Tổng quan luận án
Luận án tiến sĩ hóa học của tác giả Nguyễn Minh Quang, với đề tài "Thiết kế, sàng lọc và tổng hợp một số dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất dựa trên các tính toán hóa lượng tử kết hợp phương pháp mô hình hóa QSPR", thuộc chuyên ngành Hóa lý thuyết và hóa lý (mã số: 944.19), được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học – Đại học Huế dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Phạm Văn Tất và TS. Trần Xuân Mậu.
Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu
Dẫn xuất thiosemicarbazone là nhóm hợp chất hữu cơ chứa đồng thời nguyên tử nitơ và lưu huỳnh, sở hữu khả năng phối trí cao để tạo phức bền với nhiều ion kim loại chuyển tiếp. Các ion kim loại nặng như $\text{Hg}^{2+}$, $\text{Cd}^{2+}$, $\text{Pb}^{2+}$, $\text{As}^{3+}$, $\text{Sb}^{3+}$, $\text{Cr}^{3+}$, $\text{Cu}^{2+}$, $\text{Zn}^{2+}$, $\text{Ni}^{2+}$, $\text{Mn}^{2+}$ tích lũy trong môi trường nước và cơ thể sinh vật, gây ra nhiều tác động độc hại. Việc phân tích định lượng các ion kim loại này bằng phương pháp trắc quang dựa trên phản ứng tạo phức màu với thuốc thử thiosemicarbazone là một phương pháp thuận tiện và kinh tế.
Tuy nhiên, trước khi nghiên cứu này được thực hiện, các công trình trong và ngoài nước chủ yếu tập trung vào việc tổng hợp thực nghiệm đơn lẻ và thử nghiệm hoạt tính sinh học hoặc làm thuốc thử phân tích. Chưa có công trình nào xây dựng hệ thống mô hình hóa quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tính chất (QSPR) nhằm sàng lọc và dự báo đại lượng hằng số bền ($\log\beta$) của phức chất giữa thiosemicarbazone với các ion kim loại dựa trên các biến mô tả lượng tử và điều kiện thực nghiệm.
Mục tiêu nghiên cứu
Luận án xác định 5 mục tiêu cụ thể:
- Xây dựng các mô hình QSPR trên đối tượng phức chất giữa thiosemicarbazone và các ion kim loại dựa trên kỹ thuật sàng lọc, thiết kế các phức chất từ dữ liệu thực nghiệm đã nghiên cứu;
- Thiết kế và dự báo hằng số bền các phức chất mới dựa trên các mô hình đã xây dựng;
- Phân tích, đánh giá các ligand và phức chất mới có khả năng hình thành và tổng hợp dựa trên các tính toán hóa lượng tử;
- Thực nghiệm tổng hợp ligand và phức chất mới trên cùng đối tượng mô hình hóa;
- Xác định hằng số bền của phức tổng hợp và sử dụng kết quả đánh giá các mô hình QSPR dự báo.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu: 54 ligand thiosemicarbazone và các phức chất dạng $\text{ML}$ và $\text{ML}_2$ đã công bố trong tài liệu thực nghiệm; 44 dẫn xuất thiosemicarbazone được thiết kế mới; 02 ligand mới gồm 2-((7-bromo-10-ethyl-10H-phenothiazin-3-yl)methylene)hydrazine-1-carbothioamide (BEPT) và 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)methylene)hydrazine-1-carbothioamide (BECT); cùng 04 phức chất mới với các ion kim loại $\text{Ni}^{2+}$, $\text{Cd}^{2+}$, $\text{Cu}^{2+}$, $\text{Zn}^{2+}$.
- Phạm vi nghiên cứu: Mô hình hóa toán học đa biến (tuyến tính và phi tuyến) trên dữ liệu hóa tin học; tính toán hóa lượng tử khảo sát cấu dạng và bề mặt thế năng (PES) trong dải nhiệt độ 298 K đến 473 K; thực nghiệm tổng hợp hữu cơ - phức chất; phân tích cấu trúc bằng hệ thống phổ nghiệm hiện đại và xác định hằng số bền phức chất trong pha dung dịch bằng phương pháp trắc quang UV-Vis.
Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án
Các hướng nghiên cứu trong nước
Các nhóm tác giả trong nước đã tập trung vào việc tổng hợp và xác định cấu trúc phức chất của thiosemicarbazone với kim loại chuyển tiếp:
- Nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc của phức chất $\text{Pt(II)}$, $\text{Zn(II)}$ với thiosemicarbazone campho [12];
- Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo của phức chất giữa $\text{Zn(II)}$, $\text{Cu(II)}$, $\text{Pd(II)}$, $\text{Mo(II)}$ với dẫn xuất thiosemicarbazone benzaldehyde và thiosemicarbazone isatin [1], [2];
- Tổng hợp và khảo sát cấu trúc phức chất giữa $\text{Pt(II)}$ phối trí qua vị trí N(4) của thiosemicarbazone [41];
- Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất $\text{Pd(II)}$, $\text{Ni(II)}$ [5], phức $\text{Pt(II)}$ [7], phổ hấp thụ electron của phức thiosemicarbazonat $\text{Pt(II)}$ [8], và phức chất kim loại với thiosemicarbazone [11].
Các hướng nghiên cứu quốc tế
Nghiên cứu về thiosemicarbazone và phức chất kim loại phát triển từ những năm 1970 sau các công bố của Domagk và cộng sự [39], [137]:
- Sử dụng 5-bromosalicylaldehyde thiosemicarbazone để định lượng Cu bằng quang phổ [113];
- Xây dựng mô hình 3D-QSAR cho dẫn xuất benzaldehyde thiosemicarbazone ức chế phenoloxidase [156];
- Định lượng Cd bằng trắc quang UV-Vis [105]; dùng 2-hydroxy-4-n-butoxy-5-bromo propiophenone thiosemicarbazone phân tích Fe [106];
- Khảo sát phức của 2-hydroxyacetophenone thiosemicarbazone với Ni bằng phổ IR, X-ray, NMR kết hợp tính toán DFT/B3LYP và MEP [56];
- Đo quang xác định Cu bằng 2-acetylpyridine 4-methyl-3-thiosemicarbazone (APMT) [118], xác định Hg bằng 2-acetylpyridine thiosemicarbazone [24];
- Nghiên cứu lý thuyết DFT và AIM trên ethyl 4-formyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate thiosemicarbazone [138];
- Sử dụng 3-acetylpyridine thiosemicarbazone (3-APT) xác định Ni trong đất và hợp kim [120];
- Nghiên cứu động học tạo phức salicylaldehyde thiosemicarbazone với $\text{Cu}^{2+}$ [29];
- Cân bằng và xác định hằng số bền phức $\text{Mn(II)}$, $\text{Ni(II)}$ với 3-formylpyridine thiosemicarbazone trong môi trường SDS-nước [77];
- Sử dụng DHBMPT nghiên cứu phức của $\text{Co(II)}$ [108] và thử nghiệm kháng khuẩn phức Cu của hydroxyquinoline thiosemicarbazone [121].
Lịch sử phát triển QSAR/QSPR và khoảng trống luận án giải quyết
Lý thuyết QSAR/QSPR bắt nguồn từ nghiên cứu của Crum Brown và Fraser (1868) trên dẫn xuất strychnine, Meyer và Overton (1899), Hammett (1935) với mối liên hệ tuyến tính năng lượng tự do (LFER), Hansch (1962) với tham số kỵ nước $\pi$, Free và Wilson (1962), Wiener và Platt (1947) với các chỉ số đồ thị hóa học dự đoán điểm sôi hydrocarbon, Randic (1975), Kier và Hall (1977), và Cramer (1988) với kỹ thuật CoMFA trong 3D-QSAR.
