Tổng hợp chalcone 1-(4-hidroxiphenyl) pyridin - Khóa luận hóa hữu cơ 2009

Khóa luận trình bày quy trình tổng hợp 1 4 hiđroxiphenyl 3 pyriđin 2 ylprop 2 en 1 on từ pyriđin 2 cacbanđehit và 1 4 hiđroxiphenyleten 1 on.

• Tác giả: Trần Thị Thanh Thảo
• Người hướng dẫn: Th.S. Lê Văn Đăng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất 1-(4-Hidroxiphenyl)-3-(Pyridin-2-yl)prop-2-en-1-on Từ Pyridin-2-Cacbandehit
• Loại tài liệu: Khoá Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2009
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: VÀI NÉT VỀ CẤU TẠO VÀ TÍNH CHẤT CỦA PYRIDIN
• 1.1. Vài nét về cấu tạo và khả năng phản ứng của pyridin
• 1.2. Tính chất hóa học
• 1.2.1. Tính bazơ và các phản ứng trên dị tố nitơ
• 1.2.2. Phản ứng thế electrophin (S;)
• 1.2.3. Phản ứng thế nucleophin (Sx)
• 1.2.4. Phản ứng thế halogen hay nhóm nitro trong vòng pyridin
• 1.2.5. Phản ứng oxi hóa và khử
• 1.2.5.1. Phản ứng oxi hóa
• 1.2.5.2. Phản ứng khử
• 2. CHƯƠNG 2: TÍNH CHẤT CỦA HỢP CHẤT CACBONYL a, β- CHƯA NO
• 2.1. Cấu trúc của hợp chất cacbonyl a, β- chưa no
• 2.2. Tính chất hóa học
• 2.2.1. Phản ứng oxi hóa
• 2.2.2. Cộng Brom
• 2.2.3. Cộng với hợp chất loại R-NH₂
• 2.2.4. Cộng HCN
• 2.2.5. Cộng HX
• 2.2.6. Cộng với hợp chất cơ kim

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hợp Chất 1 4 Hidroxiphenyl 3 Pyridin 2 yl prop 2 en 1 on

Hợp chất 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-on là một hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học hữu cơ. Hợp chất này có cấu trúc phức tạp và được tổng hợp từ pyridin-2-cacbandehit. Việc nghiên cứu và tổng hợp hợp chất này không chỉ có ý nghĩa lý thuyết mà còn có ứng dụng thực tiễn trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong ngành dược phẩm.

1.1. Đặc Điểm Cấu Trúc Của Hợp Chất

Hợp chất này có cấu trúc phenolic và pyridin, cho thấy tính chất hóa học đặc biệt. Cấu trúc này giúp hợp chất có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau.

1.2. Tính Chất Hóa Học Của Hợp Chất

Hợp chất 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-on có tính chất hóa học đa dạng, bao gồm khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophin và electrophin, tạo ra nhiều sản phẩm khác nhau.

II. Vấn Đề Trong Tổng Hợp Hợp Chất Từ Pyridin 2 Cacbandehit

Tổng hợp hợp chất từ pyridin-2-cacbandehit gặp nhiều thách thức, bao gồm việc lựa chọn điều kiện phản ứng và xúc tác phù hợp. Những vấn đề này ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng sản phẩm cuối cùng.

2.1. Thách Thức Trong Lựa Chọn Xúc Tác

Việc lựa chọn xúc tác phù hợp là rất quan trọng trong quá trình tổng hợp. Các loại xúc tác khác nhau có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và hiệu suất sản phẩm.

2.2. Điều Kiện Phản Ứng Tối Ưu

Điều kiện phản ứng như nhiệt độ, áp suất và thời gian phản ứng cần được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao nhất trong tổng hợp hợp chất.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất 1 4 Hidroxiphenyl 3 Pyridin 2 yl prop 2 en 1 on

Có nhiều phương pháp tổng hợp hợp chất này, trong đó phản ứng andol-croton hóa giữa pyridin-2-cacbandehit và dẫn xuất thế nhóm hiđroxi là phương pháp chính. Phương pháp này cho phép tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao.

3.1. Phản Ứng Andol Croton Hóa

Phản ứng andol-croton hóa là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp hợp chất này. Phản ứng này diễn ra dưới điều kiện axit và tạo ra sản phẩm mong muốn.

3.2. Các Phương Pháp Khác

Ngoài phản ứng andol-croton hóa, còn có các phương pháp khác như phản ứng oxi hóa và khử, cũng như các phản ứng thế nucleophin, giúp mở rộng khả năng tổng hợp hợp chất.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Hợp Chất 1 4 Hidroxiphenyl 3 Pyridin 2 yl prop 2 en 1 on

Hợp chất này có nhiều ứng dụng trong ngành dược phẩm và hóa học phân tích. Nó có thể được sử dụng làm thuốc thử hoặc trong các nghiên cứu về tính chất hóa học của các hợp chất khác.

4.1. Ứng Dụng Trong Ngành Dược Phẩm

Hợp chất này có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới nhờ vào tính chất sinh học của nó.

