển hóa các hợp chất benzothiazol-2-amine: Tổng thuật các hướng chuyển hóa thành dẫn xuất hydrazine (Alang và cộng sự), dẫn xuất thiocarbamate, dẫn xuất thiosemicarbazide (Pandurangan và cộng sự), dẫn xuất sulphonamide (Jagtap và cộng sự) và dẫn xuất amide (Hippargi và cộng sự). Đồng thời, tác giả tổng hợp số liệu thử nghiệm hoạt tính sinh học từ các tài liệu tham khảo: các dẫn xuất thiosemicarbazide và hydrazine có hoạt tính kháng khuẩn đối với S. aureus, P. aeruginosa, E. coli với đường kính vòng vô khuẩn từ $10\text{ mm}$ đến $22\text{ mm}$ (so sánh với Ampicillin $21 - 22\text{ mm}$); các dẫn xuất N-bis-(trifluoromethyl)-alkyl-N'-benzothiazolyl urea và dẫn xuất amide có hoạt tính ức chế tế bào ung thư; dẫn xuất benzothiazol-2-amine có hoạt tính chống sốt rét.

Chương 2: Thực nghiệm

Chương này mô tả chi tiết quy trình hóa chất, tỷ lệ mol phản ứng, điều kiện tiến hành và các bước tinh chế cho toàn bộ 7 hợp chất trong chuỗi chuyển hóa ($M_1 \rightarrow M_7$):

• Tổng hợp $p$-tolylthiourea ($M_1$): Phản ứng giữa 16,05 gam (0,15 mol) p-toluidine, 13,5 ml HCl đậm đặc (36,46%, $d = 1,18\text{ g/ml}$) trong 37,5 ml nước, đun hồi lưu 30 phút; sau đó thêm 11,4 gam (0,15 mol) ammonium thiocyanate ($NH_4SCN$), đun hồi lưu 4 giờ. Lọc kết tủa, kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước, thu được 15,06 gam tinh thể hình khối màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $187,5^\circ\text{C}$, hiệu suất 60,48%.
• Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine ($M_2$): Hòa tan 16,6 gam (0,1 mol) $M_1$ trong 100 ml $CHCl_3$, duy trì nhiệt độ dưới $5^\circ\text{C}$. Nhỏ giọt dung dịch 16 gam brom trong 40 ml $CHCl_3$ suốt 2 giờ, khuấy tiếp 2 giờ và đun hồi lưu cách thủy 4 giờ đến khi hết khí HBr. Lọc chất rắn, hòa tan trong nước, trung hòa bằng dung dịch $NH_3$ 25% đến kết tủa hoàn toàn. Kết tinh lại trong ethanol : nước, thu được 11,48 gam tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $133,4^\circ\text{C}$, hiệu suất 70,00%.
• Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide ($M_3$): Cho 0,05 mol $M_2$ và 3,45 gam $K_2CO_3$ hòa tan trong 50 ml $CHCl_3$. Thêm từ từ 5,65 gam (0,05 mol) chloroacetyl chloride trong 20 ml $CHCl_3$ ở điều kiện làm lạnh nước đá, đun hồi lưu 30 phút. Lọc kết tủa, kết tinh lại trong hỗn hợp rượu : nước, thu được 8,36 gam tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $204,1^\circ\text{C}$, hiệu suất 69,52%.
• Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one ($M_4$): Đun hồi lưu 2,41 gam $M_3$ và 1,94 gam KSCN trong 50 ml acetone khan trong 3 giờ. Lọc chất rắn, kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước, thu được 1,56 gam chất rắn màu nâu đỏ, nhiệt độ nóng chảy $236,3^\circ\text{C}$, hiệu suất 59,32%.
• Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one ($M_5$): Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) $M_4$, 0,75 gam (0,005 mol) 4-(dimethylamino)benzaldehyde và 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate trong 30 ml acid acetic băng trong 5 giờ. Đổ vào 30 ml nước đá, lọc kết tủa, kết tinh lại trong dioxan : nước, thu được 0,54 gam chất rắn màu đỏ cam, nhiệt độ nóng chảy $253,3^\circ\text{C}$, hiệu suất 60,34%.
• Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one ($M_6$): Tương tự quy trình trên với 0,66 gam (0,0025 mol) $M_4$, 0,68 gam (0,005 mol) 4-methoxybenzaldehyde, 0,41 gam natri acetate trong 30 ml acid acetic băng, thu được 0,48 gam chất rắn màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy $207,9^\circ\text{C}$, hiệu suất 50,39%.
• Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one ($M_7$): Tương tự quy trình trên với 0,66 gam (0,0025 mol) $M_4$, 0,70 gam (0,005 mol) 4-chlorobenzaldehyde, 0,41 gam natri acetate trong 30 ml acid acetic băng, thu được 0,51 gam chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $264^\circ\text{C}$, hiệu suất 53,06%.
• Quy chuẩn đo lường cấu trúc: Mô tả các thông số máy đo điểm nóng chảy SMP3, máy FTIR-8400S Shimadzu và máy Bruker AC 500MHz.