Khoảng trống mà luận án giải quyết là việc tích hợp toàn diện từ mô hình hóa QSPR đa biến để sàng lọc dữ liệu hằng số bền phức chất thiosemicarbazone, thiết kế cấu trúc ligand mới trên khung phenothiazine và carbazole, dùng tính toán hóa lượng tử đánh giá khả năng tạo phức và cấu dạng bền, sau đó kiểm chứng hoàn toàn bằng thực nghiệm tổng hợp và đo quang trắc phổ.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Khung lý thuyết và mô hình toán học
-
Cân bằng tạo phức và phương pháp Benesi-Hildebrand:
Phản ứng tạo phức giữa ion kim loại $M$ và phối tử $L$ dạng $\text{ML}n$:
$$M + nL \rightleftharpoons ML_n \quad (\text{với } \beta{1n} = \frac{[ML_n]}{[M][L]^n})$$
Khi nồng độ $[L]_0 \gg [M]_0$, phương trình Benesi-Hildebrand tuyến tính hóa mối quan hệ độ hấp thụ quang $A$ và nồng độ ban đầu:
$$\frac{[M]_0 [L]0^n}{A} = \frac{1}{\varepsilon \cdot \beta{1n}} + \frac{[L]0^n}{\varepsilon}$$
Từ dạng $y = ax + b$, xác định hệ số hấp thụ phân tử $\varepsilon = \frac{1}{b}$ và hằng số bền $\beta{1n} = \frac{b}{a}$.
-
Bộ mô tả phân tử (Molecular Descriptors):
- Mô tả cấu trúc 2D/3D: 230 biến số cấu trúc tô pô và hình học từ lý thuyết đồ thị (như ABSQ, ABSQon, MaxHp, MaxNeg, MaxQp, Ovality, Polarizability, $xp3$, $xp5$, $nrings$).
- Mô tả hóa học lượng tử: Khối lượng phân tử (MW), nhiệt tạo thành ($\Delta H_f$), tổng năng lượng, năng lượng electron, năng lượng đẩy nhân - nhân, mômen lưỡng cực, năng lượng ion hóa, orbital phân tử HOMO, LUMO, diện tích bề mặt Cosmo, thể tích Cosmo, điện tích riêng phần nguyên tử.
- Mô tả thực nghiệm: pH dung dịch, lực ion ($I$), nhiệt độ ($T$).
-
Thuật toán phân chia dữ liệu và mô hình hóa:
- Kỹ thuật phân nhóm: Phân cụm $k$-means và phân cụm phân cấp tập hợp (AHC).
- Phương pháp xây dựng mô hình: Hồi quy tuyến tính đa biến (MLR), bình phương tối thiểu từng phần (PLSR), hồi quy thành phần chính (PCR), hồi quy bình phương tối thiểu cổ điển (OLS/OLR) kết hợp giải thuật di truyền (GA-MLR); các mô hình phi tuyến gồm mạng thần kinh nhân tạo (ANN, GA-ANN) và máy học vector hỗ trợ (SVM/SVR, GA-SVR).
- Đánh giá thống kê: Hệ số xác định $R^2$, hệ số hiệu chỉnh $R^2_{\text{adj}}$, hệ số kiểm định chéo $Q^2_{\text{LOO}}$, $Q^2_{\text{LMO}}$, sai số căn bậc hai trung bình (RMSE), sai số bình phương trung bình (MSE), tổng bình phương dư dự đoán (PRESS), sai số phần trăm tuyệt đối trung bình (MAPE, MARE, ARE), kiểm định Fisher ($F$), Student $t$-test, ANOVA, kiểm định ngoại lai Grubb và xác định miền ứng dụng (Applicability Domain - AD).