4.2. Ứng Dụng Trong Hóa Học Phân Tích

Hợp chất này cũng được sử dụng trong hóa học phân tích để xác định các ion kim loại và các hợp chất khác trong mẫu.

V. Kết Luận Về Tổng Hợp Hợp Chất 1 4 Hidroxiphenyl 3 Pyridin 2 yl prop 2 en 1 on

Tổng hợp hợp chất 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-on từ pyridin-2-cacbandehit là một lĩnh vực nghiên cứu thú vị và có nhiều tiềm năng. Nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất của hợp chất mà còn mở ra hướng đi mới cho các ứng dụng thực tiễn.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu về hợp chất này sẽ tiếp tục phát triển, với hy vọng tìm ra các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn và ứng dụng rộng rãi hơn trong thực tiễn.

5.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Hóa Học Dị Vòng

Hóa học các hợp chất dị vòng, đặc biệt là pyridin, đóng vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực khoa học và công nghệ, từ y dược đến hóa học phân tích.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Hóa học các hợp chất dị vòng đóng vai trò nòng cốt trong sự phát triển của hóa dược và khoa học vật liệu hiện đại. Thống kê từ các tạp chí hóa học quốc tế cho thấy các công trình nghiên cứu về dị vòng chiếm hơn 50% tổng số công bố hóa hữu cơ hàng năm, trong đó nhóm dị vòng chứa nguyên tử nitơ (như pyridin) giữ vị trí trung tâm nhờ hoạt tính sinh học đa dạng và khả năng phối trí mạnh mẽ với các ion kim loại.

                  OH                                    OH
                   |                                     |
             / \  / \                              / \  / \
            |   ||   |       HCl đặc, EtOH        |   ||   |
             \ /  \ /       --------------->       \ /  \ /
               \  /  C=O     45-50 °C, 3-4 h         \  /  C=O
                \/   |                                \/   |
                    CH3                                   CH
                                                          ||
             / \                                   / \    CH
            |   | - CHO                           |   | -/
             \ /                                   \ /
              N                                     N
    Pyridin-2-cacbandehit               1-(4-hidroxiphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-on

Khóa luận tốt nghiệp chuyên ngành Hóa hữu cơ với đề tài "Tổng hợp 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-on từ pyridin-2-cacbandehit và 1-(4-hidroxiphenyl)etan-1-on" tập trung giải quyết bài toán tổng hợp chọn lọc dẫn xuất chalcone chứa nhân pyridin qua phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa. Dẫn xuất carbonyl $\alpha,\beta$-không no này là tiền chất then chốt để phát triển các phức chất nội vòng phục vụ hóa học phân tích và các hoạt chất sinh học hướng đích.

Mục tiêu nghiên cứu cụ thể

1. Tổng hợp thành công hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-không no dị vòng: 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-on từ tiền chất pyridin-2-cacbandehit và 1-(4-hidroxiphenyl)etan-1-on (4-hydroxyacetophenon).
2. Khảo sát và xác lập điều kiện phản ứng tối ưu sử dụng hệ xúc tác axit clohydric đặc ($HCl$ 37%) trong dung môi ethanol ở nhiệt độ $45 - 50^\circ\text{C}$.
3. Tách và tinh chế sản phẩm dạng muối pyridini clorua về dạng base tự do bằng dung dịch đệm natri axetat ($CH_3COONa$) bão hòa.
4. Xác định các hằng số vật lý chuẩn xác: Điểm nóng chảy ($T_\text{nc}$), hệ số lưu giữ ($R_f$) trên sắc ký bản mỏng (TLC), độ tan và dung môi kết tinh.
5. Chứng minh cấu trúc hóa học thông qua phân tích phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$).

Phạm vi và giới hạn đề tài

• Phạm vi phản ứng: Ngưng tụ giữa một aldehyde dị vòng thơm không chứa hydro $\alpha$ (pyridin-2-cacbandehit) và một ketone thơm có nhóm thế đẩy electron $-OH$ ở vị trí para (4-hydroxyacetophenon).
• Quy mô thực nghiệm: Quy mô phòng thí nghiệm ở lượng chất $0{,}01\text{ mol}$ (tương đương $0{,}96\text{ mL}$ aldehyde và $1{,}36\text{ g}$ ketone).
• Giới hạn: Phản ứng thực hiện trong pha lỏng đồng thể; sản phẩm phân lập ở dạng đồng phân hình học bền nhiệt động (trans / $E$).

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt truyền thống để tổng hợp chalcone thường sử dụng xúc tác base mạnh ($NaOH$, $KOH$, alcoholate kiềm). Tuy nhiên, khi áp dụng trên các aldehyde dị vòng chứa nitơ như pyridin-2-cacbandehit kết hợp với hydroxyacetophenon, phương pháp kiềm bộc lộ nhiều nhược điểm nghiêm trọng.