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương này tập trung biện luận cơ chế phản ứng và phân tích phổ để chứng minh cấu trúc hóa học của các sản phẩm thu được:

• Cơ chế và phổ của $M_1$ và $M_2$:
  • Cơ chế tổng hợp $M_1$ diễn ra qua sự cộng ái nhân của amin vào nhóm thiocyanate. Phổ FT-IR của $M_1$ xuất hiện tín hiệu dao động hóa trị $N-H$ ở $3437\text{ cm}^{-1}$ và $3277\text{ cm}^{-1}$, $C_{sp3}-H$ ở $2950 - 2850\text{ cm}^{-1}$, $C_{sp2}-H$ ở $3001\text{ cm}^{-1}$, và liên kết $C=C$ thơm ở $1613\text{ cm}^{-1}$, $1533\text{ cm}^{-1}$.
  • Phản ứng chuyển $M_1$ thành $M_2$ theo cơ chế Huggershoff gồm hai giai đoạn: oxy hóa thiourea tạo sulfenyl bromide (yêu cầu dung môi $CHCl_3$ tuyệt đối khan), tiếp theo là thế ái điện tử ($S_E\text{Ar}$) của nguyên tử lưu huỳnh mang điện tích dương vào vòng thơm, sau đó tách proton và trung hòa muối hydrobromide bằng dung dịch $NH_3$. Phổ FT-IR của $M_2$ có vân hấp thụ $N-H$ ở $3398\text{ cm}^{-1}$ và $3264\text{ cm}^{-1}$, $C=C$ thơm ở $1634\text{ cm}^{-1}$ và $1541\text{ cm}^{-1}$, $C-S$ ở $1254\text{ cm}^{-1}$.
• Cơ chế và phổ của hợp chất amide $M_3$: Phản ứng cộng ái nhân của nhóm $-NH_2$ vào carbon carbonyl của chloroacetyl chloride, tiếp theo là loại trừ $Cl^-$ và proton hóa. Phổ FT-IR của $M_3$ có pic $C=O$ amide cường độ mạnh tại $1732\text{ cm}^{-1}$ (dấu hiệu nhận biết then chốt so với $M_2$), $N-H$ tại $3466\text{ cm}^{-1}$, $C=C$ thơm tại $1607\text{ cm}^{-1}$ và $1541\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ xác nhận đủ 9 proton với tỷ lệ tích phân $3:2:1:1:1:1$: nhóm methyl tại $\delta = 2,412\text{ ppm}$ (s, 3H, $H^1$); nhóm methylene $-CH_2Cl$ tại $\delta = 4,412\text{ ppm}$ (s, 2H, $H^2$); nhóm $-NH-$ amide ở vùng trường rất yếu $\delta = 12,630\text{ ppm}$ (s, 1H, $H^3$); proton thơm $H^4$ tại $\delta = 7,784\text{ ppm}$ (s, 1H); $H^5$ tại $\delta = 7,649\text{ ppm}$ (d, $^3J = 8,0\text{ Hz}$, 1H); và $H^6$ tại $\delta = 7,266\text{ ppm}$ (d, $^3J = 8,5\text{ Hz}$, 1H).
• Cơ chế và phổ của dị vòng 4-thiazolidinone ($M_4$): Quá trình gồm giai đoạn thế $S_N2$ nguyên tử clo bằng $SCN^-$ tạo trạng thái trung gian, sau đó nguyên tử nitơ của nhóm amide tấn công ái nhân vào carbon của nhóm thiocyanate kèm chuyển vị proton để đóng vòng lactam 5 cạnh. Phổ FT-IR của $M_4$ xuất hiện pic $C=O$ vòng tại $1717\text{ cm}^{-1}$ (dịch về tần số thấp hơn so với $1732\text{ cm}^{-1}$ của $M_3$ do ảnh hưởng sức căng vòng và hiệu