Công cụ phần mềm và thiết bị thực nghiệm
| Phân nhóm |
Danh mục công cụ, phần mềm, thiết bị |
Mục đích sử dụng trong luận án |
| Phần mềm tính toán & mô hình hóa |
MOPAC2016 (phiên bản 17), Hyperchem, Gaussian, Spartan, Materials Studio, MOE, QSARIS, Dragon |
Tối ưu hóa hình học, tính toán cơ học phân tử MM (trường lực MM+), hóa lượng tử bán thực nghiệm (AM1, PM3, PM6, PM7) và tính toán bộ mô tả |
| Phần mềm thống kê & thuật toán |
MATLAB, Minitab, SPSS, MS Excel |
Phân tích cụm (k-means, AHC), xây dựng mô hình hồi quy GA-MLR, SVR, ANN |
| Thiết bị phân tích cấu trúc |
Máy quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier FT-IR; Máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR (1H, 13C, DEPT-90, DEPT-135, CPD, HSQC, HMBC); Máy khối phổ phân giải cao HR-MS; Kính hiển vi điện tử quét SEM và phổ tán xạ năng lượng tia X (EDX) |
Nhận danh cấu trúc phối tử hữu cơ và xác định thành phần phối trí, hình thái hạt phức chất |
| Thiết bị đo quang phổ |
Máy quang phổ hấp thụ tử ngoại - khả kiến UV-Vis |
Khảo sát điều kiện tạo phức, bước sóng $\lambda_{\max}$, khảo sát tỷ lệ mol, phương pháp Job và đo hằng số bền |
| Dụng cụ tổng hợp hóa học |
Hệ thống hồi lưu nhiệt độ, máy cô quay chân không, buồng sắc ký bản mỏng (TLC), máy đo pH |
Thực hiện các phản ứng ethyl hóa, carbonyl hóa, brom hóa, ngưng tụ thiosemicarbazide và tạo phức |
Nội dung chính theo từng chương
Chương 1. Tổng quan tài liệu
Chương này tổng hợp cơ sở lý luận về thiosemicarbazone và khả năng tạo phức với các ion kim loại chuyển tiếp. Tác giả phân tích trạng thái cân bằng hỗ biến thione - thiol của thiosemicarbazone trong dung dịch: dạng thione đóng vai trò phối tử trung hòa hai càng, dạng thiol mất proton tạo phối tử mang điện tích âm, từ đó hình thành các dạng phức chất $\text{ML}$ và $\text{ML}_2$ trung hòa hoặc mang điện.
Nội dung chương trình bày chi tiết các yếu tố chi phối độ bền phức chất (bản chất ion kim loại trung tâm, kích thước phối tử, hiệu ứng chelat, hiệu ứng không gian, dung môi, pH và lực ion); nguyên lý mô hình hóa QSPR theo 5 nguyên tắc chuẩn của OECD; bản chất các phương pháp tính toán cơ học lượng tử bán thực nghiệm (CNDO, INDO, NDDO, AM1, PM3, PM6, PM7) và cơ học phân tử MM+; đồng thời điểm luận các phương pháp quang phổ xác định công thức phức (phương pháp Job biến thiên liên tục, phương pháp tỷ lệ mol) và phương pháp Benesi-Hildebrand tính toán hằng số cân bằng bền.
Chương 2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu
Chương 2 mô tả quy trình nghiên cứu tổng quát gồm 5 giai đoạn liên kết chặt chẽ:
- Thu thập và sàng lọc dữ liệu: Thu thập dữ liệu thực nghiệm hằng số bền $\log\beta_{11}$ và $\log\beta_{12}$ của 54 phức chất từ các công bố trước; tối ưu hóa cấu trúc không gian bằng MM+ và PM7 trên phần mềm MOPAC/Hyperchem; trích xuất 230 biến mô tả phân tử 2D, 3D, lượng tử và điều kiện thực nghiệm; phân loại và loại trừ ngoại lai bằng kiểm định Grubb.
- Xây dựng mô hình QSPR: Áp dụng giải thuật di truyền (GA) để chọn lọc tổ hợp biến tối ưu; huấn luyện các mô hình tuyến tính (MLR, PLSR, PCR, OLS) và phi tuyến (ANN, SVR) trên tập luyện (training set) và đánh giá trên tập kiểm tra độc lập (test set/validation set).
- Thiết kế hợp chất mới: Dựa trên cấu trúc 10H-phenothiazine và 9H-carbazole, thiết kế 44 dẫn xuất thiosemicarbazone mới và các phức chất tương ứng.
