Khóa Luận Tốt Nghiệp: Tổng Hợp Hợp Chất Chua Khung Chromen-2-One

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số hợp chất chứa khung chromen 2 one, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ thể cho vấn đề hóa học.

• Tác giả: Ngô Thị Thảo Nhi
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất Chua Khung Chromen-2-One
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN
• 1.1.1. Vai nét về coumarin
• 1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp
• 1.1.2.1. Tổng hợp theo phương pháp Wittig
• 1.1.2.2. Phương pháp ngưng tụ Knoevenagel
• 1.1.2.3. Tổng hợp theo phương pháp Pechmann
• 1.1.2.4. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin
• 1.2. TỔNG QUAN VỀ 3-ACETYLCOUMARIN
• 1.2.1. Tổng hợp 3-acetylcoumarin
• 1.3. ỨNG DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA KHUNG CHROMEN-2-ONE
• 1.4. TỔNG QUAN VỀ IMIDAZO[2,1-5][1,3,4] THIADIAZOLE VÀ DẪN XUẤT
• 1.4.1. Cấu trúc của imidazo [2,1-6][1,3,4]thiadiazole
• 1.4.2. Phương pháp tổng hợp các hợp chất imidazo{2,1-b][1,3,4] thiadiazole
• 2. CHƯƠNG 2: TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT
• 2.1. TỔNG HỢP 3-ACETYLCOUMARIN (1)
• 2.1.1. Phương trình phản ứng
• 2.2. TỔNG HỢP 3-(2-METHYLIMIDAZO(2,1-b][1,3,4]THIADIAZOL-6-YL)-2H-CHROMEN-2-ONE (3)
• 2.3. TỔNG HỢP 3-{2-[2-(PROPAN-2-YLIDENE)HYDRAZINYL] THIAZOL-4-YL}-2H-CHROMEN-2-ONE (4)
• 2.4. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3. CHƯƠNG 3: PHÂN TÍCH CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT
• 3.1. PHÂN TÍCH PHỔ IR, 'H-NMR, 'C-NMR, HSQC, HMBC VÀ HR-MS
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Hợp chất chua khung Chromen-2-One là một trong những nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học hữu cơ. Chúng được biết đến với nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Các hợp chất này có cấu trúc đặc trưng và tính chất hóa học đa dạng, làm cho chúng trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn. Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất này không chỉ giúp mở rộng kiến thức về hóa học hữu cơ mà còn có thể dẫn đến những phát hiện mới trong lĩnh vực dược phẩm.

1.1. Đặc Điểm Cấu Trúc Của Chromen 2 One

Cấu trúc của Chromen-2-One bao gồm một vòng benzen và một vòng pyran, tạo nên tính chất hóa học độc đáo. Sự hiện diện của nhóm carbonyl trong cấu trúc này làm cho chúng có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau.

1.2. Tính Chất Hóa Học Của Hợp Chất Chua

Các hợp chất chua khung Chromen-2-One thường có tính chất axit yếu và có khả năng tham gia vào các phản ứng oxi hóa khử. Chúng cũng có thể tạo thành các phức hợp với kim loại, mở ra nhiều ứng dụng trong lĩnh vực hóa học phân tích.

II. Vấn Đề Trong Tổng Hợp Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp, việc tạo ra các hợp chất chua khung Chromen-2-One vẫn gặp phải một số thách thức. Các vấn đề như hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sự hình thành sản phẩm phụ không mong muốn là những khó khăn chính. Những thách thức này đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải tìm ra các phương pháp mới và tối ưu hóa quy trình tổng hợp.

2.1. Hiệu Suất Thấp Trong Phản Ứng

Một trong những vấn đề lớn nhất trong tổng hợp Chromen-2-One là hiệu suất phản ứng thấp. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các điều kiện phản ứng không tối ưu có thể dẫn đến việc sản phẩm chính không đạt yêu cầu.

2.2. Sản Phẩm Phụ Không Mong Muốn

Trong quá trình tổng hợp, sự hình thành các sản phẩm phụ có thể làm giảm chất lượng và độ tinh khiết của sản phẩm cuối cùng. Điều này không chỉ ảnh hưởng đến hiệu suất mà còn làm phức tạp quá trình phân tích và xác định cấu trúc.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp hợp chất chua khung Chromen-2-One. Các phương pháp này bao gồm phản ứng ngưng tụ Knoevenagel, phản ứng Pechmann và nhiều phương pháp khác. Mỗi phương pháp đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn.

3.1. Phương Pháp Ngưng Tụ Knoevenagel

Phương pháp ngưng tụ Knoevenagel là một trong những phương pháp phổ biến nhất để tổng hợp Chromen-2-One. Phản ứng này thường diễn ra nhanh chóng và hiệu quả dưới sự xúc tác của các chất như piperidine.

3.2. Phương Pháp Pechmann

Phương pháp Pechmann sử dụng phenol và acid carboxylic để tổng hợp Chromen-2-One. Phản ứng này thường yêu cầu điều kiện nhiệt độ cao và có thể tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Hợp chất chua khung Chromen-2-One có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Chúng được biết đến với khả năng kháng khuẩn, kháng virus và chống ung thư. Nghiên cứu về các hợp chất này không chỉ giúp phát triển các loại thuốc mới mà còn mở ra nhiều cơ hội trong lĩnh vực hóa học dược phẩm.

4.1. Khả Năng Kháng Khuẩn

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất chứa khung Chromen-2-One có khả năng kháng khuẩn mạnh mẽ. Chúng có thể ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn gây bệnh, từ đó giúp phát triển các loại thuốc kháng sinh mới.

4.2. Ứng Dụng Trong Điều Trị Ung Thư

Các hợp chất này cũng đã được nghiên cứu về khả năng chống ung thư. Một số dẫn xuất của Chromen-2-One cho thấy hiệu quả trong việc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, mở ra hy vọng cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới.

V. Kết Luận Về Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Hợp chất chua khung Chromen-2-One là một lĩnh vực nghiên cứu đầy tiềm năng trong hóa học hữu cơ. Mặc dù còn nhiều thách thức trong việc tổng hợp và ứng dụng, nhưng những lợi ích mà chúng mang lại trong y học và công nghiệp là không thể phủ nhận. Nghiên cứu sâu hơn về các hợp chất này có thể dẫn đến những phát hiện quan trọng trong tương lai.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu về Chromen-2-One sẽ tiếp tục phát triển, với hy vọng tìm ra các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn và ứng dụng rộng rãi hơn trong y học.

