MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài Trong những năm gần đây, các hợp chất dị vòng đƣợc nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng nhƣ trong đời sống. Ngày 7- 9-2009 theo ghi nhận của Chemical Abstracts Service thì hợp chất hữu cơ thứ 50 triệu là một hợp chất dị vòng (tên là (Z)-5-(5-floro-2-hydroxybenzyliden)- 2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4(5H)-on) và khoảng 55% số lƣợng công bố về hóa hữu cơ là thuộc lĩnh vực hợp chất dị vòng, đồng thời số lƣợng hợp chất dị vòng tổng hợp ra đang tăng nhanh hơn so với hợp chất đồng vòng. Furoxan hay 1,2,5-oxadiazole-2-oxide có hoạt tính sinh học rộng, nó còn đƣợc làm chất cháy nổ.
Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng chữa bệnh của hợp chất furoxan có liên quan tới khả năng giải phóng ra NO. Đặc biệt, khi gắn vòng furoxan với aspirin đã cho một số dẫn xuất có thể chống viêm tối đa, chống đông tụ tiểu cầu do khả năng giải phóng NO và không hoạt động nhƣ các sản phẩm aspirin trong huyết thanh ngƣời. Quinoline là một dị vòng có trong thiên nhiên và từ thế kỷ 19 đã đƣợc tổng hợp, quinoline thể hiện hoạt tính sinh học mạnh nhƣ kháng khuẩn, kháng nấm, chống sốt rét, chống viêm và chống các tế bào ung thƣ. Các hợp chất quinoline đƣợc sử dụng rộng rãi làm chất đầu để tổng hợp các phân tử có lợi ích về y học, đặc biệt là với thuốc chống sốt rét và các hoạt động chống vi khuẩn.
Hệ thống các hợp chất chứa vòng quinoline đƣợc sử dụng làm thuốc chữa bệnh, thuốc điều trị sốt rét một cách hiệu quả, điển hình nhƣ quinine, chloroquine, mefloquine. Ngoài ra, dị vòng quinoline còn có ứng dụng trong phân tích, phát huỳnh quang. Tổng hợp các hợp chất mới trên cơ sở các hợp chất thiên nhiên đã tạo ra đƣợc nhiều dƣợc phẩm, nông dƣợc và đƣợc sử dụng rộng rãi trong y học và nông nghiệp. Do đó, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc các hợp chất chuyển hóa từ 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6- đimetoxiquinolin-2-cacbanđehit”.
Mục đích, nhiệm vụ của luận án - Chuyển hóa eugenol có trong tinh dầu hƣơng nhu ra chất chìa khóa 8- (4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-5,6-dimethoxiquinoline-2-carbaldehyde” (H5). - Từ H5 tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan và quinoline. - Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất tổng hợp đƣợc, đặc biệt là tính chất phổ (IR, NMR, MS) qua đó cung cấp dữ liệu về phổ của các hợp chất mới tổng hợp đƣợc cũng nhƣ mối liên hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ. Phƣơng pháp nghiên cứu - Tổng hợp tài liệu về dị vòng furoxan và quinoline.
- Tổng hợp các chất: Vận dụng các phƣơng pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống có lựa chọn và cải tiến cho thích hợp với từng đối tƣợng mới. Chú trọng nâng cao hiệu suất, tinh chế cẩn thận đến nhiệt độ nóng chảy ổn định. - Nghiên cứu cấu trúc: Các chất tổng hợp ra đều đƣợc đo bằng các phƣơng pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và đo phổ MS. Chất có cấu trúc chất phức tạp đo phổ 2D NMR.
Phân tích các phổ, hệ thống hóa dữ liệu và rút ra nhận xét. Dự kiến kết quả đạt đƣợc - Tổng quan một số vấn đề về tình hình nghiên cứu gần đây về eugenol và dẫn xuất, các hợp chất dị vòng furoxan và dị vòng quinoline. - Tổng hợp đƣợc 10 chất trong đó có 3 hợp chất mới. - Phân tích xác định cấu trúc 3 hợp chất mới.
2 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU EUGENOL 1. Cấu tạo và đặc tính vật lí CTCT: Eugenol đƣợc gọi bằng nhiều tên khác nhau: CTPT: C10H12O2 4-allyl-2-methoxyphenol M = 164 g/mol 2-methoxy-4-(2-propenyl)phenol d = 1.06 g/cm3 1-allyl-4-hydroxy-3-methoxybenzene t0nc = -7.50C 2-methoxy-4-allylphenol t0sôi = 2540C 2-methoxy-4-(2-propen-1-yl)phenol pKa = 10.19 Eugenol là một chất lỏng nhờn không màu hoặc màu vàng nhạt, sẫm màu lại khi tiếp xúc với không khí, mùi thơm. Không tan trong nƣớc, không tan trong glycerol, dễ tan trong ethanol 700.