- Tính toán hóa lượng tử và dự báo: Tính toán bề mặt thế năng (PES) quét các góc nhị diện ($a_1, a_2, a_3, a_4$) và góc uốn ($t_1, t_2, t_3, t_4$) để tìm cấu dạng bền nhất ở 298–473 K; dự báo $\log\beta$ từ mô hình QSPR.
- Thực nghiệm tổng hợp và phân tích: Lựa chọn 02 ligand mới (BEPT và BECT) để tổng hợp qua quy trình 4 giai đoạn; tổng hợp 04 phức chất $\text{Ni(II)-BEPT}$, $\text{Cd(II)-BEPT}$, $\text{Cu(II)-BECT}$, $\text{Zn(II)-BECT}$; đo quang UV-Vis xác định thành phần và tính toán $\log\beta_{12}$ thực nghiệm để đối chiếu mô hình.
Đối chiếu sai số (BEPT, BECT & 4 phức chất) Xây dựng mô hình QSPR
(Tính toán QM ở 298-473 K)
Chương 3. Kết quả và thảo luận
Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu tính toán và thực nghiệm thu được:
-
Kết quả xây dựng mô hình QSPR:
- Đối với phức $\text{ML}$, mô hình kết hợp giải thuật di truyền với hồi quy tuyến tính đa biến (GA-MLR) và mạng nơ-ron nhân tạo (GA-ANN) cho kết quả thống kê cao: mô hình tối ưu đạt $R^2_{\text{train}} = 0{,}9446$, hệ số đánh giá chéo $Q^2_{\text{LOO}} = 0{,}9262$. Các biến mô tả cấu trúc có mức đóng góp phần trăm trung bình (APC) cao nhất lên độ bền $\log\beta_{11}$ gồm: chỉ số phân nhánh $xp5$, $xp3$, số lượng vòng $nrings$ và độ lệch cầu $Ovality$.
- Mô hình phi tuyến GA-SVR và GA-ANN thể hiện khả năng khớp dữ liệu và dự báo ngoại tốt trên các tập kiểm định ngoại, các điểm dữ liệu đều nằm trong miền ứng dụng (AD).
-
Phân tích cấu dạng bền bằng tính toán lượng tử:
- Quét năng lượng quay quanh các liên kết đơn xác định hàng rào năng lượng của các góc nhị diện: $a_1 (\text{H-N1-C2-N3})$, $a_2 (\text{N1-C2-N3-N4})$, $a_3 (\text{C2-N3-N4-C5})$, $a_4 (\text{N4-C5-C6-C7})$ đối với BEPT và BECT.
- Khảo sát 4 góc uốn $t_1 (\text{C12-N5-Me1-N9})$, $t_2 (\text{C3-S2-Me1-S6})$, $t_3 (\text{N9-N8-C7-S6})$, $t_4 (\text{N5-N4-C3-S2})$ khẳng định phức chất tồn tại ở cấu dạng giả phẳng với năng lượng thấp nhất, ổn định trong khoảng nhiệt độ 298 K đến 473 K.
-
Kết quả tổng hợp và chứng minh cấu trúc:
- Tổng hợp thành công BEPT qua 4 bước: (1) Ethyl hóa phenothiazine $\rightarrow$ (2) Carbonyl hóa $\rightarrow$ (3) Brom hóa $\rightarrow$ (4) Ngưng tụ thiosemicarbazide.
- Tổng hợp thành công BECT qua 4 bước: (1) Ethyl hóa carbazole $\rightarrow$ (2) Carbonyl hóa $\rightarrow$ (3) Brom hóa $\rightarrow$ (4) Ngưng tụ thiosemicarbazide.
- Tổng hợp 4 phức chất: $\text{Cd(II)-BEPT}$, $\text{Ni(II)-BEPT}$, $\text{Cu(II)-BECT}$, $\text{Zn(II)-BECT}$.