5.2. Đề Xuất Nghiên Cứu Thêm

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để khám phá các dẫn xuất mới của Chromen-2-One và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng. Điều này sẽ giúp mở rộng ứng dụng của các hợp chất này trong thực tiễn.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa dược và hóa học các hợp chất thiên nhiên, việc tổng hợp các dẫn xuất hữu cơ chứa hệ dị vòng có hoạt tính sinh học cao là hướng nghiên cứu thu hút nhiều sự quan tâm. Khung chromen-2-one (còn gọi là hệ vòng benzo-$\alpha$-pyron hay coumarin) là cấu trúc nền tảng xuất hiện phổ biến trong nhiều hợp chất tự nhiên và chất tổng hợp, mang lại các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống ung thư, chống đông máu, chống co giật và hạ huyết áp. Bên cạnh đó, các hệ dị vòng chứa nitơ và lưu huỳnh như imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole và hydrazinylthiazole cũng đã được chứng minh có phổ tác dụng dược lý rộng, bao gồm khả năng kháng khuẩn, chống viêm, giảm đau, hạ sốt, chống lao và ức chế tế bào ung thư. Xuất phát từ thực tiễn đó, tác giả Ngô Thị Thảo Nhi đã thực hiện đề tài nhằm kết hợp khung chromen-2-one với các nhân dị vòng imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole và thiazole, tạo tiền đề tìm kiếm các hợp chất mới có tiềm năng hoạt tính sinh học.

Mục đích nghiên cứu của đề tài là tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất chứa khung chromen-2-one thông qua việc khảo sát các tính chất vật lý và hệ thống phổ nghiệm hiện đại: phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, phổ 2 chiều HSQC, HMBC) và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS).

Nhiệm vụ nghiên cứu được phân định thành hai nhóm nội dung chính:

1. Tổng hợp một số hợp chất chứa khung chromen-2-one từ nguyên liệu ban đầu 2-hydroxybenzaldehyde:
   • Từ 2-hydroxybenzaldehyde thực hiện phản ứng ngưng tụ Knoevenagel với ethyl acetoacetate, xúc tác piperidine để tạo 3-acetylcoumarin (kí hiệu là hợp chất 1).
   • Điều chế dẫn xuất 3-(2-bromoacetyl)coumarin (kí hiệu là hợp chất 2) từ 3-acetylcoumarin và brom khan.
   • Sử dụng 3-(2-bromoacetyl)coumarin phản ứng với 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine để tổng hợp hợp chất lai hóa 3-(2-methylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-2H-chromen-2-one (kí hiệu là hợp chất 3).
   • Đồng thời, cho 3-(2-bromoacetyl)coumarin phản ứng với thiosemicarbazide trong dung môi acetone để tổng hợp dẫn xuất 3-{2-[2-(propan-2-ylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (kí hiệu là hợp chất 4).
2. Nghiên cứu tính chất vật lý và xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp:
   • Xác định nhiệt độ nóng chảy, màu sắc, hình thái tinh thể và dung môi kết tinh thích hợp.
   • Quy kết và phân tích chi tiết cấu trúc phân tử thông qua các phổ IR, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC, HMBC và HR-MS.

Đối tượng nghiên cứu là 4 hợp chất chứa khung chromen-2-one được tổng hợp trong phòng thí nghiệm. Phạm vi nghiên cứu giới hạn ở quy trình thực nghiệm tổng hợp hóa học hữu cơ và phương pháp phân tích cấu trúc phổ nghiệm của các hợp chất này; đề tài chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro hoặc in vivo.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp thực nghiệm

Đề tài vận dụng lý thuyết hóa học dị vòng, các phản ứng tổng hợp hữu cơ cổ điển và hiện đại, cùng hệ thống phương pháp phân tích cấu trúc hóa lý:

• Khung lý thuyết và mô hình phản ứng: Cơ chế ngưng tụ Knoevenagel tạo vòng lacton coumarin; phản ứng thế electrophin tạo dẫn xuất $\alpha$-haloketone; cơ chế thế ái nhân lưỡng phân tử ($\text{S}_\text{N}2$) kết hợp đóng vòng nội phân tử tạo nhân imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole; và phản ứng đóng vòng Hantzsch tạo dị vòng thiazole mang nhóm thế hydrazone.
• Phương pháp thực nghiệm tổng hợp: Sử dụng kỹ thuật chiếu xạ vi sóng hỗ trợ tổng hợp nhanh 3-acetylcoumarin; kỹ thuật brom hóa chọn lọc bằng brom phân tử trong acid acetic băng; kỹ thuật đun hồi lưu cách thủy và khuấy từ có kiểm soát nhiệt độ để tiến hành phản ứng đóng vòng dị vòng nhiều dị tố.
• Thiết bị và nguồn dữ liệu phân tích cấu trúc:
  • Điểm nóng chảy được đo bằng thiết bị đo điểm nóng chảy Gallenkamp (Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh).
  • Phổ hồng ngoại (IR) được ghi trên máy FTIR-8400S Shimadzu bằng kỹ thuật ép viên nén KBr trong dải đo $4000\text{--}400\text{ cm}^{-1}$ (Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh).
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC, HMBC) được đo trên máy Bruker Avance tại tần số $500\text{ MHz}$ đối với proton và $125\text{ MHz}$ đối với carbon, sử dụng dung môi DMSO-$d_6$ và chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS) (Phòng Phổ NMR, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam).
  • Khối phổ phân giải cao (HR-MS) được phân tích trên thiết bị Bruker micrOTOF-Q 10187 (Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở dữ liệu lý thuyết và tổng quan tài liệu về ba nhóm hợp chất hữu cơ có liên quan trực tiếp đến đề tài:

• Tổng quan về coumarin: Giới thiệu cấu trúc khung benzo-$\alpha$-pyron (khung $\text{C}_9$), nguồn gốc xuất hiện trong tự nhiên (đặc biệt từ hạt đậu Tonka Dipteryx odorata năm 1820, Asperula odorata, các loài thuộc chi Melilotus, cùng nhiều thảo dược như Cỏ mực, Sài đất, Bạch chỉ, Mù u). Phân tích tính chất đóng mở thuận nghịch của vòng lacton dưới tác dụng của acid và base, con đường sinh nguyên sinh tổng hợp từ acid shikimic qua acid prephenic. Điểm qua bốn phương pháp tổng hợp coumarin kinh điển: phương pháp Wittig (Mali và Yadav sử dụng dẫn xuất salicylic aldehyde phản ứng với ylide phospho), phương pháp ngưng tụ Knoevenagel (salicylic aldehyde với ethyl carboxylate có xúc tác base hữu cơ), phương pháp Pechmann (ngưng tụ giữa phenol/resorcinol với ester chứa nhóm $\beta$-dicarbonyl như ethyl acetoacetate dưới xúc tác acid), và phương pháp Perkin (salicylic aldehyde và acetic anhydride có natri acetate hoặc DCC làm xúc tác).
• Tổng quan về 3-acetylcoumarin: Trình bày vai trò của 3-acetylcoumarin như một chất trung gian tổng hợp quan trọng. Tác giả tổng hợp bảng so sánh điều kiện phản ứng Knoevenagel của Osman và cộng sự, chỉ ra rằng phản ứng có thể được xúc tác bởi L-proline, OH$^-$, hoặc piperidine trong ethanol, với thời gian từ 1 đến 10 phút dưới vi sóng hoặc đun hồi lưu. Trình bày ứng dụng của 3-acetylcoumarin trong việc tạo phức kim loại với nhóm Lanthanide(III), tổng hợp kháng sinh 3-aminocoumarin (như Novobiocin, Chlorobiocin tác động ức chế enzyme DNA gyrase ở vi khuẩn Gram dương), và tạo các dẫn xuất 3-hydroxy-2-oxindole có hoạt tính chống ung thư.
• Tổng quan về imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole và dẫn xuất hydrazinylthiazole: Phân tích cấu trúc phân tử imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole gồm hai dị vòng ngưng tụ chứa 4 dị tố (3 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử lưu huỳnh), phương pháp điều chế từ phản ứng giữa 2-amino-1,3,4-thiadiazole với các hợp chất $\alpha$-haloketone. Giới thiệu các dẫn xuất hydrazinylthiazole gắn nhóm thế $-\text{NH}-\text{NH}_2$, quy trình điều chế thông qua phản ứng ngưng tụ carbonyl với thiosemicarbazide rồi đóng vòng kiểu Hantzsch với $\alpha$-halocarbonyl.

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 2 mô tả chi tiết hóa chất, tỷ lệ phản ứng, quy trình thao tác thực nghiệm và thiết bị phân tích cho từng chất:

• Hợp chất (1) – 3-Acetylcoumarin: Trộn 6,0 g 2-hydroxybenzaldehyde, 7,1 g ethyl acetoacetate và 0,1 g piperidine trong cốc thủy tinh $250\text{ ml}$. Chiếu xạ vi sóng ở công suất 50% trong 90 giây. Làm nguội, kết tinh lại bằng ethanol, thu được chất rắn màu vàng sáng, nhiệt độ nóng chảy $125\text{--}128\ ^\circ\text{C}$ (hiệu suất đạt xấp xỉ 90%).
• Hợp chất (2) – 3-(2-Bromoacetyl)coumarin: Hòa tan 7,43 g 3-acetylcoumarin vào $110\text{ ml}$ acid acetic băng, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Hòa tan 6,67 g brom khan vào $10\text{ ml}$ acid acetic băng. Nhỏ từ từ dung dịch brom vào bình phản ứng ở nhiệt độ $15\text{--}20\ ^\circ\text{C}$ kèm lắc đều. Sau khi mất màu brom, để bình phản ứng qua đêm ở nhiệt độ phòng, tiếp tục đun cách thủy 1 giờ để phản ứng hoàn toàn (khí HBr thoát ra được dẫn qua bẫy xử lý chứa hỗn hợp KOH rắn và $\text{NaHCO}_3$ rắn). Lọc kết tủa, kết tinh lại 3 lần bằng acid acetic băng, rửa và kết tinh lại lần cuối bằng ethanol. Thu được tinh thể hình kim màu trắng sáng, nhiệt độ nóng chảy $162\text{--}165\ ^\circ\text{C}$.
• Hợp chất (3) – 3-(2-Methylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-2H-chromen-2-one: Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 1,34 g ($0{,}005\text{ mol}$) 3-(2-bromoacetyl)coumarin và 0,58 g ($0{,}005\text{ mol}$) 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine trong $50\text{ ml}$ ethanol trong thời gian 5 giờ. Để yên qua đêm ở nhiệt độ phòng, lọc kết tủa và kết tinh lại trong hệ dung môi dioxane : nước (tỷ lệ thể tích 1:1). Thu được tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy $177\text{--}180\ ^\circ\text{C}$.
• Hợp chất (4) – 3-{2-[2-(Propan-2-ylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one: Hòa tan 0,002 mol thiosemicarbazide trong $25\text{ ml}$ acetone, khuấy từ ở $60\ ^\circ\text{C}$ trong 20 phút. Thêm từ từ dung dịch chứa 0,54 g ($0{,}002\text{ mol}$) 3-(2-bromoacetyl)coumarin trong $15\text{ ml}$ acetone vào bình cầu. Tiếp tục khuấy ở nhiệt độ phản ứng thêm 1,5 giờ, sau đó để yên qua đêm. Làm lạnh hỗn hợp trong cốc nước đá, lọc kết tủa và kết tinh lại bằng ethanol. Thu được tinh thể hình kim màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $190\text{--}195\ ^\circ\text{C}$.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày các phương trình phản ứng, biện luận cơ chế phản ứng và quy kết chi tiết các tín hiệu phổ nghiệm:

• Cơ chế hình thành hợp chất (1): Phản ứng Knoevenagel xảy ra qua sự tấn công ái nhân của oxy nhóm $-\text{OH}$ phenol vào carbon carbonyl của nhóm ester trong ethyl acetoacetate, loại bỏ một phân tử ethanol; tiếp đó piperidine tách proton methylen tạo carbanion, carbanion tấn công đóng vòng nội phân tử với nhóm formyl ($-\text{CHO}$) và tách loại $\text{H}_2\text{O}$ để tạo khung chromen-2-one.
• Cơ chế và phổ của hợp chất (2): Quá trình brom hóa 3-acetylcoumarin diễn ra theo cơ chế thế electrophin qua 3 giai đoạn thông qua dạng enol trung gian với sự xúc tác của acid. Phổ IR của chất (2) chứng minh sự hiện diện của hai nhóm carbonyl riêng biệt: vân hấp thụ ở $1734\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho nhóm $\text{C}=\text{O}$ ketone và $1690\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho nhóm $\text{C}=\text{O}$ lacton; dải $3024\text{ cm}^{-1}$ ứng với dao động hóa trị $=\text{C}-\text{H}$ thơm; các dải $1604\text{ cm}^{-1}$ và $1450\text{ cm}^{-1}$ ứng với liên kết $\text{C}=\text{C}$ thơm; dải yếu tại $2955\text{ cm}^{-1}$ ứng với $\text{C}-\text{H}$ no của nhóm $-\text{CH}_2\text{Br}$.
• Cơ chế và phổ của hợp chất (3): Phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn: tác nhân ái nhân 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine tấn công vào carbon mang brom theo cơ chế $\text{S}_\text{N}2$, tiếp theo là phản ứng đóng vòng nội phân tử giữa nhóm imine $(=\text{NH})$ với carbonyl ketone kèm tách loại $\text{H}_2\text{O}$. Trên phổ IR của (3), chỉ còn duy nhất một đỉnh hấp thụ mạnh của nhóm $\text{C}=\text{O}$ tại $1713\text{ cm}^{-1}$ (chứng tỏ nhóm ketone ngoài vòng đã phản ứng hoàn toàn), xuất hiện đỉnh $\text{C}=\text{N}$ ở $1597\text{ cm}^{-1}$, dải $=\text{C}-\text{H}$ tại $3163\text{ cm}^{-1}$, dải $\text{C}=\text{C}$ nhân thơm tại $1530\text{ cm}^{-1}$ và $1435\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ ($500\text{ MHz}$, DMSO-$d_6$) xác nhận sự có mặt của 9 proton với tỷ lệ tích phân $3:1:1:1:1:1:1$:
  • Mũi đơn (singlet) tích phân $3\text{H}$ tại $\delta = 2{,}74\text{ ppm}$ quy kết cho nhóm methyl $\text{H}-19$ gắn trên dị vòng thiadiazole.
  • Hai mũi đơn không tách spin tại $\delta = 8{,}63\text{ ppm}$ quy kết cho $\text{H}-13$ (vòng imidazole) và $\delta = 8{,}52\text{ ppm}$ quy kết cho proton olefin $\text{H}-4$ của vòng coumarin.
  • Tín hiệu tại $\delta = 7{,}86\text{ ppm}$ ($dd$) quy kết cho $\text{H}-5$; mũi đôi tại $\delta = 7{,}45\text{ ppm}$ ($d, J = 8{,}0\text{ Hz}$) quy kết cho $\text{H}-8$; hai mũi đa $ddd$ tại $\delta = 7{,}61\text{ ppm}$ ($J_1 = J_2 = 7{,}5\text{ Hz}, J_3 = 1{,}5\text{ Hz}$) và $\delta = 7{,}39\text{ ppm}$ ($J_1 = J_2 = 7{,}5\text{ Hz}, J_3 = 1{,}5\text{ Hz}$) quy kết lần lượt cho $\text{H}-7$ và $\text{H}-6$ trên vòng benzene của coumarin.
• Cơ chế và phổ của hợp chất (4): Phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn: thiosemicarbazide phản ứng ngưng tụ với acetone tại nhóm amin bậc một $\text{N}^1$ để tạo dẫn xuất hydrazone trung gian; sau đó hợp chất này đóng vòng với 3-(2-bromoacetyl)coumarin theo phản ứng Hantzsch để tạo vòng thiazole. Phổ IR của (4) xuất hiện vân hấp thụ đơn nhóm $-\text{NH}-$ tại $3287\text{ cm}^{-1}$, vân $\text{C}=\text{O}$ lacton ở $1705\text{ cm}^{-1}$, vân $\text{C}=\text{N}$ tại $1566\text{ cm}^{-1}$, vân $\text{C}=\text{C}$ thơm ở $1605\text{ cm}^{-1}$ và $1443\text{ cm}^{-1}$, đồng thời không còn tín hiệu của nhóm $-\text{NH}_2$ tự do.
• Phổ cộng hưởng từ và khối lượng của hợp chất (4):
  • Phổ $^1\text{H-NMR}$ ($500\text{ MHz}$, DMSO-$d_6$) ghi nhận 13 proton: mũi đơn tích phân $6\text{H}$ tại $\delta = 1{,}95\text{ ppm}$ ứng với hai nhóm methyl ($\text{H}-17, \text{H}-18$); mũi đơn tích phân $1\text{H}$ dịch chuyển mạnh về trường yếu tại $\delta = 10{,}70\text{ ppm}$ đặc trưng cho proton của nhóm $-\text{NH}-$ ($\text{H}-10$); proton $\text{H}-4$ ở $\delta = 8{,}54\text{ ppm}$ ($s, 1\text{H}$); proton trên vòng thiazole $\text{H}-12$ ở $\delta = 7{,}68\text{ ppm}$ ($s, 1\text{H}$); hệ proton nhân thơm của coumarin gồm $\text{H}-5$ tại $\delta = 7{,}80\text{ ppm}$ ($d, J = 8{,}0\text{ Hz}$), $\text{H}-8$ tại $\delta = 7{,}44\text{ ppm}$ ($d, J = 8{,}0\text{ Hz}$), $\text{H}-7$ tại $\delta = 7{,}62\text{ ppm}$ ($dd, J = 8{,}0\text{ Hz}$) và $\text{H}-6$ tại $\delta = 7{,}40\text{ ppm}$ ($dd, J = 8{,}0\text{ Hz}$).
  • Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ ($125\text{ MHz}$, DMSO-$d_6$) thể hiện đủ 15 mũi carbon: các carbon gắn trực tiếp với hydro được quy kết chính xác qua phổ tương quan hạt nhân bậc một HSQC gồm $\text{C}-17$ ($17{,}7\text{ ppm}$), $\text{C}-18$ ($24{,}8\text{ ppm}$), $\text{C}-12$ ($110{,}2\text{ ppm}$), $\text{C}-8$ ($115{,}8\text{ ppm}$), $\text{C}-6$ ($124{,}7\text{ ppm}$), $\text{C}-5$ ($128{,}7\text{ ppm}$), $\text{C}-7$ ($131{,}6\text{ ppm}$) và $\text{C}-4$ ($137{,}9\text{ ppm}$). Các carbon bậc bốn không có hydro gắn trực tiếp được định vị qua phổ tương quan xa qua 2-3 liên kết HMBC: $\text{C}-10$ ($119{,}2\text{ ppm}$), $\text{C}-3$ ($120{,}7\text{ ppm}$), $\text{C}-11$ ($143{,}8\text{ ppm}$), $\text{C}-16$ ($150{,}3\text{ ppm}$), $\text{C}-9$ ($152{,}2\text{ ppm}$), $\text{C}-2$ ($158{,}7\text{ ppm}$) và $\text{C}-14$ ($169{,}3\text{ ppm}$).
  • Khối phổ phân giải cao HR-MS của hợp chất (4) ghi nhận pic ion phân tử proton hóa $[\text{M}+\text{H}]^+$ tại giá trị $m/z = 300{,}0810$, hoàn toàn phù hợp với công thức phân tử $\text{C}{15}\text{H}{14}\text{N}_3\text{O}_2\text{S}$ (khối lượng phân tử lý thuyết tính toán $\text{M} = 299{,}0728$).