ứng cộng hưởng trong vòng dị thể), $N-H$ tại vùng trên $3100\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ thể hiện 9 proton với tỷ lệ $3:2:1:1:1:1$: nhóm methyl tại $\delta = 2,401\text{ ppm}$ (s, 3H, $H^1$); nhóm $-CH_2-$ trong vòng thiazolidinone tại $\delta = 4,041\text{ ppm}$ (s, 2H, $H^2$); proton nhóm imin $=NH$ tại $\delta = 12,242\text{ ppm}$ (s, 1H, $H^3$); proton thơm $H^4$ tại $\delta = 7,738\text{ ppm}$ (s, 1H); $H^5$ tại $\delta = 7,668\text{ ppm}$ (d, $^3J = 8,5\text{ Hz}$, 1H); và $H^6$ tại $\delta = 7,258\text{ ppm}$ (d, $^3J = 8,0\text{ Hz}$, 1H).
• Cơ chế và phổ của các dẫn xuất 5-arylidene ($M_5, M_6, M_7$):
  • Cơ chế phản ứng gồm 2 bước: Bước 1 (Aldol hóa) - enol hóa nhóm methylene hoạt động của $M_4$ và hoạt hóa proton nhóm carbonyl của aldehyde thơm, sau đó cộng ái nhân tạo hợp chất $\beta$-hydroxy ketone trung gian; Bước 2 (Croton hóa) - tách loại phân tử nước theo cơ chế enol (đối với nhóm thế rút electron như $-Cl$) hoặc qua cơ chế carbocation (đối với nhóm thế đẩy electron như $-N(CH_3)_2, -OCH_3$).
  • Phổ FT-IR của $M_5, M_6, M_7$ cho thấy tần số hấp thụ của nhóm $C=O$ giảm rõ rệt xuống vùng $1682 - 1689\text{ cm}^{-1}$ (cụ thể: $M_5$ là $1689\text{ cm}^{-1}$, $M_7$ là $1682\text{ cm}^{-1}$) do hệ liên hợp mở rộng giữa nhóm carbonyl với liên kết đôi $C=C$ ngoại vòng và nhân thơm arylidene. Pic dao động hóa trị $N-H$ xuất hiện ở $3433 - 3448\text{ cm}^{-1}$.
  • Phổ $^1\text{H-NMR}$ của $M_5$ xác nhận 18 proton với tỷ lệ tích phân $3:6:2:1:2:1:2:1$: nhóm $=NH$ imin tại $\delta = 12,618\text{ ppm}$ (s, 1H); proton vinyl $=CH-$ ngoại vòng tại $\delta = 7,645\text{ ppm}$ (s, 1H); nhóm dimethylamino $-N(CH_3)_2$ tại $\delta = 3,038\text{ ppm}$ (s, 6H); nhóm methyl thơm tại $\delta = 2,412\text{ ppm}$ (s, 3H); các cặp proton thơm của vòng benzylidene phân tách rõ do hiệu ứng đẩy electron của nhóm $-N(CH_3)_2$ gồm cặp ortho tại $\delta = 6,868\text{ ppm}$ (d, $J = 8,5\text{ Hz}$, 2H) và cặp meta tại $\delta = 7,540\text{ ppm}$ (d, $J = 8,5\text{ Hz}$, 2H); các proton trên nhân benzothiazole xuất hiện tại $\delta = 7,809\text{ ppm}$ (d, $J = 8,0\text{ Hz}$, 1H, $H^5$), $\delta = 7,771\text{ ppm}$ (s, 1H, $H^4$) và $\delta = 7,304\text{ ppm}$ (d, $J = 8,5\text{ Hz}$, 1H, $H^6$).
  • Phổ $^1\text{H-NMR}$ của $M_6$ xác nhận 15 proton với các tín hiệu tiêu biểu: nhóm $-OCH_3$ tại $\delta = 3,846\text{ ppm}$ (s, 3H) và nhóm methyl tại $\delta = 2,423\text{ ppm}$ (s, 3H).