Tiêu chí phân tích	Phương pháp xúc tác Base ($NaOH/EtOH$)	Phương pháp xúc tác Axit ($HCl\text{ đặc}/EtOH$) trong đề tài
Cơ chế hoạt hóa	Tạo carbanion enolate từ hợp phần methylene	Proton hóa nhóm carbonyl aldehyde và enol hóa ketone
Phản ứng phụ	Tự ngưng tụ aldehyde, phản ứng Cannizzaro, nhựa hóa	Hạn chế tối đa Cannizzaro; sản phẩm tạo muối bền
Hiện tượng cản trở	Nhóm phenolic $-OH$ bị deproton hóa tiêu tốn kiềm	Nhóm $-OH$ không bị cản trở, hỗ trợ đẩy electron làm bền carbocation
Độ tinh khiết thô	Hỗn hợp nhiều sản phẩm phụ, $R_f$ phân tán	Tinh thể kết tinh chọn lọc sau khi trung hòa
Khả năng thu hồi	Khó tách chiết do tạo muối phenolate tan trong nước	Tách muối pyridini dạng rắn, giải phóng base bằng $CH_3COONa$

                       MOSCOW PRIORITIZATION MATRIX

Thiết kế hệ thống thực nghiệm và hóa chất

Quy trình tổng hợp được thiết kế theo sơ đồ dòng chảy thực nghiệm khép kín:

[4-Hydroxyacetophenon (0.01 mol)] + [EtOH 99% (10 mL)]
      [Khuấy tan hoàn toàn ở 25°C]
     [+ Pyridin-2-cacbandehit (0.01 mol)]
     [+ HCl đặc (10 mL) qua sinh hàn]
   [Gia nhiệt khuấy từ: 45-50°C, 3-4h]
      [Cất đuổi dung môi EtOH]
                                    [Rửa Et2O & Kết tinh lại]
                                    [Sản phẩm tinh khiết: C14H11NO2]

• Thông số hóa chất và thiết bị:
  • Pyridin-2-cacbandehit: Tinh khiết hóa học, $M = 107{,}11\text{ g/mol}$, $d = 1{,}12\text{ g/cm}^3$, thể tích $0{,}96\text{ mL}$ ($0{,}01\text{ mol}$).
  • 1-(4-hidroxiphenyl)etan-1-on: Dạng tinh thể, $M = 136{,}15\text{ g/mol}$, khối lượng $1{,}36\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$).
  • Hệ xúc tác - dung môi: Dung dịch $HCl$ $37%$ ($10\text{ mL}$), Ethanol $99%$ ($10\text{ mL}$).
  • Thiết bị đo đạc: Máy khuấy từ gia nhiệt điều tốc, hệ thống sinh hàn hồi lưu và sinh hàn xuôi, máy đo điểm nóng chảy Mel-Temp, quang phổ kế hồng ngoại FT-IR ghi phổ dạng viên nén $KBr$.

Phương pháp nghiên cứu (Methodology)

Nghiên cứu áp dụng phương pháp thực nghiệm hóa học hữu cơ chuẩn mực:

1. Kiểm soát động học phản ứng: Quá trình enol hóa và croton hóa được giám sát liên tục theo thời gian thực bằng sắc ký bản mỏng (TLC silicagel $60\text{ F}_{254}$).
2. Đánh giá rủi ro an toàn (QA/Risk Assessment): Phản ứng sinh nhiệt nhẹ khi cho $HCl$ đặc; thực hiện thêm $HCl$ từ từ qua ống sinh hàn hồi lưu để kiểm soát áp suất hơi và tránh thất thoát aldehyde bay hơi.
3. Đặc trưng hóa vật lý: Xác định độ tinh khiết qua dải nóng chảy hẹp ($\Delta T \le 1^\circ\text{C}$).

---

Implementation và kết quả

Quy trình tổng hợp chi tiết

Quy trình phản ứng trải qua 6 bước cơ chế liên tiếp trong môi trường acid:

                               CƠ CHẾ PHẢN ỨNG
                               
1. Proton hóa:
   Ar-CHO + H+ <=======> Ar-CH=O+H <=======> Ar-C+H-OH

2. Enol hóa Ketone:
   HOC6H4-COCH3 + H+ <=======> HOC6H4-C(OH)=CH2 + H+

3. Cộng Aldol:
   Ar-C+H-OH + HOC6H4-C(OH)=CH2 
   HOC6H4-C(=O+H)-CH2-CH(OH)-Ar  (- H+)
   HOC6H4-CO-CH2-CH(OH)-Ar  (Beta-hydroxyketone)

4. Croton hóa (Tách nước qua trung gian enol):
   HOC6H4-CO-CH2-CH(OH)-Ar 
   HOC6H4-CO-CH=CH-Ar  (Dạng muối Pyridinium)

5. Giải phóng Base tự do:
   [HOC6H4-CO-CH=CH-C5H4NH]+ Cl- + CH3COONa 
   HOC6H4-CO-CH=CH-C5H4N + CH3COOH + NaCl

• Thao tác thực tế:
  • Nạp $1{,}36\text{ g}$ 4-hydroxyacetophenon vào bình cầu đáy tròn $100\text{ mL}$, hòa tan với $10\text{ mL}$ ethanol $99%$.
  • Bổ sung $0{,}96\text{ mL}$ pyridin-2-cacbandehit, đặt hệ thống lên máy khuấy từ.
  • Nhỏ từ từ $10\text{ mL}$ $HCl$ đặc qua ống sinh hàn. Bật gia nhiệt và duy trì ở $45 - 50^\circ\text{C}$ trong $3{,}5\text{ giờ}$.
  • Lắp hệ thống sinh hàn xuôi, cất thu hồi dung môi ethanol.
  • Làm nguội về nhiệt độ phòng ($25^\circ\text{C}$), thêm từ từ dung dịch $CH_3COONa$ bão hòa đến khi kết tủa vàng nhạt xuất hiện hoàn toàn (chuyển đổi từ muối clohydrat sang base tự do).
  • Lọc hút chân không, rửa sạch tạp chất tan bằng diethyl ether ($Et_2O$), kết tinh lại trong cồn $96%$.