Chương 4: Kết luận và đề xuất

Tác giả tóm tắt toàn bộ khối lượng công việc thực nghiệm đã thực hiện: tổng hợp thành công 4 hợp chất chứa khung chromen-2-one. Trong đó, hai hợp chất trung gian (1) và (2) được đối chiếu tính chất vật lý và phổ hồng ngoại với dữ liệu đã công bố; hai hợp chất lai hóa dị vòng (3) và (4) là các chất mới chưa từng xuất hiện trong các tài liệu tham khảo trước đó, đã được xác định tính chất vật lý và xác lập cấu trúc phân tử hoàn chỉnh bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp và xác định các đặc trưng vật lý của 4 hợp chất chứa khung chromen-2-one, được hệ thống hóa qua bảng sau:

Hợp chất	Tên hóa học có hệ thống	Dạng tinh thể và màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$)	Dung môi kết tinh	Hiệu suất tổng hợp
(1)	3-Acetylcoumarin	Dạng bột, màu vàng nhạt, sáng	$125\text{--}128$	Ethanol	Khoảng 90%
(2)	3-(2-Bromoacetyl)coumarin	Dạng hình kim, màu trắng sáng	$162\text{--}165$	Acid acetic băng / Ethanol	—
(3)	3-(2-Methylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-2H-chromen-2-one	Dạng hình kim, màu vàng nhạt	$177\text{--}180$	Dioxane : Nước (1:1)	—
(4)	3-{2-[2-(Propan-2-ylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one	Dạng hình kim, màu vàng	$190\text{--}195$	Ethanol	—

Các đóng góp chính do tác giả nêu rõ bao gồm:

• Thiết lập quy trình tổng hợp hai hợp chất dị vòng mới chứa khung chromen-2-one: hợp chất (3) gắn khung imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole và hợp chất (4) gắn khung hydrazinylthiazole.
• Cung cấp đầy đủ và có hệ thống dữ liệu phổ nghiệm chuẩn xác của hai chất mới: phân tích chi tiết phổ IR, quy kết hoàn chỉnh toàn bộ các tín hiệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$ cho chất 3; $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC, HMBC cho chất 4) và kiểm chứng công thức phân tử bằng phổ khối lượng phân giải cao HR-MS.
• Về mặt giải pháp kỹ thuật, đề tài đã ứng dụng thành công kỹ thuật chiếu xạ vi sóng trong phản ứng ngưng tụ Knoevenagel điều chế 3-acetylcoumarin, giúp rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 90 giây với hiệu suất cao (khoảng 90%), đồng thời đưa ra quy trình an toàn trong xử lý khí độc hydrobromide (HBr) sinh ra từ phản ứng brom hóa bằng hỗn hợp chất hấp phụ rắn KOH và $\text{NaHCO}_3$.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận chỉ dừng lại ở phạm vi tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc phân tử; tác giả chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học của các sản phẩm thu được. Dựa trên kết quả thực nghiệm đã đạt được, tác giả tự đề xuất các định hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Tiếp tục mở rộng tổng hợp thêm các hợp chất mới chứa khung chromen-2-one từ chất trung gian 3-(2-bromoacetyl)coumarin:
  • Cho 3-(2-bromoacetyl)coumarin phản ứng với dẫn xuất của 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine là 5-(chloromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.
  • Cho 3-(2-bromoacetyl)coumarin phản ứng với 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thiol.
• Triển khai thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư) đối với các hợp chất mới đã tổng hợp nhằm kiểm chứng tiềm năng ứng dụng thực tế.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo chuyên ngành hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Hóa học các hợp chất thiên nhiên:

• Phần quy trình thực nghiệm (Chương 2) cung cấp các thông số định lượng cụ thể (khối lượng hóa chất, dung môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng, xúc tác và dung môi kết tinh) để điều chế các dẫn xuất coumarin, brom hóa chọn lọc nhóm acetyl và tạo vòng dị vòng ngưng tụ nhiều dị tố.
• Phần phân tích phổ nghiệm (Chương 3) là tài liệu mẫu mực về phương pháp biện luận phổ hữu cơ: cách kết hợp phổ 1 chiều ($^1\text{H}$, $^{13}\text{C}$) với các kỹ thuật 2 chiều (HSQC xác định tương quan trực tiếp C-H, HMBC xác định tương quan tầm xa qua 2-3 liên kết) để quy kết chính xác từng nguyên tử carbon và hydro trong các phân tử dị vòng phức tạp.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng tổng hợp 3-acetylcoumarin (1) trong khóa luận được tiến hành trong điều kiện nào và đạt hiệu suất bao nhiêu?

Phản ứng được thực hiện giữa 6,0 g 2-hydroxybenzaldehyde, 7,1 g ethyl acetoacetate với xúc tác là 0,1 g piperidine trong cốc thủy tinh $250\text{ ml}$. Hỗn hợp được chiếu xạ trong lò vi sóng ở mức công suất 50% trong thời gian 90 giây. Sản phẩm sau khi kết tinh lại bằng ethanol là chất rắn màu vàng sáng, nóng chảy ở $125\text{--}128\ ^\circ\text{C}$, với hiệu suất tổng hợp đạt khoảng 90%.