Chương IV: Kết luận và đề xuất

Tác giả đúc kết các kết quả đạt được về quy trình tổng hợp 7 hợp chất với độ tinh khiết cao, xác định đầy đủ các hằng số vật lý và phổ học thực nghiệm; đồng thời đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo về thử nghiệm hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới tổng hợp.

---

Kết quả và đóng góp

Tổng hợp số liệu thực nghiệm các hợp chất điều chế

Toàn bộ 7 hợp chất trong dãy chuyển hóa được tổng hợp, phân lập và đo đạc thông số thực nghiệm đầy đủ theo bảng tổng hợp sau:

Ký hiệu	Tên hóa học của hợp chất	Khối lượng thu được (gam)	Hiệu suất phản ứng (%)	Trạng thái và màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$)
$M_1$	p-tolylthiourea	15,06	60,48	Tinh thể hình khối, màu trắng	187,5
$M_2$	6-methylbenzothiazol-2-amine	11,48	70,00	Tinh thể hình kim, màu trắng	133,4
$M_3$	2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide	8,36	69,52	Tinh thể hình kim, màu trắng	204,1
$M_4$	2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one	1,56	59,32	Chất rắn, màu nâu đỏ	236,3
$M_5$	5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one	0,54	60,34	Chất rắn, màu đỏ cam	253,3
$M_6$	5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one	0,48	50,39	Chất rắn, màu vàng tươi	207,9
$M_7$	5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one	0,51	53,06	Chất rắn, màu vàng	264,0

Đóng góp khoa học của công trình

• Đóng góp về phương pháp tổng hợp: Xây dựng và hoàn thiện quy trình thực nghiệm gồm 5 giai đoạn chuyển hóa liên tiếp từ nguyên liệu ban đầu phổ biến là p-toluidine để tạo ra chuỗi dẫn xuất lai hóa chứa đồng thời hai dị vòng 1,3-benzothiazole và thiazolidin-4-one liên kết với hệ arylidene ngoại vòng.
• Đóng góp về cấu trúc và dữ liệu phổ học: Khảo sát và cung cấp hệ thống số liệu quang phổ thực nghiệm chi tiết (FT-IR, $^1\text{H-NMR}$) cho các dẫn xuất mới ($M_3, M_4, M_5, M_6$), quy kết chính xác vị trí các vạch phổ tương ứng với từng nguyên tử hydro trong phân tử dựa trên tương tác không gian và hiệu ứng điện tử cảm ứng ($-I, +I$), hiệu ứng liên hợp và độ chắn điện tử.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài

• Phạm vi kiểm tra hoạt tính: Nghiên cứu mới dừng lại ở quy mô tổng hợp hóa học, tinh chế và xác định cấu trúc lý hóa; chưa tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học thực tế (kháng khuẩn, kháng nấm, thử nghiệm độc tính tế bào khối u in vitro) cho các hợp chất mới điều chế ($M_4, M_5, M_6, M_7$).
• Độ bao phủ dữ liệu quang phổ: Phổ cộng hưởng từ proton $^1\text{H-NMR}$ mới được ghi nhận cho các chất $M_3, M_4, M_5, M_6$; hợp chất $M_7$ chỉ mới được khảo sát bằng phổ FT-IR và nhiệt độ nóng chảy; phổ của $M_1$ và $M_2$ được đối chiếu dựa trên các công bố trước đó mà không đo lại trực tiếp.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Mở rộng tổng hợp thêm các dẫn xuất 5-arylidene với các nhóm thế đa dạng khác ở các vị trí ortho, meta, para của vòng benzene (như nhóm $-NO_2, -F, -OH, -Br$).
• Tiến hành thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học trên các chủng vi sinh vật chuẩn (S. aureus, P. aeruginosa, E. coli) và đánh giá hoạt tính ức chế tế bào ung thư để kiểm chứng tiềm năng ứng dụng thực tiễn của khung phân tử đã thiết kế.

---

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo hữu ích đối với:

• Sinh viên, học viên cao học ngành Hóa học và Hóa Dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về kỹ thuật tổng hợp dị vòng chứa lưu huỳnh - nitơ, quy trình kiểm soát phản ứng đóng vòng Huggershoff và các phản ứng ngưng tụ aldol/croton hóa có xúc tác.
• Người làm nghiên cứu về phân tích cấu trúc hữu cơ: Cung cấp phương pháp biện luận, quy kết độ dịch chuyển hóa học ($\delta$), hằng số tương tác spin-spin ($J$) và hình dạng tín hiệu trên phổ cộng hưởng từ proton 500 MHz đối với các hệ dị vòng đa nhân phức tạp.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng Huggershoff được ứng dụng ở bước nào trong khóa luận và cần lưu ý điều kiện thực nghiệm gì?

Phản ứng Huggershoff được áp dụng tại bước chuyển hóa p-tolylthiourea ($M_1$) thành 6-methylbenzothiazol-2-amine ($M_2$) có mặt brom. Điều kiện bắt buộc là dung môi chloroform ($CHCl_3$) sử dụng phải thật tinh khiết và khan nước, do sản phẩm trung gian sulfenyl bromide rất dễ bị thủy phân. Quá trình phản ứng phải giữ lạnh dưới $5^\circ\text{C}$ trong 2 giờ đầu khi nhỏ giọt brom, sau đó mới đun hồi lưu cách thủy trong 4 giờ và trung hòa muối hydrobromide thu được bằng dung dịch $NH_3$ 25%.

