Khóa Luận Tốt Nghiệp: Tổng Hợp Hợp Chất Chua Khung Chromen-2-One

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số hợp chất chứa khung chromen 2 one, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ thể cho vấn đề hóa học.

• Tác giả: Ngô Thị Thảo Nhi
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất Chua Khung Chromen-2-One
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN
• 1.1.1. Vai nét về coumarin
• 1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp
• 1.1.2.1. Tổng hợp theo phương pháp Wittig
• 1.1.2.2. Phương pháp ngưng tụ Knoevenagel
• 1.1.2.3. Tổng hợp theo phương pháp Pechmann
• 1.1.2.4. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin
• 1.2. TỔNG QUAN VỀ 3-ACETYLCOUMARIN
• 1.2.1. Tổng hợp 3-acetylcoumarin
• 1.3. ỨNG DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA KHUNG CHROMEN-2-ONE
• 1.4. TỔNG QUAN VỀ IMIDAZO[2,1-5][1,3,4] THIADIAZOLE VÀ DẪN XUẤT
• 1.4.1. Cấu trúc của imidazo [2,1-6][1,3,4]thiadiazole
• 1.4.2. Phương pháp tổng hợp các hợp chất imidazo{2,1-b][1,3,4] thiadiazole
• 2. CHƯƠNG 2: TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT
• 2.1. TỔNG HỢP 3-ACETYLCOUMARIN (1)
• 2.1.1. Phương trình phản ứng
• 2.2. TỔNG HỢP 3-(2-METHYLIMIDAZO(2,1-b][1,3,4]THIADIAZOL-6-YL)-2H-CHROMEN-2-ONE (3)
• 2.3. TỔNG HỢP 3-{2-[2-(PROPAN-2-YLIDENE)HYDRAZINYL] THIAZOL-4-YL}-2H-CHROMEN-2-ONE (4)
• 2.4. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3. CHƯƠNG 3: PHÂN TÍCH CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT
• 3.1. PHÂN TÍCH PHỔ IR, 'H-NMR, 'C-NMR, HSQC, HMBC VÀ HR-MS
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Hợp chất chua khung Chromen-2-One là một trong những nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học hữu cơ. Chúng được biết đến với nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Các hợp chất này có cấu trúc đặc trưng và tính chất hóa học đa dạng, làm cho chúng trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn. Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất này không chỉ giúp mở rộng kiến thức về hóa học hữu cơ mà còn có thể dẫn đến những phát hiện mới trong lĩnh vực dược phẩm.

1.1. Đặc Điểm Cấu Trúc Của Chromen 2 One

Cấu trúc của Chromen-2-One bao gồm một vòng benzen và một vòng pyran, tạo nên tính chất hóa học độc đáo. Sự hiện diện của nhóm carbonyl trong cấu trúc này làm cho chúng có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau.

1.2. Tính Chất Hóa Học Của Hợp Chất Chua

Các hợp chất chua khung Chromen-2-One thường có tính chất axit yếu và có khả năng tham gia vào các phản ứng oxi hóa khử. Chúng cũng có thể tạo thành các phức hợp với kim loại, mở ra nhiều ứng dụng trong lĩnh vực hóa học phân tích.

II. Vấn Đề Trong Tổng Hợp Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp, việc tạo ra các hợp chất chua khung Chromen-2-One vẫn gặp phải một số thách thức. Các vấn đề như hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sự hình thành sản phẩm phụ không mong muốn là những khó khăn chính. Những thách thức này đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải tìm ra các phương pháp mới và tối ưu hóa quy trình tổng hợp.

2.1. Hiệu Suất Thấp Trong Phản Ứng

Một trong những vấn đề lớn nhất trong tổng hợp Chromen-2-One là hiệu suất phản ứng thấp. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các điều kiện phản ứng không tối ưu có thể dẫn đến việc sản phẩm chính không đạt yêu cầu.

2.2. Sản Phẩm Phụ Không Mong Muốn

Trong quá trình tổng hợp, sự hình thành các sản phẩm phụ có thể làm giảm chất lượng và độ tinh khiết của sản phẩm cuối cùng. Điều này không chỉ ảnh hưởng đến hiệu suất mà còn làm phức tạp quá trình phân tích và xác định cấu trúc.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp hợp chất chua khung Chromen-2-One. Các phương pháp này bao gồm phản ứng ngưng tụ Knoevenagel, phản ứng Pechmann và nhiều phương pháp khác. Mỗi phương pháp đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn.