2. Tác giả đã xử lý khí độc hydrobromide (HBr) sinh ra trong quá trình brom hóa tạo chất (2) bằng biện pháp gì?

Trong quá trình đun cách thủy để phản ứng giữa 3-acetylcoumarin và brom khan xảy ra hoàn toàn, khí hydrobromide (HBr) phát sinh được tác giả xử lý và trung hòa bằng một hệ hấp phụ chứa hỗn hợp kali hydroxide (KOH) rắn và natri hydrocarbonate ($\text{NaHCO}_3$) rắn nhằm tránh gây ô nhiễm môi trường phòng thí nghiệm.

3. Trong số 4 hợp chất tổng hợp được, những chất nào là cấu trúc mới chưa từng được công bố trong các tài liệu tham khảo?

Hợp chất (1) (3-acetylcoumarin) và hợp chất (2) (3-(2-bromoacetyl)coumarin) là các chất trung gian đã được công bố trong y văn. Hai hợp chất mới được khẳng định chưa thấy xuất hiện trong các tài liệu tham khảo là hợp chất (3) [3-(2-methylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-2H-chromen-2-one] và hợp chất (4) [3-{2-[2-(propan-2-ylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one].

4. Dấu hiệu phổ IR nào chứng minh phản ứng đóng vòng giữa 3-(2-bromoacetyl)coumarin và 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine để tạo chất (3) đã diễn ra thành công?

Trên phổ IR của chất trung gian (2) xuất hiện hai dải hấp thụ carbonyl riêng biệt gồm đỉnh $\text{C}=\text{O}$ ketone ở $1734\text{ cm}^{-1}$ và $\text{C}=\text{O}$ lacton ở $1690\text{ cm}^{-1}$. Khi chuyển hóa thành chất (3), trong khoảng tần số $1690\text{--}1740\text{ cm}^{-1}$ chỉ còn lại duy nhất một đỉnh hấp thụ mạnh ở $1713\text{ cm}^{-1}$ của nhóm $\text{C}=\text{O}$ lacton, đồng thời xuất hiện vân liên kết $\text{C}=\text{N}$ tại $1597\text{ cm}^{-1}$, chứng minh nhóm carbonyl ketone ngoài vòng đã tham gia phản ứng đóng vòng tạo nhân imidazole.

5. Khối phổ phân giải cao (HR-MS) của hợp chất (4) cho kết quả thực nghiệm như thế nào so với tính toán lý thuyết?

Phổ HR-MS của hợp chất (4) ghi nhận pic ion phân tử $[\text{M}+\text{H}]^+$ tại giá trị $m/z = 300{,}0810$. Giá trị này hoàn toàn phù hợp với công thức phân tử $\text{C}{15}\text{H}{14}\text{N}_3\text{O}_2\text{S}$, vốn có khối lượng phân tử tính toán lý thuyết là $\text{M} = 299{,}0728$.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Ngô Thị Thảo Nhi đã xây dựng thành công quy trình thực nghiệm tổng hợp 4 hợp chất chứa khung chromen-2-one, bao gồm 2 chất trung gian và 2 dẫn xuất lai hóa dị vòng mới gắn khung imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole và thiazolyl hydrazone. Toàn bộ cấu trúc hóa học của các hợp chất mới đã được xác định sáng tỏ và quy kết đầy đủ thông qua hệ thống phân tích hóa lý hiện đại, đặc biệt là sự kết hợp chặt chẽ giữa phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều (HSQC, HMBC) và khối phổ phân giải cao HR-MS. Kết quả nghiên cứu cung cấp dữ liệu phổ nghiệm có độ tin cậy cao và mở ra hướng nghiên cứu tiếp theo về tổng hợp dẫn xuất mở rộng cũng như đánh giá hoạt tính sinh học của hệ cấu trúc này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I.1 TONG QUAN VE COUMARIN 1.1 Vai nét vé coumarin Coumarin là những dan xuất của a-pyron có cấu trúc Cạ-C:. Coumarin được tìm thấy trong nhiều thực vật, đặc biệt là ở trong đậu Tonka (Dipteryx odorata) vào năm 1980. Cây này mọc ở Brazil, có trồng ở Venezuela và còn có tên địa phương là “CoumarouTM, do đó ma benzo (t-pyron còn có tên là coumarin. Benzo ơ-pyron còn ^ ss cé MŨNg cây Asperula odorata L.

họ Cà “6 trong Cl., một sô cây thuộc chi Melilotus họ Đậu. Chat nay có _œ-pyron Benzo a-pyron mùi thơm dé chịu, được dùng làm hương liệu. coumarin còn được thấy trong một số loại cây thuốc chữa bệnh như: Lược vàng, Cỏ mực. Ba dót, Man tưới, Bạch chỉ, Tiền Hồ, Sa sàng, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u, Hoang ky, Cúc La Mã, Qué.

Có thé coi a-pyron như là lacton (ester nội) của acid hydroxycinnamic vì khi chịu tác dụng của acid vô cơ (ví dụ HCl), acid 2-hydroxycinnamic sẽ đóng vòng lacton. Ngược lại, vòng lacton sẽ bị mở vòng khi có tác dụng của base. Sự đóng và mở vòng có tính thuận nghịch. => o” Ào H OH Về mặt sinh nguyên, sự tạo thành coumarin xảy ra qua con đường acid shikimic rồi tạo thành acid prefenic.

HOOC CH;COCOOH — Ox — Tr Ằ -COOH COOH Co 13) O Có thẻ thu được dẫn xuất của coumarin bảng phương pháp chiết trực tiếp hay tổng hợp gián tiếp. SVTH: Ngô Thi Thảo Nhi T-~-= F Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn 1.2 Một số phương pháp tông hợp 1.1 Tổng hợp theo phương pháp Wittig Theo tài liệu [15], hai tác giả Mali và Yadav đã tổng hợp các dẫn xuất của coumarin theo phương pháp Wittig sử dụng chất đầu là dẫn xuất của aldehyde salicylic qua phản ứng với PhạP=C(CO;R;)(R;›): OG =<TCT "CC R\= CH, CsHs y= CH, H Rạ= Cl, NOa,H 1.2 Phương pháp ngưng tu Knoevenagel Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa các dẫn xuất của aldehyde salicylic và ethyl carboxylate với xúc tác là piperidine xảy ra nhanh chóng dưới tac dụng của vi sóng dé tạo thành coumarin [15]: CHO 5 R piperidine ——————_-—--t k R; OH COOC2Hs R, o o Rạ 1. Tổng hợp theo phương pháp Pechmann Phương pháp Pechmann tổng hợp coumarin đi từ phenol và acid carboxylic hoặc ester chứa nhóm B-cacbony! (thông thường hay sử dụng ethyl acetoacetate) đưới tác dụng của acid sunfuric [6].