2. Sự khác biệt đặc trưng trên phổ FT-IR giữa hợp chất amide $M_3$ và hợp chất đóng vòng lactam $M_4$ là gì?

Trên phổ FT-IR của $M_3$, dao động hóa trị của nhóm carbonyl ($C=O$) amide mạch hở xuất hiện tại số sóng $1732\text{ cm}^{-1}$. Khi chuyển hóa đóng vòng thành dẫn xuất 4-thiazolidinone ($M_4$), dao động $C=O$ vòng dịch chuyển về tần số thấp hơn là $1717\text{ cm}^{-1}$ do liên kết $C=O$ trong vòng 5 cạnh chịu ảnh hưởng của sức căng vòng và quá trình cộng hưởng liên hợp nội vòng làm giảm bậc liên kết.

3. Hiệu suất tổng hợp và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất từ $M_1$ đến $M_7$ đạt giá trị bao nhiêu?

Hiệu suất tổng hợp của các hợp chất dao động từ 50,39% đến 70,00%, cụ thể: $M_1$ ($187,5^\circ\text{C}$, 60,48%), $M_2$ ($133,4^\circ\text{C}$, 70,00%), $M_3$ ($204,1^\circ\text{C}$, 69,52%), $M_4$ ($236,3^\circ\text{C}$, 59,32%), $M_5$ ($253,3^\circ\text{C}$, 60,34%), $M_6$ ($207,9^\circ\text{C}$, 50,39%), $M_7$ ($264,0^\circ\text{C}$, 53,06%).

4. Cơ chế tách nước (croton hóa) trong phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene diễn ra theo những hướng nào?

Quá trình tách nước sau giai đoạn cộng aldol phụ thuộc vào bản chất nhóm thế trên nhân benzene: nếu nhóm thế gần nhóm $-OH$ là nhóm hút electron (như $-Cl$), phản ứng ưu tiên diễn ra theo cơ chế enol; ngược lại, nếu nhóm thế là nhóm đẩy electron (như $-N(CH_3)_2, -OCH_3$), proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm $-OH$ để tách nước và ổn định cation trung gian theo cơ chế carbocation, tạo ra liên kết đôi liên hợp ngoại vòng bền vững.

5. Những tín hiệu $^1\text{H-NMR}$ then chốt nào xác nhận sự hình thành cấu trúc của hợp chất $M_5$?

Phổ $^1\text{H-NMR}$ của $M_5$ cho thấy sự xuất hiện của 18 proton: một singlet ở trường rất yếu $\delta = 12,618\text{ ppm}$ đặc trưng cho nhóm $=NH$ imin; một singlet tại $\delta = 7,645\text{ ppm}$ của proton vinyl ngoại vòng ($=CH-$); một singlet 6 proton tại $\delta = 3,038\text{ ppm}$ của nhóm thế $-N(CH_3)_2$; hai tín hiệu doublet tích phân 2 proton ở $\delta = 6,868\text{ ppm}$ và $\delta = 7,540\text{ ppm}$ ($J = 8,5\text{ Hz}$) tương ứng với các proton ortho và meta của vòng benzylidene; cùng các tín hiệu của nhân benzothiazole và nhóm methyl ($\delta = 2,412\text{ ppm}$).

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trương Chí Hiền đã hoàn thành mục tiêu tổng hợp thành công chuỗi 7 hợp chất hữu cơ dị vòng bắt đầu từ p-toluidine qua các cấu trúc trung gian đến các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one với hiệu suất từ 50,39% đến 70,00%. Cấu trúc hóa học và các hằng số vật lý của toàn bộ các hợp chất điều chế được đã được làm sáng tỏ và chứng minh chặt chẽ bằng các phương pháp phân tích nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$). Công trình cung cấp các quy trình thực nghiệm chi tiết và bộ dữ liệu phổ thực nghiệm có độ tin cậy cao, tạo cơ sở khoa học phục vụ cho các nghiên cứu chuyên sâu tiếp theo về tổng hợp hóa dược và thử nghiệm hoạt tính sinh học.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I TONG QUAN SVTH: TRUONG CHI HIEN Trang 6 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS. NGUYEN TIEN CÔNG 1.1 GIỚI THIEU VE 6-methylbenzothiazol-2-amine 1.1 Di vong benzothiazole Benzothiazole là hợp chất dị vòng có 2 dj tổ oxi và lưu huỳnh, gồm vòng benzene dung hợp với vòng thiazole. N N N 1,3-thiazole benzothiazole 2-amjnobenzothiazole Hợp chat benzothiazole có 3 đồng phân: ? Benzothiazole (1,3-benzothiazolione) Nw 4 1 Benzo[d]isothiazole (1,2-benzothiazolione) — 2 =4 Benzo[c]isothiazole (2,1-benzothiazolione) Trong 3 loại benzothiazole, các hợp chất loại 1,3-benzothiazolione được nghiên cứu tông hợp nhiều nhất do có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực y được, hóa học.Trong khuôn khô dé tai, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu đồng phân 1.3- benzothiazolione (benzothiazole), cụ thé là các dan xuất của benzothiazol-2-amine. SVTH: TRUONG CHÍ HIEN Trang 7 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS.