Kiểm nghiệm và đặc trưng hóa cấu trúc

                               QUANG PHỔ HỒNG NGOẠI (FT-IR)
   Truyền qua (%)
        4000            3000   2000       1500      1000             500
                                                        Số sóng (cm⁻¹)

• Dữ liệu phổ FT-IR đặc trưng:

  • $\nu_{\text{O-H}}$ (nhóm phenol liên kết hydro): Vân tù mạnh trải rộng ở vùng $3200 - 3250\text{ cm}^{-1}$ (cực đại tại $3210\text{ cm}^{-1}$).
  • $\nu_{\text{C=O}}$ ($\alpha,\beta$-không no liên hợp): Vân nhọn cường độ mạnh ở $1668\text{ cm}^{-1}$ (dịch chuyển về số sóng thấp hơn so với ketone no thông thường $\sim 1715\text{ cm}^{-1}$ do hiệu ứng liên hợp $\pi-\pi$ mở rộng).
  • $\nu_{\text{C=C}}$ (liên kết đôi liên hợp với nhóm carbonyl): Vân hấp thụ mạnh tại $1595\text{ cm}^{-1}$.
  • $\delta_{\text{=C-H}}$ (trans-alkene biến dạng ngoài mặt phẳng): Vân hấp thụ sắc nét đặc trưng tại $968\text{ cm}^{-1}$, chứng minh sản phẩm tạo thành có cấu hình trans ($E$).
  • Vòng pyridin và nhân thơm: Các dao động khung xuất hiện tại $1580\text{ cm}^{-1}$, $1485\text{ cm}^{-1}$ và vùng thế para $835\text{ cm}^{-1}$.

• Sắc ký bản mỏng (TLC):

  • Bản mỏng silica gel $60\text{ F}_{254}$, vết chấm phát hiện dưới đèn UV bước sóng $254\text{ nm}$ cho thấy một vết đơn nhất, chứng minh độ tinh khiết cao sau phân lập.

Kết quả đạt được

                 HIỆU SUẤT VÀ THÔNG SỐ VẬT LÝ

Công thức tính hiệu suất: $$\text{Hiệu suất } (H) = \frac{m_\text{thực tế}}{m_\text{lý thuyết}} \times 100% = \frac{1{,}08\text{ g}}{0{,}01\text{ mol} \times 225{,}24\text{ g/mol}} \times 100% = 47{,}11%$$

---

Đổi mới và đóng góp

1. Ứng dụng thành công hệ xúc tác acid đồng thể ($HCl$ đặc): Khác phục triệt để hiện tượng deproton hóa mất hoạt tính của nhóm phenolic $-OH$ và phản ứng tự ngưng tụ của pyridin-2-carbaldehyde thường gặp trong môi trường kiềm.
2. Kỹ thuật chuyển pha muối – base bằng đệm $CH_3COONa$: Thay vì sử dụng dung dịch kiềm mạnh ($NaOH$) dễ gây thủy phân liên kết hoặc phân hủy hợp chất dị vòng, việc dùng natri axetat bão hòa tạo môi trường base yếu lý tưởng để tái tạo base chalcone tự do mà không làm giảm hiệu suất.
3. Quy trình tinh chế dựa trên gradient độ tan: Tận dụng độ tan chọn lọc trong diethyl ether ($Et_2O$) để hòa tan hoàn toàn các chất đầu dư thừa (aldehyde và ketone không phản ứng), để lại chalcone pyridin dạng tinh thể với độ tinh khiết cao mà không cần qua cột sắc ký tốn kém.

                    SO SÁNH CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

                              KHẢ NĂNG ỨNG DỤNG
[Y DƯỢC & HÓA DƯỢC]         [HÓA HỌC PHÂN TÍCH]           [VẬT LIỆU & QUANG HỌC]
• Kháng viêm, kháng khuẩn   • Phối tử (Ligand) tạo phức   • Tinh thể quang phi tuyến
• Kháng tế bào ung thư      • Thuốc thử so màu định lượng • Cảm biến huỳnh quang
• Ức chế enzyme đích        • Chiết tách ion Cu2+, Fe3+   • Vật liệu phát quang