3.1. Phương Pháp Ngưng Tụ Knoevenagel

Phương pháp ngưng tụ Knoevenagel là một trong những phương pháp phổ biến nhất để tổng hợp Chromen-2-One. Phản ứng này thường diễn ra nhanh chóng và hiệu quả dưới sự xúc tác của các chất như piperidine.

3.2. Phương Pháp Pechmann

Phương pháp Pechmann sử dụng phenol và acid carboxylic để tổng hợp Chromen-2-One. Phản ứng này thường yêu cầu điều kiện nhiệt độ cao và có thể tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Hợp chất chua khung Chromen-2-One có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Chúng được biết đến với khả năng kháng khuẩn, kháng virus và chống ung thư. Nghiên cứu về các hợp chất này không chỉ giúp phát triển các loại thuốc mới mà còn mở ra nhiều cơ hội trong lĩnh vực hóa học dược phẩm.

4.1. Khả Năng Kháng Khuẩn

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất chứa khung Chromen-2-One có khả năng kháng khuẩn mạnh mẽ. Chúng có thể ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn gây bệnh, từ đó giúp phát triển các loại thuốc kháng sinh mới.

4.2. Ứng Dụng Trong Điều Trị Ung Thư

Các hợp chất này cũng đã được nghiên cứu về khả năng chống ung thư. Một số dẫn xuất của Chromen-2-One cho thấy hiệu quả trong việc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, mở ra hy vọng cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới.

V. Kết Luận Về Hợp Chất Chua Khung Chromen 2 One

Hợp chất chua khung Chromen-2-One là một lĩnh vực nghiên cứu đầy tiềm năng trong hóa học hữu cơ. Mặc dù còn nhiều thách thức trong việc tổng hợp và ứng dụng, nhưng những lợi ích mà chúng mang lại trong y học và công nghiệp là không thể phủ nhận. Nghiên cứu sâu hơn về các hợp chất này có thể dẫn đến những phát hiện quan trọng trong tương lai.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu về Chromen-2-One sẽ tiếp tục phát triển, với hy vọng tìm ra các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn và ứng dụng rộng rãi hơn trong y học.

5.2. Đề Xuất Nghiên Cứu Thêm

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để khám phá các dẫn xuất mới của Chromen-2-One và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng. Điều này sẽ giúp mở rộng ứng dụng của các hợp chất này trong thực tiễn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I.1 TONG QUAN VE COUMARIN 1.1 Vai nét vé coumarin Coumarin là những dan xuất của a-pyron có cấu trúc Cạ-C:. Coumarin được tìm thấy trong nhiều thực vật, đặc biệt là ở trong đậu Tonka (Dipteryx odorata) vào năm 1980. Cây này mọc ở Brazil, có trồng ở Venezuela và còn có tên địa phương là “CoumarouTM, do đó ma benzo (t-pyron còn có tên là coumarin. Benzo ơ-pyron còn ^ ss cé MŨNg cây Asperula odorata L.

họ Cà “6 trong Cl., một sô cây thuộc chi Melilotus họ Đậu. Chat nay có _œ-pyron Benzo a-pyron mùi thơm dé chịu, được dùng làm hương liệu. coumarin còn được thấy trong một số loại cây thuốc chữa bệnh như: Lược vàng, Cỏ mực. Ba dót, Man tưới, Bạch chỉ, Tiền Hồ, Sa sàng, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u, Hoang ky, Cúc La Mã, Qué.

Có thé coi a-pyron như là lacton (ester nội) của acid hydroxycinnamic vì khi chịu tác dụng của acid vô cơ (ví dụ HCl), acid 2-hydroxycinnamic sẽ đóng vòng lacton. Ngược lại, vòng lacton sẽ bị mở vòng khi có tác dụng của base. Sự đóng và mở vòng có tính thuận nghịch. => o” Ào H OH Về mặt sinh nguyên, sự tạo thành coumarin xảy ra qua con đường acid shikimic rồi tạo thành acid prefenic.