NGUYEN TIEN CÔNG 1.2 Đặc điểm phân tử va phân bố điện tích Bằng các phương pháp bán thực nghiệm [15], tác giả đã tính toán được điện tích, độ đài liên kết và góc liên kết của benzothiazol-2-amine thu được như sau: 0,024 ie 120.384A'age soa? ` k 40A ° 0 ` ‘mais NH, ~1,872 9⁄1 69A9 .3856AÀN 1 >"§ Két qua tính toán mat độ electron phân bố trên phan tử benzothiazol-2-amine có sự thay đôi Cy > Cg > C¿ >Cs. Do đó trong các phản ứng thé electrophile, tác nhân sẽ thuận lợi tan công vào Cy > Cg > Cy >Cs của benzothiazol-2-amine còn các tác nhan nucleophile tan công thuận lợi theo thứ tự ngược lại.3 Sự tautomer hóa Các dang cau trúc tautomer hóa của benzothiazol-2-amine [15] Œ>~~CÖ~~ Coe Oe = C> 1.2 CÁC PHƯƠNG PHAP TONG HỢP benzothiazol-2-amine 1.1 Tong hợp từ arylthioure Các sản phẩm thé monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng vòng. tạo thành benzothiazol-2-amine khi có mặt Br; trong CHC]; [4] SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIEN Trang § KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS. NGUYEN TIEN CÔNG Ap dụng phương pháp nay, năm 1949, Johanson và các cộng sự đã tông hợp thành công 6-methylmereaptobenzothiazol-2-amine từ 4- methylmercaptophenylthioure [5] 1.2 Di từ dẫn xuất o-aminothiophenol va aldehyde Trong môi trường acid (hoặc base), ø-aminothiophenol ngưng tụ với aldehyde, tạo thành sản pham base Schiffs trung gian, đây là hợp chất có thé phân tách được.

Hợp chất base Schiffs trung gian sẽ đóng vòng. tách proton tạo benzothiazol-2-amine khi có mặt FeẲC]:. H NHạ 4 N NH; Na Ne -~ a ne —> SH SH SH base Schiffs Ch 1.3 Tổng hợp từ ø-aminothiophenol va acid carbamide Khi phan ứng với acid, quá trình đóng vòng cũng xảy ra tương tự như quá trình trên: H NH; Lịo N NH, ‘i SH ame SH lý a : an» 1.4 Tong hợp từ o-nitroarylthiocyanate Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành nhóm amin, sau đó quá trình đóng vòng nội phân tử xảy ra do sự hoạt động mạnh của nhóm thiocyanate. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIEN Trang 9 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS.

NGUYEN TIEN CÔNG NO„ R71 SS ee Rt — F-—Ty Z SCN (ay 1.5 Tổng hợp tir benzothiazole Có thé điều chế (1) bang phan ứng của benzothiazole với tác nhân nucleophile mạnh (NaNH;g). Phan ứng được thực hiện trong dung môi tro ở nhiệt độ cao và xảy ra theo cơ chế thé nucleophile vào vòng thơm (SxAr).-l là + NaNH, L ZA ican L3 MOT SO HUONG CHUYEN HOA CAC HỢP CHAT BENZOTHIAZOL-2-AMINE Những hop chất chứa di vòng benzothiazole ngảy cảng được nghiên cửu tông hợp và thử nghiệp hoạt tính sinh học. Những nghiên cứu trước đây cho thấy đa số các hợp chất chứa di vòng benzothiazole và dan xuất thé của benzothizole đều có hoạt tính kháng khuẩn, hạn chế sự phát triển của khối u, chống co giật.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine Gaurav Alang và các cộng sự [1], [8] đã tông hợp thành công 6- methylbenzothiazol-2-amine và chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất thế của hydrazine bang cách đun hồi lưu hỗn hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine va hydrazine, sau đó ngưng tụ với các dẫn xuất thế khác nhau của acetophenone Tất cả các hợp chất được thử hoạt tính kháng khuẩn đối với vi khuẩn gram dương S. epidermidis và vi khuẩn gram âm P.