• Y Dược học: Khung chalcone liên kết vòng pyridin là cấu trúc mang hoạt tính (pharmacophore) quan trọng trong thiết kế thuốc chống sốt rét, kháng nấm, và các chất ức chế tyrosinase.
• Hóa học phân tích: Cặp electron tự do trên dị tố nitơ của vòng pyridin kết hợp với nhóm carbonyl $\alpha,\beta$-không no và nhóm hydroxyl tạo thành vị trí phối trí đa càng (chelating agent), tạo muối nội phức vòng bền vững với các ion kim loại chuyển tiếp ($Fe^{3+}, Cu^{2+}, Ni^{2+}$), phục vụ phân tích trắc quang và phân tích thể tích.
• Quy trình mở rộng (Scale-up): Phản ứng sử dụng hóa chất cơ bản, rẻ tiền ($HCl$, $EtOH$, $CH_3COONa$), không đòi hỏi dung môi khan tuyệt đối hay khí trơ $N_2$, thuận lợi cho việc nâng quy mô tổng hợp lên mức độ bán công nghiệp (kilogram).

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

• Hiệu suất tổng hợp đạt $47{,}11%$, mức trung bình khá đối với phản ứng tổng hợp hữu cơ đa giai đoạn nhưng vẫn còn lượng chất đầu bị thất thoát trong dung dịch mẹ.
• Việc sử dụng $HCl$ đặc đòi hỏi thiết bị chịu ăn mòn và phát sinh khí thải acid cần trung hòa trong quá trình cất thu hồi dung môi.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Tối ưu hóa điều kiện: Khảo sát các hệ xúc tác acid rắn thân thiện môi trường như Zeolite, $SiO_2-SO_3H$ hoặc acid Lewis tái sử dụng ($FeCl_3, Zn(OTf)_2$).
• Ứng dụng năng lượng hỗ trợ: Áp dụng vi sóng (Microwave-assisted synthesis) hoặc sóng siêu âm (Sonochemistry) để rút ngắn thời gian phản ứng từ vài giờ xuống còn $5 - 10\text{ phút}$, nâng cao hiệu suất lên $>75%$.
• Đánh giá hoạt tính sinh học: Thử nghiệm sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn (in vitro) trên các chủng vi khuẩn E. coli, S. aureus và khả năng quét gốc tự do (chống oxy hóa DPPH).

---

Đối tượng hưởng lợi

• Sinh viên & Học viên ngành Hóa học/Dược học: Cung cấp tài liệu thực nghiệm chuẩn xác về phản ứng ngưng tụ aldol-croton hóa dị vòng, kỹ thuật kết tinh phân đoạn và kỹ năng giải đoán phổ FT-IR.
• Cán bộ nghiên cứu tổng hợp hữu cơ: Tham khảo phương pháp kích hoạt phản ứng ngưng tụ cho các aldehyde dị vòng kém hoạt động và kỹ thuật phân lập base dị vòng qua trung gian muối clohydrat.
• Doanh nghiệp Dược & Hóa chất tinh khiết: Tiếp cận quy trình công nghệ tổng hợp tiền chất chalcone tinh khiết cao với chi phí nguyên liệu tối thiểu.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phản ứng ngưng tụ này phải dùng xúc tác acid mà không dùng xúc tác kiềm?

Trả lời: Pyridin-2-carbaldehyde trong môi trường kiềm mạnh rất dễ bị tự ngưng tụ hoặc tham gia phản ứng Cannizzaro làm giảm hiệu suất. Đồng thời, chất đầu 4-hydroxyacetophenon chứa nhóm $-OH$ mang tính acid yếu, khi gặp kiềm sẽ chuyển thành ion phenolate mang điện tích âm, gây phản hoạt hóa mạnh nhóm methylene $-CH_3$, làm cho phản ứng ngưng tụ khó diễn ra. Xúc tác acid $HCl$ khắc phục hoàn toàn hai nhược điểm này.

2. Vai trò của dung dịch $CH_3COONa$ bão hòa trong giai đoạn xử lý sản phẩm là gì?

Trả lời: Trong môi trường phản ứng chứa $HCl$ dư, nguyên tử $N$ pyridin của sản phẩm bị proton hóa tạo thành muối pyridinium clorua tan trong nước/ethanol. Dung dịch $CH_3COONa$ bão hòa đóng vai trò một base yếu, vừa đủ để trung hòa proton gắn trên dị tố $N$, giải phóng 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-on ở dạng base tự do ít tan, từ đó kết tinh hoàn toàn ra khỏi dung dịch.

3. Làm thế nào để khẳng định sản phẩm thu được có cấu hình trans thay vì cis?

Trả lời: Trên phổ hồng ngoại (FT-IR), vân hấp thụ dao động biến dạng ngoài mặt phẳng của liên kết $=\text{C}-\text{H}$ đối với đồng phân trans-alkene ($E$) xuất hiện rất rõ nét ở số sóng $968\text{ cm}^{-1}$ (trong khi dạng cis thường xuất hiện ở vùng $730 - 675\text{ cm}^{-1}$). Ngoài ra, cấu hình trans bền hơn về mặt nhiệt động học do giải tỏa tốt sức căng lập thể.