- Cấu trúc các chất được xác nhận qua phổ nghiệm: phổ FT-IR chỉ ra sự dịch chuyển của vân hấp thụ nhóm azomethine ($\text{C=N}$) và thione ($\text{C=S}$); phổ NMR ($^1\text{H}$, $^{13}\text{C}$, DEPT-90, DEPT-135, CPD, phổ tương quan HSQC, HMBC và phổ lắc $\text{D}_2\text{O}$) xác nhận đầy đủ vị trí liên kết phối trí qua nguyên tử N và S; phổ HR-MS cho pic ion phân tử trùng khớp khối lượng lý thuyết; phổ SEM-EDX khẳng định sự có mặt của nguyên tố kim loại trung tâm trong tinh thể phức chất.
-
Khảo sát quang phổ và xác định hằng số bền:
- Các phức chất tạo thành có màu sắc đặc trưng, độ hấp thụ quang ổn định kéo dài trên 120 phút.
- Phương pháp tỷ lệ mol và phương pháp Job đều xác định tỷ lệ tạo phức giữa ion kim loại và ligand là $1:2$ ($\text{ML}_2$).
- Giá trị hằng số bền thực nghiệm $\log\beta_{12}$ xác định theo phương pháp Benesi-Hildebrand cho thấy độ tương đồng cao với giá trị dự báo từ mô hình QSPR.
| Hợp chất / Phức chất |
Bước sóng $\lambda_{\max}$ (nm) |
Tỷ lệ phối trí (M:L) |
$\log\beta_{12}$ Thực nghiệm |
$\log\beta_{12}$ Dự đoán mô hình |
Đánh giá độ bền màu |
| BEPT (Ligand) |
Khảo sát riêng |
— |
— |
— |
Bền trong dung môi |
| Cd(II)-BEPT |
Đo ở hệ UV-Vis |
$1:2$ |
Xác định theo B-H |
Phù hợp khoảng tin cậy |
Giữ màu $> 120$ phút |
| Ni(II)-BEPT |
Đo ở hệ UV-Vis |
$1:2$ |
Xác định theo B-H |
Phù hợp khoảng tin cậy |
Giữ màu $> 120$ phút |
| BECT (Ligand) |
Khảo sát riêng |
— |
— |
— |
Bền trong dung môi |
| Cu(II)-BECT |
Đo ở hệ UV-Vis |
$1:2$ |
Xác định theo B-H |
Phù hợp khoảng tin cậy |
Giữ màu $> 120$ phút |
| Zn(II)-BECT |
Đo ở hệ UV-Vis |
$1:2$ |
Xác định theo B-H |
Phù hợp khoảng tin cậy |
Giữ màu $> 120$ phút |
Kết quả và những đóng góp mới
Đóng góp mới về mặt lý luận khoa học
- Luận án là công trình xây dựng thành công hệ thống mô hình hóa QSPR đa biến dự báo hằng số bền ($\log\beta_{11}$ và $\log\beta_{12}$) của phức chất giữa dẫn xuất thiosemicarbazone với các ion kim loại chuyển tiếp.
- Thiết lập quy trình nghiên cứu tích hợp đa tầng: kết hợp hóa tin học sàng lọc tham số cấu trúc, tính toán hóa lượng tử khảo sát năng lượng cấu dạng bền và thực nghiệm tổng hợp hóa lý để kiểm chứng mô hình lý thuyết.
- Xác định được tập biến mô tả phân tử cốt lõi ($xp3$, $xp5$, $nrings$, $Ovality$, các tham số điện tích và orbital lượng tử) có ảnh hưởng quyết định đến khả năng tạo phức và độ bền của phức chất thiosemicarbazone.
Đóng góp mới về mặt thực tiễn
- Thiết kế thư viện cấu trúc gồm 44 dẫn xuất thiosemicarbazone mới và dự báo độ bền tạo phức của chúng với các ion kim loại nặng.
- Tổng hợp thành công 02 ligand mới chưa từng công bố trước đó: BEPT (dẫn xuất phenothiazine) và BECT (dẫn xuất carbazole).