Hóa tính Eugenol là một hợp chất chứa nhân thơm, có nhóm chức phenol và ete: Tham gia phản ứng đặc trƣng của phenol và ete. Đặc biệt, từ eugenol có thể tổng hợp ra các hợp chất dị vòng có nhiều ý nghĩa. Nhóm tổng hợp hữu cơ– ĐHSP Hà Nội [8] đã chuyển hoá eugenol thành các dẫn xuất bền hơn để thực hiện các bƣớc tổng hợp dị vòng tiếp theo. Sơ đồ chuyển hóa eugenol thành các dẫn xuất bền methyleugenol (1) ; acid eugenoxyacetic (2); acid isoeugenoxyacetic (3 ); acid veratric (4 ); isomethyleugenol ( 5 ) 3 Tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole: Tổng hợp dãy 2-aryl-1,3,4- oxadiazole-5-thiol và dãy 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole bằng cách chuyển hóa acid veratric [3, 4] theo sơ đồ 1.
Sơ đồ tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole Tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole: Từ axit isoeugenoxyacetic tổng hợp các hợp chất chứa vòng 1,2,5-oxadiazole-2-oxide (vòng furoxan) và các dẫn xuất nitro của chúng [7]. Sơ đồ tổng hợp vòng 1,2,5-oxadiazole từ acid isoeugenoxyacetic Cũng có thể xuất phát từ isomethyleugenol sau đó tổng hợp một số hợp chất loại 1,2,5-oxadiazole [20] theo sơ đồ 1. Sơ đồ tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ isomethyleugenol Tổng hợp dị vòng 1,2,4-triazole: Từ acid veratric rồi chuyển hóa thành hidrazit là chất đầu để tổng hợp dãy 1,2,4-oxadiazole đƣợc nêu trong các công trình [1],[ 5]. Sơ đồ tổng hợp dị vòng 1,2,4-triazole 1.
Khai thác eugenol Eugenol là một phân tử phenolic xuất hiện tự nhiên đƣợc tìm thấy trong một số loại cây nhƣ quế, đinh hƣơng, hƣơng nhu, nhục đậu khấu và lá nguyệt quế. Đặc biệt, nó thành phần chính trong tinh dầu đinh hƣơng và tinh dầu hƣơng nhu. Cất lôi cuốn hơi nƣớc thân, lá và hoa hƣơng nhu hoặc đinh hƣơng ngƣời ta thu đƣợc tinh dầu với thành phần chính là eugenol chiếm từ 45 – 70% khối 5 lƣợng tinh dầu. Phân lập eugenol trong tinh dầu bằng dung môi CH2Cl2 và làm khô bằng Na2SO4 đƣợc eugenol tinh khiết.
Tác dụng dƣợc lí của eugenol Eugenol đƣợc sử dụng trong nƣớc hoa, hƣơng liệu và các loại dầu thiết yếu. Nó cũng đƣợc sử dụng nhƣ là một chất sát khuẩn và gây tê. Eugenol có thể kết hợp với kẽm oxit để tạo thành kẽm oxit eugenol (ZnOE) sử dụng để hàn kín ống tủy trong nha khoa [15]. Eugenol còn dùng làm phụ gia chống oxi hóa an toàn trong công nghiệp thực phẩm, diệt sâu bọ trong nông nghiệp [29].
Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng tác dụng chữa trị của tinh dầu hƣơng nhu cũng nhƣ của cây hƣơng nhu là chủ yếu do eugenol là hợp phần hoạt động sinh học chính trong chúng. Để giải thích khả năng chữa trị các chứng bệnh khác nhau nhằm làm cơ sở cho ứng dụng trong y học hiện đại, đã có một số công trình nghiên cứu dƣợc lý của eugenol và tinh dầu hƣơng nhu, tinh dầu đinh hƣơng đối với hệ miễn dịch, hệ thần kinh, hệ hô hấp, cơ quan sinh sản, hóa sinh máu ở động vật thí nghiệm. Kết quả cho thấy eugenol có tác dụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, làm giảm đƣờng, giảm triglyceride, giảm cholesterol trong máu, làm giãn mạch máu. Do eugenol có nguồn gốc thực vật lại có tính chất dƣợc lý quý nhƣ trên nên nó có tầm quan trọng lớn trong công nghiệp hóa dƣợc.
Eugenol đƣợc nhiều nhà hóa học trong nƣớc và ngoài nƣớc dùng làm chất đầu để chuyển hóa nó thành các dẫn xuất khác nhau với hy vọng tìm đƣợc các chất có ứng dụng trong thực tế. TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU FUROXAN 1. Cấu tạo của vòng furoxan Dị vòng 1,2,5-oxadiazole có tên thông thƣờng là furazan. N-oxide của furazan (1,2,5-oxadiazol-2-oxide) đƣợc gọi là furoxan.