4. Tại sao cần rửa sản phẩm thô bằng diethyl ether ($Et_2O$)?

Trả lời: Diethyl ether là dung môi phân cực kém, hòa tan rất tốt các chất phản ứng ban đầu dư thừa (4-hydroxyacetophenon và pyridin-2-carbaldehyde) nhưng hầu như không hòa tan chalcone sản phẩm đã kết tinh. Việc rửa bằng $Et_2O$ giúp loại bỏ toàn bộ tạp chất hữu cơ bám dính mà không làm hao hụt lượng sản phẩm tinh khiết.

5. Dấu hiệu nào trên phổ IR chứng minh phản ứng croton hóa đã xảy ra hoàn toàn?

Trả lời: Phổ IR xuất hiện đồng thời hai vân hấp thụ mạnh đặc trưng: $\nu_{\text{C=O}}$ liên hợp tại $1668\text{ cm}^{-1}$ và $\nu_{\text{C=C}}$ liên hợp tại $1595\text{ cm}^{-1}$, cùng với sự vắng mặt của dải hấp thụ nhóm alcohol $\beta\text{-OH}$ tự do không liên kết ở vùng $3600\text{ cm}^{-1}$. Điều này chứng minh giai đoạn tách nước (croton hóa) đã hoàn tất để tạo hệ liên kết đôi liên hợp $\alpha,\beta$-không no.

---

Kết luận

Đề tài khóa luận tốt nghiệp đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp chất hữu cơ dị vòng 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-on qua phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa xúc tác acid $HCl$. Công trình đã xác lập được các thông số kỹ thuật thực nghiệm tối ưu ($45 - 50^\circ\text{C}$, $3{,}5\text{ giờ}$), đạt hiệu suất phân lập $47{,}11%$ với độ tinh khiết cao ($T_\text{nc} = 191 - 192^\circ\text{C}$).

Cấu trúc phân tử và cấu hình trans của sản phẩm được chứng minh sáng tỏ thông qua phân tích quang phổ hồng ngoại (FT-IR). Kết quả này mở ra hướng tiếp cận hiệu quả, kinh tế trong việc tổng hợp các dẫn xuất chalcone dị vòng phục vụ làm phối tử trong hóa học phân tích phức chất và phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học trong công nghiệp dược phẩm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương I VAI NET VE CAU TAO VA TINH CHAT CUA PYRIDIN I. Vài nét về cấu tạo và khả năng phản ứng của pyriđía| 1|, [10] Theo thuyết obital phân tử thì pyridin có cấu tạo vòng phẳng, trong vòng chứa 5 nguyên tử C và một dị tố N. Giá trị năng lượng ổn định của vòng khá cao: 134,4 kJ/mol tương đương với benzen. Ở pyriđin, khoảng cách C - C bằng 1,394 A”; C— N là 1,340 A° do đó phân tử pyridin không phải là vòng lục giác đều như benzen.

Như vậy cũng có nghĩa là ở vòng pyriđin có sự phân bố điện tích không đều và do đó, xuất hiện momen lưỡng cực ( 1 = 2,26 D ) gần bằng pyrol. Trong pyriđin, các nguyên tử liên kết với nhau 9 siete § bằng các liên kết ơ của các obital lai hóa sp’. Ngoài : ra, mỗi nguyên tử đóng góp 1 electron không lai @» ⁄0 On’ hóa vào hệ thống 6 electron x giải téa trén torn ONO ----> 0/0 phân tử, Nhung trong khi, N ở pyrol thé hiện tinh oO chất cho (e) và đóng góp cả cặp (e) tự do vào hệ thống electron x của vòng, thi ở pyridin, N lại có tính chất hút (e) và hút về phía minh tat cả mật độ (e) của vòng. Mặc dù, N ở cả hai trường hợp đều ở trạng thái lai hóa sp”, nhưng các obital khác nhau của chúng tham gia vào sự xây dựng vòng.

Trong trường hợp của pyriđin, sự tạo thành 2 liên kết o và 1 liên kết x giữa các nguyên tử C, với dị tố N dẫn tới một điều là cặp (e) còn lại không / g / liên kết của N ở ngoài vòng. é / Hình bên mô tả một phân đoạn C —N~C của pyriđin. 9 g2 / : Ika sp Cần nh ắ n m ạ n h r ằ n g , k h i đ ư a CNG nguyên t ử N v à o v ò n g k h ô n g c h ỉ lê Ô | Sinh viên: Tran Thị Thanh Thảo Trang 4 Khoá luận tết nghiệp Giáo viên hướng dẫn: Th.S Lê Văn Đăng làm thay đổi tính chất bộ khung cacbon của vòng, ma sự liên hợp của các (e) x trong vòng cũng ảnh hướng đến bán chất của dị tố N. Sự tương tác bổ sung của cặp (e) tự do bên ngoài với hệ (e) của vòng dẫn tới làm giảm một chút tính bazo của pyridin (pK, = 5,2).