coli bằng phương pháp xác định bán kính đường tron vô khuẩn với nồng độ các chất là Img/ml với chat so sánh là Ampicillin. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIEN Trang 10 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS. NGUYÊN TIỀN CÔNG ca; CHy HạC $ HCI, H;O HBr sia NIELSON HẠO, WA l , H s na CHyOH), NH,NH, 4, Hye F R = 2-flucrovcetophetone R;, R = 4-flucroacetophenone Hye s Ry, R = 2-chloroncetophenane R,_R = 4-chloroacetophenone Wj M R Rg, R = p-hydroxyacetopheoone N Rg R = 2*aylroxyzcetonhienene Rị, R = 2S dihydroxyucetophenone b Bảng 1: Kết qua phân tích vùng ảnh hướng của một số chất đã tông hợp với một số loại vi khuẩn (so sánh với Apicillin) S. coli Ampicillin 22 mm 21 mm m6 | - |10mmG0%| 12mm7% 10 mm (45%) 14 mm (67%) KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS.

NGUYEN TIEN CÔNG Kết qua cho thấy, các hợp chat tir (Rạ) va (R7) có hoạt tinh khang khuẩn giống nhau với S. aeruginnosa, trong khi đó (Rị) và (Rs) có hoạt tính tương tự đối với E. Đặc biệt, (Rs) có hoạt tính mạnh đối với vi khuẩn P. aeruginosa và (Rg) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với S.2 Chuyén héa thanh thiocarbamate Khi cho hợp chất benzothiazol-2-amine phan ứng với carbon disunfua.

chúng ta thu được muối dithiocarbamate tương ứng (2). Các ester dithiocarbamate (3a-d) cũng được tạo thành khi alkyl hóa các muối trên. "NOH RX C,H, CH,C,H; CR/EODEE YO Sy’) ` b d t O;N (3a-d) 1.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide Hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine cũng được nhiều tác giả nghiên cứu tông hợp. Thông thường, p-toluidine là chất đầu thường sử dụng, tạo thành hợp chất p- tolylthioure.

Sự vòng hóa thường được tiến hành trong dung môi acid acetic hoặc chloroform với sự có mat của brom hoặc acid sulfuric, acid chlohidric. Pandurangan và các cộng sự [2] đã tông hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất thuộc thiosemicarbazide theo phương pháp này và chuyên hóa thành các dẫn xuất khác nhau. cụ thê như sau: mm FỄẮẪẮèèễtètễẮttễttễtễtễtễtễtễtễễtễtễĐ—TTễỄFÈT Ty my TT TTFÐ TT TJỷJ J J J J / /ỷ ìủìủìì> ì_ì-Ằ-_E-_-EKETEỲ-BBRBeBS-SBSRSSsi SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIEN Trang 12 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS. NGUYEN TIEN CÔNG CH; CH, HCl, H;O Br;/CHCI; NH NH,SCN $° NH,SCN 4 C.COCI ann NH, H $s Ắ | ctylenglycol NH,NH, H.C S œ3; NHNH; |or Bocce HạC a.R=4-Br (Mạ) cR=4Cl (My) Các hợp chất (My), (Mạ) và (Mạ) cũng được thử hoạt tính kháng khuẩn bằng phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuân.

Các chất được thử hoạt tính kháng khuẩn với các chủng S. coli với nồng độ các chất là ] mg/ml. Bang 2: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn của các chat M,+M; Hợp chất S. aeruginosa Ampicillin 22 mm 21 mm Kết qua cho thay, (M,) có hoạt tính khang khuân mạnh đối với P.

aeruginosa, (M;) có hoạt tinh kháng khuẩn mạnh với E. coli và (M3) có hoạt tính kháng khuẩn trung bình đối với 3 chủng vi khuẩn thử nghiệm. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIEN Trang l3 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS. NGUYÊN TIỀN CÔNG 1.4 Chuyển hóa thành sulphonamide Từ dẫn xuất benzothiazol-2-amine, người ta cũng có thể tổng hợp dẫn xuất sulphonamide bằng cách ngưng tụ hợp chất benzothiazol-2-amine với các đẫn xuất sulphonyl chloride, từ đó tông hợp ra nhiều chất có ứng dụng quan trọng.