6 Các nguyên tử carbon, nito và oxigen trong vòng furoxan đều ở trạng thái lai hóa sp2, hai đôi electron của hai liên kết C=N và cặp electron chƣa liên kết của oxi tạo thành hệ liên hợp khép kín, phẳng phù hợp với quy tắc Huckel (4n+2) do đó vòng furoxan là thuộc loại vòng thơm, đƣợc biểu diễn bởi công thức nhƣ sau: 1. Các phản ứng đặc trƣng của vòng furoxan a. Phản ứng đồng phân hóa Khả năng trải qua quá trình đồng phân hóa với việc chuyển nguyên tử oxigen ngoại bào từ nito này sang nito khác là một đặc điểm chung của loại dị vòng này, thông qua chất trung gian dinitrosoetylen (DNE). Nguyên nhân là do nguyên tử oxi nhóm N-oxide có mật độ electron lớn, và lại không đồng phẳng so với các nguyên tử trong vòng furazan.
Do vậy nguyên tử oxi này gây nên sự thay đổi trật tự liên kết trong vòng furoxan. Quá trình đồng phân hóa gây ra dƣới tác dụng của nhiệt hoặc ánh sáng cực tím (điều này khá phù hợp với phổ MS của vòng 1,2,5-oxadiazole-N-oxide thƣờng có sự phân cắt một phân tử NO), cơ chế nhƣ sơ đồ 1. Cơ chế phản ứng đồng phân hóa Từ năm 1966, Mallory và Camarata đã nghiên cứu phản ứng đồng phân hóa vòng furoxan trong DMF cho biết tốc độ phản ứng đồng phân hoá ở 1400C là rất nhỏ. Các tác giả cũng cho rằng sự đồng phân hoá đƣợc thực hiện bằng cách mở và đóng vòng furoxan [30].
7 Đến năm 2004, Cerecetto và các cộng sự đã đun hồi lƣu hợp chất 3- (hidroximethyl)-N-2-oxide-4-phenyl-1,2,5-oxadiazole trong toluene thời gian 3 ngày thì đã đồng phân hóa hoàn toàn thành 4-(hidroximethyl)-N-2-oxide-3- phenyl-1,2,5-oxadiazole [37]. Nghiên cứu tính chất các đồng phân của một số dẫn xuất furoxan, các tác giả [31] cho thấy nhiệt độ nóng chảy của hai đồng phân khác nhau. Điều đáng chú ý là pKa của hai đồng phân acid methylfuroxancarboxylic thì lại bằng nhau và bằng 1,3 mặc dù pKa của dẫn xuất furazan tƣơng ứng là 1,6. Phản ứng phá vỡ vòng furoxan Vòng furoxan là vòng không đồng phẳng và kém bền.
Dƣới tác dụng nhiệt, ánh sáng hoặc một vài tác nhân nhƣ LiAlH4, vòng furoxan bị phá vỡ [9] ; ; Natri bohidrua khử các hợp chất dialkyl, diarylfuroxan và benzofuroxan tạo ra dioxim tƣơng ứng, trong đó phản ứng khử diaryl xảy ra dễ hơn [16]. 8 Các tác giả công trình [65] đã nghiên cứu và nhận thấy hợp chất diaxylfuroxan ban đầu bị khử nhóm C=O bởi NaBH4 thành nhóm -hidroxi, sau đó vòng bị phá vỡ: c. Phản ứng chuyển vòng furoxan thành các dị vòng khác Từ vòng Furoxan có gắn nhóm amide, đã bị ion hóa bởi acid hoặc bazo, có thể chuyển hóa thành dị vòng 1,2,3-triazole-1-oxide [23], [38], [42], [62]. Các phản ứng theo sơ đồ sau: Dị vòng 1,2,3-triazole-1-oxide cũng có thể đƣợc tạo ra từ hợp chất furoxan có gắn nhóm nitro, amino [33].
Vòng Furoxan có gắn nhóm carbonyl khi tác dụng với amine, amoniac, hydrazine hoặc hidroxylamin tạo hợp chất kém bền sau đó bị chuyển hóa thành vòng furaxan, vòng isoxazole, vòng pyrazole [63]. Sơ đồ chuyển hóa dị vòng furoxan thành vòng furaxan, isoxazole, pyrazole Từ 3,4 – dihidroximinomethylfuroxan tiến hành phản ứng trong điều kiện KOH/H2O thu đƣợc dị vòng pyrazole còn trong NH3/pyridine lại thu đƣợc dị vòng furaxan và isoxazole [9].