- Tổng hợp và chứng minh cấu trúc đầy đủ của 04 phức chất mới: $\text{Ni(II)-BEPT}$, $\text{Cd(II)-BEPT}$, $\text{Cu(II)-BECT}$, và $\text{Zn(II)-BECT}$.
- Cung cấp bộ thông số hóa lý thực nghiệm chuẩn xác về điều kiện tạo phức (pH tối ưu, lực ion, thời gian bền màu $>120$ phút, hệ số hấp thụ phân tử, công thức phức $1:2$ và hằng số bền $\log\beta_{12}$), làm cơ sở ứng dụng các ligand này làm thuốc thử trắc quang phân tích kim loại nặng trong môi trường.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Hạn chế của luận án
- Dữ liệu thực nghiệm thu thập từ các công bố trước đây về phức chất thiosemicarbazone ở dạng phối tử thiol mang điện tích âm còn hạn chế so với dạng thione trung hòa điện, gây khó khăn nhất định cho việc mở rộng bộ dữ liệu huấn luyện QSPR dạng ion.
- Nghiên cứu thực nghiệm kiểm chứng mới dừng lại ở việc tổng hợp đại diện 02 ligand và 04 phức chất của 4 ion kim loại chuyển tiếp hóa trị hai ($\text{Cu}^{2+}$, $\text{Zn}^{2+}$, $\text{Cd}^{2+}$, $\text{Ni}^{2+}$) trong dung dịch đồng nhất, chưa mở rộng thực nghiệm trên toàn bộ 44 cấu trúc đã thiết kế.
Hướng nghiên cứu tiếp
- Mở rộng mô hình QSPR và tính toán lượng tử cho các ion kim loại chuyển tiếp khác (như $\text{Hg}^{2+}$, $\text{Pb}^{2+}$, $\text{Fe}^{3+}$, $\text{Co}^{2+}$, $\text{Pd}^{2+}$, $\text{Pt}^{2+}$) và các phối tử thiosemicarbazone ba càng, bốn càng.
- Tiếp tục tổng hợp thực nghiệm các dẫn xuất còn lại trong số 44 cấu trúc đã thiết kế.
- Nghiên cứu ứng dụng các phức chất tổng hợp được trong việc thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư) và ứng dụng làm vật liệu cảm biến trắc quang phân tích vết kim loại nặng trong mẫu nước thải công nghiệp thực tế.
Giá trị tham khảo
- Đối với nghiên cứu sinh, học viên cao học và nhà nghiên cứu chuyên ngành Hóa lý thuyết, Hóa lý, Hóa vô cơ và Hóa dược: Luận án là tài liệu tham khảo về quy trình phát triển mô hình QSPR chuẩn OECD, kỹ thuật lựa chọn biến bằng giải thuật di truyền (GA), kết hợp tính toán bán thực nghiệm PM7 trên MOPAC và phân tích bề mặt thế năng cấu dạng.
- Đối với giảng viên và nhà nghiên cứu Hóa phân tích: Cung cấp phương pháp luận chi tiết về việc ứng dụng phương pháp đo quang phổ UV-Vis, phương pháp Job, phương pháp tỷ lệ mol và phương trình Benesi-Hildebrand để xác định công thức và hằng số bền phức chất.
- Đối với kỹ thuật viên phân tích và kiểm soát môi trường: Cung cấp quy trình tổng hợp các thuốc thử hữu cơ quang phổ mới (BEPT, BECT) có độ bền màu cao phục vụ định lượng ion kim loại độc hại.
Câu hỏi thường gặp
1. Hai ligand mới được tổng hợp và chứng minh cấu trúc trong luận án có tên hóa học và cấu trúc nền tảng là gì?
Hai ligand mới được tổng hợp trong luận án là:
- BEPT: 2-((7-bromo-10-ethyl-10H-phenothiazin-3-yl)methylene)hydrazine-1-carbothioamide, được phát triển trên khung cấu trúc dị vòng 10H-phenothiazine.
- BECT: 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)methylene)hydrazine-1-carbothioamide, được phát triển trên khung cấu trúc dị vòng 9H-carbazole.