(Cy bi cáo Ms aa C;H;OH OH oc H;SO a L ot COOC,H, 100C Phản ứng loại nay thường xảy ra ở các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vao cầu trúc khác nhau phenol vả loại xúc tác. Phản ứng thực hiện thuận lợi với phenol có khả năng phản ứng cao nhất là resorcinol [6]. Khi Thimons tiến hành phản ứng giữa resorcinol va ethyl acetoacetate trong dung môi toluene, xúc tác acid cũng cho sản phẩm là vòng coumarin (25): ® —ẦẦẪỎẪỖỖỎẪỖooỖ PP Ẻ' SVTH: Ngô Thi Thao Nhi T~~-ễ 0 Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn HO a Nafion 417 hay Amberlyst IR 120 a “wr pee Toluene ZA 1.

Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin Theo phương pháp Perkin, vòng coumarin được hình thành nhờ vao quá trình phan ứng giữa aldehyde salicylic va anhydride acetic ở nhiệt độ cao khi có mặt natri acetate làm xúc tác [28]. a SSH 5 = OH O O Santana đã dùng phương pháp này đẻ tổng hợp dj vòng coumarin. Phản ứng xảy ra giừa dan xuất của aldehyde salicylic và 3,5-dimethyloxyphenylacetic khi có mặt dicyclohexylcarbodiimide (DCC) trong dung môi DMSO tạo thành sản phẩm như sau [25]: aoe em DCC, DMSO HI R~H, OMe, OH acid acetic 1.2 TONG QUAN VE 3-ACETYLCOUMARIN 3-Acetylcoumarin là dan xuất có chứa nhóm acetyÌ của coumarin. là một trong những dẫn xuất trung gian quan trọng đẻ tổng hợp các hợp chất chứa khung chromen- 2-one có ứng dụng rộng rãi trong đời sống.

Theo các tải liệu tham khảo [17.24] thì 3-acetylcoumarin được tông hợp theo phương pháp ngưng tụ Knoevenagel giữa 2-hydroxybenzaldehyde và ethyl =——ễ—ễễ——————E SVTH: Ngô Thị Thảo Nhi Taman A Khóa luận tot nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công acetoacetate. Trong các điều kiện phản ứng khác nhau (trong lò vi sóng, sử dung chat xúc tác khác nhau.) thì hiệu suất tổng hợp cũng khác nhau [20]. Osman và các đồng nghiệp của ông đã nghiên cứu và tông hợp lại sự phụ thuộc của hiệu suất phản ứng vào các chất xúc tác, điều kiện phản ứng trong bảng sau [20]: | Ste | Base Điêu kiện phản ứng 2 L-Proline 50 °C, 5 phút — L-Proline _ 50 °C, 10 phút t | L-Proline - 120 °C, 1 phút | OH - 120 °C, 2 phút mm |_| xa EtOH 120 °C, 10 phút Piperidine | EIOH _ 50 °C (20 W), 5 phút =] 3-Acetylcoumarin đã được nhiều tác giả chuyển hóa thành các hợp chất chứa khung chromen-2-one, sau đó khảo sát hoạt tính sinh học của chúng.

Các nghiên cứu cho kết quả rất khả quan. 3-Acetylcoumarin được dùng để tổng hợp 3-acetylcoumarin-o- aminobenzoylhydrazone — hợp chat tạo phức với các nguyên tố ở nhóm Lanthanide (III), có tác dụng tăng cường kha năng kháng nam, kháng khuẩn vốn có của coumarin [29].N > O 0 So NH, CH, O Theo tải liệu [24]. một dãy các hợp chat chứa khung chromen-2-one được tông hợp như sau: SVTH: Ngô Thi Thảo Nhi Taneenm 10 Khóa luận tỗt nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn a= Br:/CHCI; b = Phthalimidine c = Thioacetic acid d = Thiourea/lodine S S e = Furan-2-carboxaldehyde f ` Í › 7—-NH ⁄N o ~“o o*o (- (7) Các hợp chất được tổng hợp ở trên có khả năng chống lại các vi khuẩn Gram dương và Gram âm (Bacillus subtilis (NCIM 2697), Staphylococcus auereus (NCIM 2079), Escherichia coli (NCIM 2065) and Klebsella pneumonia (NCIM 5082).

Két qua thăm dò hoạt tính sinh học của chúng (biểu diễn qua đường kính kháng khuẩn - tinh bang millimeter) được thé hiện ở bảng sau [24]: Kết quả cho thấy các hợp chất chứa khung chromen-2-one vừa nêu thẻ hiện tính kháng khuẩn khá mạnh. Có rất nhiều phương pháp đẻ tổng hợp 3-aminocoumarin (8) nhưng phản ứng ngưng tụ giữa 3-acetylcoumarin với hydroxylamine hydrochloride cho hiệu suất kha cao (65%) [22]. Một số dan xuất của 3-aminocoumarin đã được sử dụng lam thuốc với tên gọi novobiocin, chlorobiocin. Chúng tác động rất lớn đến sự phân chia, sao chép AND của vi khuẩn.