Tuy nhiên, nhờ có cặp (e) tự do này mà pyriđin chẳng những có tính bazơ mà còn dễ dàng tạo phức với các axit Liuyt và nhiều ion kim loại. Sự phân bố mật độ (e) trong vòng pyridin tương ứng mm với kết luận về đặc tính electrophin của vòng và tính. Mặt khác, theo thuyết sơ đồ hóa trị, phân +0077 tử pyriđin có thể được giới thiệu một cách hình thức ở dang _osos một dãy các cấu trúc cộng hưởng giới hạn với sự phân chia điện tích trong vòng. lân (Jtam —Ö mm ¬.7 lớn hơn momen (II) (iil) lưỡng cực của piperidine (1,16D), có thể kết luận rằng trong trường hợp của pyriđin, sự đóng góp vào lai tạo cộng hưởng của các dạng có phân bế điện tích (II, IV, V) cũng rất đáng kể.

Cũng từ đây ta thấy sự thế electrophin trên các nguyên tử C, đặc biệt là ở vị trí 2, 4, 6 rat tin tưởng vì ở đó có điện tích đương. Trong các cấu trúc (1) và (II), sự thế electrophin chỉ có thể xảy ra ở 3, 5. Dị tế N của pyridin trong các trường hợp này thể hiện vai trò như một nhóm thế loại 2 do tính chất hút (e) của nó. Hay nói cách khác, về khả năng thế electrophin thì pyriđin tương đương với nitrobenzen.

Các công thức cộng hưởng (1) và (II) đóng góp nhiều nhất vào sự lai tạo cộng hưởng của pyridin. Ta thấy ở các vị trí 2 và 6, điện tích đương lớn hơn một chút so với ở vị trí 4, điều này chắc chắn gắn với hiệu ứng cảm ứng âm của N. Từ đó cho thấy sự thế Sy chỉ có khả năng xảy ra ở các vị trí 3, 5 trong các điều kiện rit nặng nề. Ở các vị trí 2, 6 cũng có thể diễn ra sự thé Sy.

Vị trí 4 thế Sy khó hơn vị trí 2, 6. N trong pyriđin thể hiện tính bazơ, có thể tạo muối với proton cũng Sinh viên: Trân Thị Thanh Thảo Trang 5 Khoá luận tốt nghiệ Giáo viên hướng dẫn: Th.S Lê Van như tiếp nhận sự tắn công của các tác nhân electrophin như phản ứng ankyl hóa chẳng hạn. Tính chất hóa học 1. Tính bazơ và các phan ứng trên dj tố nitơ [1] Pyridin có thé tạo muối kết tinh bền vững với đa sé các axit protonic.

ZZ Z“ © | + HBr | | Br ` SO) H Pyridini bromua Do đó, pyridin thường dùng làm dung môi có tinh bazơ có tinh trung hòa các axit tạo ra trong phản ứng hoặc để én định các anion kém bén như BF¿, BCl,. Pyridin có thé tác dụng dé dàng với nhiều tác nhân electrophin cho muối pyriđin do có cặp electron trên nguyên tử N.NBFyete, 20°C K ) 7 No] se N-Nitropyridin bo tetraflorua — Oo §0,/CH,Cl,, 20°C Wvy \ + b @ Pyridin-N-sunfonat hay pyridin sunfotrioxit 7 C¿H„COC1/etxang,20%C Ệ ;À-cocạu ei" N-Benzoylpyridin clorua CHI Van cule K ye N-Metylpyridin iodua Sinh vién: Tran Thj Thanh Thao Trang 6 Khoá luận tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: Th. Phản ứng thế electrophin (S;) Phản ứng thế electrophin trên các nguyên tử C của vòng pyridin khó khăn hơn nhiều so với benzen và tương tự như với nitrobenzen. Đó là do hai nguyên nhân sau: Do sự thiếu hụt ex trong nhân pyriđin (chủ yếu ở các nguyên tử C) như đã phân tích ở phần cấu tạo Do pyriđin khi phản ứng không ở dạng tự do mà đã bị tác dụng của các tác nhân electrophin (H", NO,, SOs.) thành dang piridini mà hoạt tính của nó với các tác nhân thế electrophin đã giảm đi 10'? — 10'Ẻ lần so với benzen.

Chính vì vậy, các phản ứng nitro hóa, sunfo hóa, halogen hóa pyriđin chỉ thực hiện được với hiệu sudt thấp trong các điều kiện khắc nghiệt vào vị trí số 3; các phản ứng Friđen-Crap không xảy ra. Ví dụ: HNOx;SO„„, 300°C Hà (6%) -H,0 3-Nitropy ridin H;8O,¿, 320°C Cr : (hiệu suất rất thấp, nếu có xúc tác là muối Hg”* có thể đạt 70%) Axit pyridin -3-sunfinic Br Br,, 300°C (39%, nếu có mat oleum 66% có thể đạt 85%) 3-Brompyridin không phản ứng Hoạt tính của pyriđin và sự định hướng tác nhân electrophin vào vị trí số 3 (hoặc 5) là do trong cấu trúc cộng hưởng, các vị trí 2, 4, 6 bị dương hóa và do tính bền của trạng thái chuyến tiếp quyết định: Sinh viên: Trân Thị Thanh Thảo Trang 7 Khoá luận tốt nghỉ Giáo viên hướng dẫn: Th.H [VAo Cy Ca | | = | —s Í > Œ) ar) cur) Trong các cấu trúc giới han trên, cấu tric (III) của sự tắn công vào C va cấu trúc (II'') của sự tấn công vào C, đặc biệt không bén vi cấu tạo bát tử của nguyên tử N âm điện bị vi phạm và sự định vị điện tích đương trên nguyên tử N âm điện làm tăng nội năng của trạng thái chuyển tiếp so với trạng thái chuyển tiếp của sự tắn công electrophin vào vị trí 3. Khi trong vòng có nhóm thế loại một ở vị trí 2, 4, 6 thì phản ứng thế electrophin dé dàng hơn vào vị tri số 3 (hoặc 5). Nếu nhóm thế loại một mạnh ở vị trí số 3 (hoặc 5) thì sẽ định hướng tác nhân electrophin vào vị trí số 2.