Jagtap và các cộng sự [3] đã tổng hợp ra 2-amino-7-choloro-6- fluorobenzothiazole. từ đó tông hợp các dẫn xuất sulphonamide theo sơ đồ sau: LI = SL n a n : o NH; N ° ° nay 3, 7 H L¿ ta Aca SEO +L | CHLCOOH 394 | HSCH CoQ41 Các hợp chất đã tong hợp được tác giả thử hoạt tinh kháng khuẩn đối với các chủng S. Kết qua thử SVTH: TRUONG CHI HIEN Trang 14 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS. NGUYEN TIEN CÔNG nghiệm cho thay, tat cả các hợp chat đều có hoạt tính kháng khuẩn với các chủng thử nghiệm.

Đặc biệt, hợp chat (Az), (As) có hoạt tính kháng khuẩn khá mạnh.5 Chuyên hóa thành các amide Những hợp chất có chứa nhóm amino thường là những hợp chất rất hoạt động, có nhiều kha năng chuyên hóa thành các dẫn xuất khác nhau như đã trình bày. Những hợp chat này đều có những hoạt tinh quan trọng, có khả năng ứng dụng cao. Cho nên việc chuyên hóa các hợp chất chứa benzothiazol-2-amine đang được quan tâm nghiên cứu. Một trong những hướng chuyên hóa quan trọng của hợp chat amin là chuyên thành amide, từ đó chuyên hóa thành hợp chất có chứa đị vòng quan trọng khác.Hippargi và các cộng sự đã tông hợp thành công 2-amino-7-choloro-6- fluorobenzothiazole, từ đó điều chế dẫn xuất amide khi cho chat này tác dụng với chloroacetyl chloride [10].

Sơ đồ chuyền hóa cụ thé như sau: NH, “Gicoon Vo KSCN; Br, E CICH;COCI Những hợp chất tong hợp được đều có hoạt tính kháng khuẩn, trong đó chất (R;). (Rs) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với cả bốn loại vi khuan thử nghiệm là E. SVTH: TRUONG CHI HIEN Trang 15 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS. NGUYEN TIEN CÔNG Ngoài ra, các hợp chat benzothiazol-2-amine cũng được chuyên hóa thành các dan xuất khác nhau với hoạt tính và khả năng ứng dụng cao.

Khokra và các cộng sự đã nghiên cứu các phương pháp tông hợp các dẫn xuất chứa vòng benzothizole (N;+N,) cũng như được tính của các hợp chất nay [4]. Theo các nghiên cứu, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol-6- yl]benzamide (N,) đã được tông hợp và thử nghiệm cho thấy có hoạt tinh chống ung thư mạnh. Theo tai liệu này thì các hợp chất X-bis-(trifluoromethyl)-alkyl-N'- benzothiazolyl urea có hoạt tính mạnh đổi với các tế bào ung thu, đặc biệt là các chất (Nz) và (N3) = cl N (1) O ie) CH, N = N \ X à_— CH, bu F; Fa $ F, F; (N2) (Ns) Năm 2004, Hout S và các cộng sự đã tổng hợp thành công dan xuất của benzothiazol-2-amine (N). kết qua thử nghiệm cho thay chúng có kha nang chống sốt rét [4] SVTH: TRUONG CHI HIEN Trang 16 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS.

NGUYEN TIEN CÔNG N am SCH, H on / — — (Ny ] CH; Từ các hợp chất benzothiazol-2-amine có thé chuyên hóa thành nhiều loại dan xuất khác nhau. Các hợp chất này đa số đều có hoạt tính sinh học nhất định. ứng dụng vào các lĩnh vực y được, hóa học. Nhằm bổ sung thêm một hướng chuyên hóa của hợp chat benzothiazol-2-amine cũng như tìm ra những hợp chất có hoạt tính sinh học, chúng tôi tiến hành tong hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine, từ đó tong hợp các dẫn xuất là amide, hợp chất chứa đồng thời dị vòng thiazolidin-4-one và hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-y]uhiazolidin-4-one.

—— _ Ặ SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIEN Trang 17 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS. NGUYÊN TIỀN CÔNG CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM _—c.———— SVTH: TRUONG CHÍ HIEN Trang 18 KHÓA LUẬN TOT NGHIEP-2012 GVHD: TS. NGUYEN TIEN CÔNG Các hop chat chứa di vòng benzothiazole va dẫn xuất của nó được chúng tôi tông hợp theo sơ 46 phan ứng sau: NHạ S HCL/H,O ST NH,SCN [or q H NH, HCl N v 2 HạC HạC (M;) Br/CHCI, - ee CICH,COCI yaad e H.C! Hy (M2) Co NH,SCN \ acetone, ? (My) r p-X-CgH,-CHO oO Ẻ Z a.X=OCH, (Mẹ X— cX=Cl M H H.