ĐẶT VẤN ĐỀ Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với các kim loại khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp.
Việc thao tác với oxy dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao. Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng oxy hóa ngưng tụ. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc. So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao.
Ngoài ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và không có độc tính đáng kể như sắt, molybden. Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với môi trường. Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên ‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’. Luận án có các mục tiêu chính như sau: - Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh.
- Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh. Tổng quan về các hợp chất benzazole Benzazole là hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ giữa một vòng benzen với một vòng azole. Vòng azole là dị vòng thơm với ít nhất một nguyên tử nitơ. Trong khuôn khổ luận án này, chúng tôi giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole và benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy (Hình 1.
Cấu tạo chung của hợp chất benzazole 1. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên 1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces Calcimycin (1) được phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis. Calcimycin là chất ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt động ATPase của ty thể gan chuột (Hình 1.
Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) Năm 1993, các nhà khoa học đã phân lập được một số hợp chất benzazole từ Streptomyces sp 517-02 [3]. Ngoài ra, môt số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với các dòng tế bào ung thư như tế bào B16, HeLa và P388. Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm (Hình 1. Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả năng gây độc tế bào, chẳng hạn như pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] và salvianen (7) [9] phân lập từ Streptomyces sp đã được chứng minh có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn (Hình 1.
Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen (7) 1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển Năm 1995, Kobayashi và công sự lần đầu tiên tìm thấy cấu trúc benzoxazole Nakijinol (8) trong tự nhiên từ loài bọt biển Okinawan (Hình 1. Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8) 3 Hai hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9), được phân lập từ Pseudopterogorgia elisabethae (Hình 1. Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9) Hợp chất pseudopteroxazole cho thấy hoạt tính chống ung thư chống lại bảng tế bào NCI60.
Trong khi secopseudopteroxazole được chứng minh có hoạt tính chống vi khuẩn. Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp Trong những thập kỷ qua, tầm quan trọng sinh học của các loại thuốc benzothiazole, benzoxazole là tác nhân chống ung thư đã được ghi nhận rõ ràng. Hợp chất 2- (4-aminophenyl) benzothiazole (CJM 126, 10) (Hình 1.7) đã được tổng hợp và chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh đồng thời thể hiện tính chọn lọc chống lại một nhóm các dòng tế bào ung thư vú ở người [12]. Dẫn chất fluoride 5F203 (11) cho thấy hoạt tính chống ung thư tối ưu chống lại bảng tế bào NCI60 trong khi hợp chất 12 đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [13].
Ngoài ra, các dẫn xuất của benzothiazole và benzoxazole acetamide 13 là các chất chống ung thư mạnh trên các dòng tế bào ung thư vú MCF-7 và MDA-MB-231 [14]. Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13 Các hợp chất benzazole còn có hoạt tính ức chế cạnh tranh ATP đối với vị trí hoạt động tyrosine kinase bên cạnh các hoạt tính chống ung thư của chúng [15]. Dẫn xuất của benzothiazole 14 có hoạt tính ức chế in vitro chống lại các dòng tế bào ung thư MCF-7 [16]. Trong khi đó, benzoxazole carboxamide 15 cho thấy hoạt tính cao nhất đối với dòng tế bào ung thư vú ở người MDA- MB468 (Hình 1.
Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15 Ngoài ra, dẫn xuất benzoxazole 16 có hoạt tính mạnh chống lại dòng tế bào ung thư vú MCF-7 [18, 19]. Cùng với chất chống ung bướu 5F203 (11) [20, 21] và PMX 610 (17) (Hình 1. Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17) 5 Năm 2006, Huang và cộng sự đã tổng hợp bốn loại chất tương tự UK-1 (2). Đặc biệt, hợp chất 19 mạnh hơn UK-1 (2) so với các dòng tế bào A-549 và HeLa, và các hợp chất 18, 20 và 21 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh đối với các tế bào BFTV-905 (IC50 9.6 µM), tế bào A-549 (IC50 6,6 µM) và MES-SA (IC50 9,2 µM), tương ứng (Hình 1.
Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 Gần đây, Ward và cộng sự đã tổng hợp UK-1 (2) và một số cấu trúc chất tương tự (22, 23, 24, 25, 26, 27), ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C (Hình 1. Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 1. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh 1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole 1.
Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone Các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa o-aminophenol với các dẫn xuất của aldehyde dưới điều kiện xúc tác oxy hóa phức tạp như poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dung môi dichloromethane 6 [27] hoặc với oxy không khí trong dung môi toluene [28]. Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ giữ o-aminophenol với aldehyde tạo thành imine và đóng vòng. Cuối cùng, quá trình oxy hóa diễn ra dưới các xúc tác để thu được sản phẩm benzoxazole. Hiệu suất tổng hợp benzoxazole của phản ứng đạt được từ 86% đến 97% (Hình 1.
Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde Phản ứng đóng vòng tổng hợp benzoxazole 36 giữa o-amonophenol 34 với β- diketone 35 bằng cách sử dụng kết hợp xúc tác giữa acid Bronsted và CuI (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ trong môi trường acid, tiếp đến dưới xúc tác CuI xảy ra quá trình cộng nucleophile nội phân tử và đóng vòng, cuối cùng quá trình cắt đứt liên kết C-C sẽ tổng hợp thành hợp chất benzoxazole (Hình 1. Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 1. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este Phản ứng ngưng tụ đóng vòng tổng hợp benzoxazole từ carboxylic acid hoặc este thường được gia nhiệt và sử dụng các xúc tác như acid polyphosphoric (PPA) [30], polyphosphorate este (PPE) [31], Animal Bone Meal (ABM )/không khí [32] hay sử dụng tác nhân Lawesson dưới điều kiện vi sóng [33].
Một số ví dụ quan trọng được trình bày trong Bảng 1. Hình chung: Bảng 1. Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid carboxylic Mục Điều kiện phản ứng Sản phẩm TLTK 1 PPA, 250 oC [30] 2 PPE, 100 oC [31] 8 3 Xúc tác ABM, Toluene, 110 oC [32] không khí 4 Tác nhân Lawesson, MW (300 W), [33] 190 oC, 0.5 – 4 phút Các phản ứng này được thực hiện ở nhiệt độ cao 250 oC, 190 oC (mục 1, 4) hoặc trong điều kiện xúc tác phức tạp (mục 2, 3, 4). Hiệu suất đạt được của các phản ứng từ 44-77% (mục 1, 2), 86-99% (mục 3), 55-90% (mục 4).
Phản ứng giữa o-aminophenol với các dẫn xuất orthoeste xảy ra ở nhiệt độ phòng với xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hiệu suất cao từ 85-95%. Tuy nhiên, phản ứng bị hạn chế bởi các chất đầu tham gia phản ứng. Do đó benzoxazole được tổng hợp theo phương pháp này cũng hạn chế về mặt cấu trúc (Hình 1. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và orthoeste 1.
Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene Năm 2014, Pan và cộng sự đã tổng hợp của các dẫn xuất benzoxazole 44, 45 từ o-aminophenol 42 với diaryl acetylenes 43 sử dụng PdCl2 làm xúc tác với 5 mol % PdCl2 làm chất xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 69-93% (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9 1. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide Một số dẫn xuất của benzothiazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa 2- bromoaniline và acyl chloride, phản ứng xảy ra khi có mặt xúc tác CuI cùng với Cs2CO3 và 1,10-phenanthroline trong điều kiện vi sóng (MW) (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride Phản ứng tạo sản phẩm trung gian amide (Hình1.18) bằng phản ứng N-acyl hóa, tiếp theo cross-coupling C-O nội phẩn tử để tổng hợp các hợp chất benzazole dưới xúc tác CuI.
Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride Phản ứng tổng hợp benzoxazole diễn ra tương tự khi đi từ 1,2-dihaloarene và amide dưới xúc tác CuI và sự có mặt của DMEDA, K3PO4 trong toluene (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10 1. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne Hợp chất 2-arylbenzoxazoles được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng 2- halobenzamide thông qua trung gian aryne. Một số phản ứng quan trọng được chọn làm đại diện cho kiểu phản ứng này (Bảng 1.
Hình chung: Bảng 1.