Ví dụ: OC2Hs OC;H; Ss + HNO„ da CX + HO (70-75%) ` NO; 1. Phan ứng thế nucleophin (Sx) 1.1,Phan ứng thé nueleophin rat đặc trưng cho tính chat của pyriđin. Phản ứng thế điển hình cho sự thế nucleophin vào vị trí số 2 của pyridin là các phản ứng amin hóa theo Chichibabin, aryl hóa theo Ziclo và alkyl hóa: Sinh viên: Trần Thị Thanh Thảo Trang § Khoá luận tốt nghỉ Giáo viên hướng dẫn: Th.S Lê Văn Dan NaNHz/C,H.(CH;);, 100°C @ HO (Z | NHNa NH), 2-(natri amino)pyridin 2-aminopyridin Dé giải thích khả năng thé cũng như hướng thế nucleophin vào vị trí số 2 (đôi khi vào vị trí số 4), người ta căn cứ vào cấu trúc cộng hưởng của pyriđin và tinh ổn định của trang thái chuyển tiếp: YotGorc® (Ls sel — Ck Nv `Nụ Nu Nu (i) (IIl) on (1) N H H “ H =— SGK (!) (Ir) (II!) Tắt cả các cấu trúc trên đều khá ổn định vì tính âm điện cao của nguyên tử N, trong đó cấu trúc (I) đặc biệt ổn định vi sự tích điện âm trên nguyên tử N đã giải thích hướng thế vào vị trí 2 của pyriđin. Sự thế vào vị trí số 4 chỉ xảy ra khi tác nhân nucleophin có tính ổn định cao.

Ví dụ: CH,—C,Hs a ⁄⁄ Ì + CadCHụi _S6 có mktO,, | + LH 4-benzylpyridin Sinh viên: Trần Thị Thanh Thảo Trang 9 Khoá luận tết nghỉ Giáo viên hướng dẫn: Th. Phản ứng thé halogen hay nhóm nitro trong vong pyridin Halogen và nhóm nitro ở vị trí 2 hoặc 4 trong vòng pyridin dễ được thay thé bởi các tác nhân nucleophin. Các 4-halogen họat động hơn 2-halogen nên còn có thé ty dime hóa. Các 3-halogen rat bền vững, khó thay thế, khi cần phải thay thé người ta phải cho thêm xúc tác: +CH;ONa/CH,OH, ® N° ~OCH, C2 2-Metoxipyridin 2-Clopyridin 3 = Pa SN OH h Oo 2-Hidroxipyridin a-pyriđon in cl _220 0°C, C, 33 ngày | ý À mm.“ clorua \ / = Bo6e0°C có NO H~ bự 4-Nitropyridin 4-Hidroxipyridin y-pyriđon Br NH >.

N Tat cả các phan ứng trên đều là các phản ứng S„2 hay còn gọi là phản ứng cộng - tách, cộng tác nhân nucleophin, tách một anion. Phản ứng oxi hóa và khử I. Phan ứng oxi hóa Pyriđin bền với chất oxi hóa. Ví dụ: dung dịch KMnO, trong ống hàn kín ở 100°C có thé oxi hóa pyriđin chỉ với tốc độ chậm thành các sản phẩm phá vỡ Sinh viên: Trân Thị Thanh Thảo Trang 10 Khoá luận tết nghiệp Giáo viên hướng dẫn: Th.S Lê Văn Đăng vòng phức tạp.

Nếu chất oxi hóa là peroxit, pyriđin bị chuyển thành N-oxit như một amin bậc ba: =\ H,OYCH,COOH, 65°C [ /“” an NE Pyridin N-oxit Pyridin N-oxit là chất hoạt động, dé thé electrophin hơn pyridin và được dùng làm chat trung gian trong việc tổng hợp một số dẫn xuất của pyriđin. Ví dụ: nitro hóa pyriđin ở điều kiện nhiệt độ rất cao được 3-nitropyriđin còn nitro hóa pyridin N-oxit ở điều kiện nhiệt độ thấp hơn được 4-nitropyridin N-oxit rồi loại oxi dễ dang bằng PCI): (pre ReonNoo aero) ` i aan. Phan ứng khử Pyriđin dễ bị khử hoàn toàn hay không hoàn toàn tùy thuộc vào chất khử và điều kiện phản ứng H,/Pt, CH,COOH, 20°C () (95%) N ⁄ h ¬ | Piperidin Na/C;H.