2. Những giải thuật và mô hình toán học nào đã được sử dụng để phát triển mô hình QSPR trong luận án?
Luận án sử dụng các phương pháp phân chia dữ liệu $k$-means và phân cụm phân cấp tập hợp (AHC); giải thuật di truyền (GA) để chọn lọc biến mô tả tối ưu; các mô hình hồi quy tuyến tính gồm hồi quy đa biến (MLR), bình phương tối thiểu từng phần (PLSR), hồi quy thành phần chính (PCR), hồi quy OLS/OLR (GA-MLR); và các mô hình phi tuyến gồm mạng thần kinh nhân tạo (ANN, GA-ANN) cùng máy học vector hỗ trợ (SVM/SVR, GA-SVR).
3. Phương pháp toán học nào được tác giả sử dụng để xác định hằng số bền của phức chất từ dữ liệu đo quang phổ UV-Vis?
Tác giả sử dụng phương trình Benesi-Hildebrand:
$$\frac{[M]0 [L]0^n}{A} = \frac{1}{\varepsilon \cdot \beta{1n}} + \frac{[L]0^n}{\varepsilon}$$
Phương trình có dạng đường thẳng $y = ax + b$, cho phép tính trực tiếp hệ số hấp thụ phân tử $\varepsilon = 1/b$ và hằng số bền $\beta{1n} = b/a$ từ độ hấp thụ quang $A$ ở bước sóng cực đại $\lambda{\max}$ khi nồng độ phối tử dư lớn so với ion kim loại.
4. Cấu trúc của các ligand và phức chất mới được chứng minh bằng những phương pháp phổ nghiệm hiện đại nào?
Cấu trúc được xác định đồng bộ qua: phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR), phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, DEPT-90, DEPT-135, CPD, phổ lắc $\text{D}_2\text{O}$), phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều (HSQC, HMBC), kính hiển vi điện tử quét (SEM) và phổ tán xạ năng lượng tia X (EDX).
5. Kết quả khảo sát công thức và độ bền của các phức chất tổng hợp được xác định như thế nào?
Phương pháp Job và phương pháp tỷ lệ mol xác định thành phần của cả 4 phức chất $\text{Cd(II)-BEPT}$, $\text{Ni(II)-BEPT}$, $\text{Cu(II)-BECT}$, và $\text{Zn(II)-BECT}$ đều có tỷ lệ kim loại : phối tử là $1:2$ (phức $\text{ML}2$). Độ hấp thụ quang của phức bền vững trong thời gian khảo sát trên 120 phút và giá trị hằng số bền thực nghiệm $\log\beta{12}$ hoàn toàn phù hợp với giá trị dự báo từ mô hình QSPR.
Kết luận
Luận án tiến sĩ của tác giả Nguyễn Minh Quang đã thực hiện thành công hướng nghiên cứu tích hợp giữa mô hình hóa QSPR, tính toán hóa lượng tử và thực nghiệm hóa học trên đối tượng dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất kim loại. Hệ thống mô hình QSPR xây dựng được đạt độ tin cậy thống kê cao ($R^2_{\text{train}} = 0{,}9446$, $Q^2_{\text{LOO}} = 0{,}9262$), cho phép dự báo chính xác hằng số bền phức chất. Công trình đã thiết kế 44 chất mới, tổng hợp thành công 02 phối tử mới (BEPT, BECT) và 04 phức chất kim loại mới ($\text{Ni}^{2+}, \text{Cd}^{2+}, \text{Cu}^{2+}, \text{Zn}^{2+}$), chứng minh cấu trúc chi tiết bằng hệ thống phổ nghiệm và xác định hằng số bền thực nghiệm khớp với lý thuyết. Kết quả luận án đóng góp cơ sở dữ liệu quan trọng cho lĩnh vực hóa lý thuyết, hóa phức chất và mở ra tiềm năng ứng dụng các dẫn xuất thiosemicarbazone mới làm thuốc thử trắc quang phân tích ion kim loại nặng trong môi trường.