HOOC CH;COCOOH — Ox — Tr Ằ -COOH COOH Co 13) O Có thẻ thu được dẫn xuất của coumarin bảng phương pháp chiết trực tiếp hay tổng hợp gián tiếp. SVTH: Ngô Thi Thảo Nhi T-~-= F Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn 1.2 Một số phương pháp tông hợp 1.1 Tổng hợp theo phương pháp Wittig Theo tài liệu [15], hai tác giả Mali và Yadav đã tổng hợp các dẫn xuất của coumarin theo phương pháp Wittig sử dụng chất đầu là dẫn xuất của aldehyde salicylic qua phản ứng với PhạP=C(CO;R;)(R;›): OG =<TCT "CC R\= CH, CsHs y= CH, H Rạ= Cl, NOa,H 1.2 Phương pháp ngưng tu Knoevenagel Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa các dẫn xuất của aldehyde salicylic và ethyl carboxylate với xúc tác là piperidine xảy ra nhanh chóng dưới tac dụng của vi sóng dé tạo thành coumarin [15]: CHO 5 R piperidine ——————_-—--t k R; OH COOC2Hs R, o o Rạ 1. Tổng hợp theo phương pháp Pechmann Phương pháp Pechmann tổng hợp coumarin đi từ phenol và acid carboxylic hoặc ester chứa nhóm B-cacbony! (thông thường hay sử dụng ethyl acetoacetate) đưới tác dụng của acid sunfuric [6].

(Cy bi cáo Ms aa C;H;OH OH oc H;SO a L ot COOC,H, 100C Phản ứng loại nay thường xảy ra ở các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vao cầu trúc khác nhau phenol vả loại xúc tác. Phản ứng thực hiện thuận lợi với phenol có khả năng phản ứng cao nhất là resorcinol [6]. Khi Thimons tiến hành phản ứng giữa resorcinol va ethyl acetoacetate trong dung môi toluene, xúc tác acid cũng cho sản phẩm là vòng coumarin (25): ® —ẦẦẪỎẪỖỖỎẪỖooỖ PP Ẻ' SVTH: Ngô Thi Thao Nhi T~~-ễ 0 Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn HO a Nafion 417 hay Amberlyst IR 120 a “wr pee Toluene ZA 1.

Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin Theo phương pháp Perkin, vòng coumarin được hình thành nhờ vao quá trình phan ứng giữa aldehyde salicylic va anhydride acetic ở nhiệt độ cao khi có mặt natri acetate làm xúc tác [28]. a SSH 5 = OH O O Santana đã dùng phương pháp này đẻ tổng hợp dj vòng coumarin. Phản ứng xảy ra giừa dan xuất của aldehyde salicylic và 3,5-dimethyloxyphenylacetic khi có mặt dicyclohexylcarbodiimide (DCC) trong dung môi DMSO tạo thành sản phẩm như sau [25]: aoe em DCC, DMSO HI R~H, OMe, OH acid acetic 1.2 TONG QUAN VE 3-ACETYLCOUMARIN 3-Acetylcoumarin là dan xuất có chứa nhóm acetyÌ của coumarin. là một trong những dẫn xuất trung gian quan trọng đẻ tổng hợp các hợp chất chứa khung chromen- 2-one có ứng dụng rộng rãi trong đời sống.

Theo các tải liệu tham khảo [17.24] thì 3-acetylcoumarin được tông hợp theo phương pháp ngưng tụ Knoevenagel giữa 2-hydroxybenzaldehyde và ethyl =——ễ—ễễ——————E SVTH: Ngô Thị Thảo Nhi Taman A Khóa luận tot nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công acetoacetate. Trong các điều kiện phản ứng khác nhau (trong lò vi sóng, sử dung chat xúc tác khác nhau.) thì hiệu suất tổng hợp cũng khác nhau [20]. Osman và các đồng nghiệp của ông đã nghiên cứu và tông hợp lại sự phụ thuộc của hiệu suất phản ứng vào các chất xúc tác, điều kiện phản ứng trong bảng sau [20]: | Ste | Base Điêu kiện phản ứng 2 L-Proline 50 °C, 5 phút — L-Proline _ 50 °C, 10 phút t | L-Proline - 120 °C, 1 phút | OH - 120 °C, 2 phút mm |_| xa EtOH 120 °C, 10 phút Piperidine | EIOH _ 50 °C (20 W), 5 phút =] 3-Acetylcoumarin đã được nhiều tác giả chuyển hóa thành các hợp chất chứa khung chromen-2-one, sau đó khảo sát hoạt tính sinh học của chúng.