Sơ đồ tổng hợp như sau: E——=mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmi SVTH: Ngé Thị Thao Nhi Toruce TT Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn Oo OH = S + NH;OH.HCI ———* O Oo O fe) | PCI; hay PCI, H NH NUCH O Oo oO O © (8) Các dẫn xuất 3-substituted-3-hydroxy-2-oxindole được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu bởi hoạt tính sinh học đa dạng của chúng, đặc biệt là khả năng chống ung thư cao. Santhi Abbaraju và John Cong-Gui Zhao đã tỏng hợp thành công các hợp chất này từ 3-acetylcoumarin [30] khi đun hồi lưu hỗn hợp gồm 3-acetylcoumarin và indoline-2,3-dione trong 2,5 giờ khi có mặt xúc tác: O xt Í Ì >o | —=—==- ` h ' 8 HQ Oo N H 1.3 UNG DUNG CUA CAC HỢP CHAT CHỨA KHUNG CHROMEN-2- ONE Với những tinh chat đặc biệt vẻ hoạt tinh sinh học cao, các hợp chất chứa khung chromen-2-one đã được các nhà khoa học nghiên cứu từ rat lâu. Qua các nghiên cứu đã được công bé cho thấy các hợp chat chứa khung chromen-2-one có khả năng kháng khuẩn.

kháng nam, kháng virus. chống ung thư. chống co giật va chống chứng tăng huyết áp. Dưới đây là một số trường hợp tiêu biểu: Theo tài liệu [18].

các hợp chất 3-‡(substitutedaryl)[coumarin-3- ylamino]methyl}-4-hydroxyeoumarin (11a-d) chống lại các vi khuẩn Gram dương —=mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmi SVTH: Ngô Thị Thao Nhi Tenwn Z2 Khóa luận tot ng liiệp 2015 GVHD: TS. Nguyén Tién Cong (Staphylococcus aureu, Bacillus subtilis, Bacillus cereus), vì khuẩn Gram âm (Psedomonase aeruginosa. Esherichia Coli) các ching nam Aspergillus niger, Penicillium italicum, Fusarium oxysporum. Đó là công trình nghiền cứu của Muhammed Abd Khadom và được thực hiện theo sơ đồ phản ứng sau: €@XNH 2 Aromatic aldehyde eee; SA 2) Oo `O a, Ar= C,H,;NO,-m b, Ar= C,H,OH-p ce, Ar = C,H,OCH;-p d, Ar=C,Hs Ox LO >> NZ Oo `O Oo `O (11a-đ) a, Ar = C¿H¿NO;-m b, Ar = C,H,OH-p c, Ar =C,H;OCH;-p d, Ar= CạH; Ba tác giả Vinatav Mulwad, Hitesht Parmar và Abid A.

Mir đã tổng hợp thành công một sé dẫn xuất của aminocumarin [26]. Ngoai ra cac hợp chat (13e). (15e) và (18e) có hoạt tính kháng khuẩn Streptomycin và chống nắm Griseofulvin đáng ké so với các chất chuẩn. Việc tổng hợp các chất trong công trình nghiên cứu nảy được thực hiện theo sơ đỏ sau: SVTH: Ngô Thi Thao Nhi T--—-~ 12 Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Côn _ Ry (122-c) Rs - i le a OH (15a-c) a= 1,2-Dichloroethane / HCI Sidradine hydrate / Ethanol b 1.4-Benzoquinone / Nz atmosphere c d = Benzaldehyde / CH;COOH e = SHCH,COOH / Anhydrous ZnCl, 1,4-Dioxane 9a- I5a: Rị=H, Rạ=H 9b- I5b: Ry =H,R¿=CH; 9c - lắc: Rì = CH¡, Rạ =CH; Novobiocin và Clorobiocin có khả năng điều trị các bệnh gây ra bởi nhóm vi khuẩn Gram(+) như Staphyloccus spp. đồng thời kháng lại với các enzyme thuộc nhóm fi-lactamase [13. 16]: nhờ đó các chất này đã được sử dụng đẻ điều trị nhiễm trùng tụ cầu [5] một cách có hiệu quả. “————ỀỄỀỄỀễễễễ————— SVTH: Veô Thi Thao Nhi T-~.~ 12 Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Côn H Ñ O = = OH 0. O YNH Novobiocin OH H CH, LX ee ` lộ) O 02h a9 cl OH CH; O, O OH — eT TH Clorobiocin 1.4 TONG QUAN VE IMIDAZO[2,1-5][1,3,4] THIADIAZOLE VA DAN XUAT 1.1 Cấu trúc của imidazo [2,1-6][1,3,4]thiadiazole Imidazo[2.4]thiadiazole là hợp chất 2 dj vòng có 4 dj tố, trong đó có 3 dj tổ là nitơ và 1 dj tế là lưu huỳnh. Trong phân tử có sự cộng hưởng qua lại giữa các electron ở vòng imidazole: (N=CH=) — CO — {CO Ngoài ra, các nha khoa học cũng đã nghiên cứu thành công các hợp chat mới tir imidazo[2.4]thiadiazole khi gắn thêm vào chúng các nhóm thế ở CẺ, CÝ, C5. SVTH: Ngô Thi Thao Nhi T-~.—~ 1£ Khóa luận tot nghiệp 2015 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Côn Rs N~ N~ N~ 1.2 Phương pháp tông hợp các hợp chat imidazo{2,1-b][1,3,4] thiadiazole Theo tài liệu [11]. các hợp chất imidazo{[2.4]thiadiazole có thé được tổng hợp qua phản ứng từ |-amino-2-(methy])thio-4-substituted-imidazole (25). N~ N h—đ ` Re HN, sk, N \ DMFDMA ———> N Sy R, ———=> (25) BrCH;COR; lô) E "à \ As, Các hợp chất imidazo[2,1-b](1.4]thiadiazole còn được tổng hợp bằng cách ngưng tụ các hợp chất 2-amino-1,3,4-thiadiazole với œ-haloketone (19), acetophenone (20). Ry ° Ge OC;H `" | cl oo sẵn (19) ¬ a1) „7 Ss N OW TM 0 oT T ans (24) 1 on, ag X=CI.Br (23) SVTH: Ngô Thi Thao Nhi T~~-.—~ 1 Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS.

Nguyên Tién Côn Ngoài ra, ngưng tụ hợp chất 2-amino-[1,3.4]thiadiazole với các haloketone (X) như ester ethyl 2-chloroacetoacetate, 2-bromo-l-aryl-propan-l-one, 2- chloroacetoacetate, 2-bromo-1-pheny]-2-[1,2,4]-triazol-1l-yl-ethanone and a-bromo- |.2-disubstituted-l-ethanone cũng thu được các hợp chất imidazo[2,1- b][1. R, a ra ~xn4 da mt —_» = 6 X = CV/Br, RÝ. Harald đã nghiên cứu thành công hợp chất 2-(4-chlorophenyl)-6- phenylimidazo[2,I-b][1,3,4]thiadiazole làm tan huyết khối từ 5-(4-chlorophenyl)- I.4-thiadiazol-2-amine và 2-bromo-1-phenylethanone [30].