Các nghiên cứu cho kết quả rất khả quan. 3-Acetylcoumarin được dùng để tổng hợp 3-acetylcoumarin-o- aminobenzoylhydrazone — hợp chat tạo phức với các nguyên tố ở nhóm Lanthanide (III), có tác dụng tăng cường kha năng kháng nam, kháng khuẩn vốn có của coumarin [29].N > O 0 So NH, CH, O Theo tải liệu [24]. một dãy các hợp chat chứa khung chromen-2-one được tông hợp như sau: SVTH: Ngô Thi Thảo Nhi Taneenm 10 Khóa luận tỗt nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn a= Br:/CHCI; b = Phthalimidine c = Thioacetic acid d = Thiourea/lodine S S e = Furan-2-carboxaldehyde f ` Í › 7—-NH ⁄N o ~“o o*o (- (7) Các hợp chất được tổng hợp ở trên có khả năng chống lại các vi khuẩn Gram dương và Gram âm (Bacillus subtilis (NCIM 2697), Staphylococcus auereus (NCIM 2079), Escherichia coli (NCIM 2065) and Klebsella pneumonia (NCIM 5082).

Két qua thăm dò hoạt tính sinh học của chúng (biểu diễn qua đường kính kháng khuẩn - tinh bang millimeter) được thé hiện ở bảng sau [24]: Kết quả cho thấy các hợp chất chứa khung chromen-2-one vừa nêu thẻ hiện tính kháng khuẩn khá mạnh. Có rất nhiều phương pháp đẻ tổng hợp 3-aminocoumarin (8) nhưng phản ứng ngưng tụ giữa 3-acetylcoumarin với hydroxylamine hydrochloride cho hiệu suất kha cao (65%) [22]. Một số dan xuất của 3-aminocoumarin đã được sử dụng lam thuốc với tên gọi novobiocin, chlorobiocin. Chúng tác động rất lớn đến sự phân chia, sao chép AND của vi khuẩn.

Sơ đồ tổng hợp như sau: E——=mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmi SVTH: Ngé Thị Thao Nhi Toruce TT Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn Oo OH = S + NH;OH.HCI ———* O Oo O fe) | PCI; hay PCI, H NH NUCH O Oo oO O © (8) Các dẫn xuất 3-substituted-3-hydroxy-2-oxindole được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu bởi hoạt tính sinh học đa dạng của chúng, đặc biệt là khả năng chống ung thư cao. Santhi Abbaraju và John Cong-Gui Zhao đã tỏng hợp thành công các hợp chất này từ 3-acetylcoumarin [30] khi đun hồi lưu hỗn hợp gồm 3-acetylcoumarin và indoline-2,3-dione trong 2,5 giờ khi có mặt xúc tác: O xt Í Ì >o | —=—==- ` h ' 8 HQ Oo N H 1.3 UNG DUNG CUA CAC HỢP CHAT CHỨA KHUNG CHROMEN-2- ONE Với những tinh chat đặc biệt vẻ hoạt tinh sinh học cao, các hợp chất chứa khung chromen-2-one đã được các nhà khoa học nghiên cứu từ rat lâu. Qua các nghiên cứu đã được công bé cho thấy các hợp chat chứa khung chromen-2-one có khả năng kháng khuẩn.

kháng nam, kháng virus. chống ung thư. chống co giật va chống chứng tăng huyết áp. Dưới đây là một số trường hợp tiêu biểu: Theo tài liệu [18].

các hợp chất 3-‡(substitutedaryl)[coumarin-3- ylamino]methyl}-4-hydroxyeoumarin (11a-d) chống lại các vi khuẩn Gram dương —=mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmi SVTH: Ngô Thị Thao Nhi Tenwn Z2 Khóa luận tot ng liiệp 2015 GVHD: TS. Nguyén Tién Cong (Staphylococcus aureu, Bacillus subtilis, Bacillus cereus), vì khuẩn Gram âm (Psedomonase aeruginosa. Esherichia Coli) các ching nam Aspergillus niger, Penicillium italicum, Fusarium oxysporum. Đó là công trình nghiền cứu của Muhammed Abd Khadom và được thực hiện theo sơ đồ phản ứng sau: €@XNH 2 Aromatic aldehyde eee; SA 2) Oo `O a, Ar= C,H,;NO,-m b, Ar= C,H,OH-p ce, Ar = C,H,OCH;-p d, Ar=C,Hs Ox LO >> NZ Oo `O Oo `O (11a-đ) a, Ar = C¿H¿NO;-m b, Ar = C,H,OH-p c, Ar =C,H;OCH;-p d, Ar= CạH; Ba tác giả Vinatav Mulwad, Hitesht Parmar và Abid A.

Mir đã tổng hợp thành công một sé dẫn xuất của aminocumarin [26]. Ngoai ra cac hợp chat (13e). (15e) và (18e) có hoạt tính kháng khuẩn Streptomycin và chống nắm Griseofulvin đáng ké so với các chất chuẩn. Việc tổng hợp các chất trong công trình nghiên cứu nảy được thực hiện theo sơ đỏ sau: SVTH: Ngô Thi Thao Nhi T--—-~ 12 Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Côn _ Ry (122-c) Rs - i le a OH (15a-c) a= 1,2-Dichloroethane / HCI Sidradine hydrate / Ethanol b 1.4-Benzoquinone / Nz atmosphere c d = Benzaldehyde / CH;COOH e = SHCH,COOH / Anhydrous ZnCl, 1,4-Dioxane 9a- I5a: Rị=H, Rạ=H 9b- I5b: Ry =H,R¿=CH; 9c - lắc: Rì = CH¡, Rạ =CH; Novobiocin và Clorobiocin có khả năng điều trị các bệnh gây ra bởi nhóm vi khuẩn Gram(+) như Staphyloccus spp. đồng thời kháng lại với các enzyme thuộc nhóm fi-lactamase [13. 16]: nhờ đó các chất này đã được sử dụng đẻ điều trị nhiễm trùng tụ cầu [5] một cách có hiệu quả. “————ỀỄỀỄỀễễễễ————— SVTH: Veô Thi Thao Nhi T-~.~ 12 Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Côn H Ñ O = = OH 0. O YNH Novobiocin OH H CH, LX ee ` lộ) O 02h a9 cl OH CH; O, O OH — eT TH Clorobiocin 1.4 TONG QUAN VE IMIDAZO[2,1-5][1,3,4] THIADIAZOLE VA DAN XUAT 1.1 Cấu trúc của imidazo [2,1-6][1,3,4]thiadiazole Imidazo[2.4]thiadiazole là hợp chất 2 dj vòng có 4 dj tố, trong đó có 3 dj tổ là nitơ và 1 dj tế là lưu huỳnh. Trong phân tử có sự cộng hưởng qua lại giữa các electron ở vòng imidazole: (N=CH=) — CO — {CO Ngoài ra, các nha khoa học cũng đã nghiên cứu thành công các hợp chat mới tir imidazo[2.4]thiadiazole khi gắn thêm vào chúng các nhóm thế ở CẺ, CÝ, C5. SVTH: Ngô Thi Thao Nhi T-~.—~ 1£ Khóa luận tot nghiệp 2015 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Côn Rs N~ N~ N~ 1.2 Phương pháp tông hợp các hợp chat imidazo{2,1-b][1,3,4] thiadiazole Theo tài liệu [11]. các hợp chất imidazo{[2.4]thiadiazole có thé được tổng hợp qua phản ứng từ |-amino-2-(methy])thio-4-substituted-imidazole (25). N~ N h—đ ` Re HN, sk, N \ DMFDMA ———> N Sy R, ———=> (25) BrCH;COR; lô) E "à \ As, Các hợp chất imidazo[2,1-b](1.4]thiadiazole còn được tổng hợp bằng cách ngưng tụ các hợp chất 2-amino-1,3,4-thiadiazole với œ-haloketone (19), acetophenone (20). Ry ° Ge OC;H `" | cl oo sẵn (19) ¬ a1) „7 Ss N OW TM 0 oT T ans (24) 1 on, ag X=CI.Br (23) SVTH: Ngô Thi Thao Nhi T~~-.—~ 1 Khóa luận tốt nghiệp 2015 GVHD: TS.

Nguyên Tién Côn Ngoài ra, ngưng tụ hợp chất 2-amino-[1,3.4]thiadiazole với các haloketone (X) như ester ethyl 2-chloroacetoacetate, 2-bromo-l-aryl-propan-l-one, 2- chloroacetoacetate, 2-bromo-1-pheny]-2-[1,2,4]-triazol-1l-yl-ethanone and a-bromo- |.2-disubstituted-l-ethanone cũng thu được các hợp chất imidazo[2,1- b][1. R, a ra ~xn4 da mt —_» = 6 X = CV/Br, RÝ. Harald đã nghiên cứu thành công hợp chất 2-(4-chlorophenyl)-6- phenylimidazo[2,I-b][1,3,4]thiadiazole làm tan huyết khối từ 5-(4-chlorophenyl)- I.4-thiadiazol-2-amine và 2-bromo-1-phenylethanone [30].