Luận án nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh

Hợp chất 1,3-benzazole là một trong những hợp chất dị vòng quan trọng, có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý. 148 trang.

• Trường học: Trường Đại Học
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất Dị Vòng 1,3-Benzazole Với Lưu Huỳnh
• Loại tài liệu: Luận Án

Mục lục chi tiết

• 1. TỔNG QUAN
• 1.1. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên
• 1.1.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces
• 1.1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển
• 1.1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp
• 1.2. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh
• 1.2.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole
• 1.2.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone
• 1.2.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este
• 1.2.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene
• 1.2.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide
• 1.2.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne
• 1.2.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff
• 1.2.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole
• 1.2.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole
• 1.2.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid carboxylic và acyl chloride
• 1.2.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2
• 1.3. Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh
• 1.3.1. Tổng quan về lưu huỳnh
• 1.3.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole
• 1.3.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline
• 1.3.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ aniline
• 1.3.2.3. Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine
• 1.3.2.4. Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol
• 1.3.2.5. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol
• 1.3.3. Tổng hợp benzoxazole
• 1.3.3.1. Từ o-nitrophenol
• 1.3.3.2. Từ o-aminophenol

Tóm tắt

I. Giới thiệu về hợp chất dị vòng 1 3 benzazole

Hợp chất 1,3-benzazole là một trong những hợp chất dị vòng quan trọng, có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý. Các dẫn xuất của 1,3-benzazole đã được chứng minh có khả năng chống lại ung thư, vi khuẩn và nấm mốc. Việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất này đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp hiện tại thường dựa vào phản ứng oxy hóa ngưng tụ với oxy, điều này có một số hạn chế như kém chọn lọc và yêu cầu xúc tác kim loại đắt tiền. Gần đây, lưu huỳnh đã được nghiên cứu như một tác nhân thay thế trong các phản ứng này, với nhiều ưu điểm như tính bền vững và không độc hại. Việc sử dụng lưu huỳnh trong tổng hợp 1,3-benzazole không chỉ giúp cải thiện hiệu suất mà còn phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh.

II. Tổng quan về các hợp chất benzazole

Hợp chất benzazole là hệ thống dị vòng thơm, bao gồm một vòng benzen và một vòng azole. Trong nghiên cứu này, phạm vi được giới hạn ở benzothiazole và benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy. Các hợp chất chứa khung benzazole có mặt trong tự nhiên và đã được phân lập từ nhiều nguồn khác nhau, bao gồm vi khuẩn và sinh vật biển. Những hợp chất này không chỉ có hoạt tính sinh học mạnh mà còn có tiềm năng ứng dụng trong y học. Ví dụ, một số dẫn xuất của benzothiazole đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới cho các hợp chất này.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất benzazole sử dụng lưu huỳnh

Việc sử dụng lưu huỳnh trong tổng hợp benzazole đã mở ra nhiều hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học. Các phương pháp tổng hợp sử dụng lưu huỳnh có thể bao gồm phản ứng giữa o-aminophenol và các tác nhân carbonyl, hoặc giữa o-aminothiophenol với aldehyde. Những phản ứng này không chỉ đơn giản mà còn có thể thực hiện ở nhiệt độ và áp suất thấp, giúp giảm thiểu rủi ro và chi phí. Hơn nữa, lưu huỳnh có thể được sử dụng như một chất xúc tác, giúp tăng cường hiệu suất phản ứng. Việc áp dụng các phương pháp này không chỉ mang lại lợi ích về mặt kinh tế mà còn phù hợp với các tiêu chí của hóa học bền vững.

IV. Đánh giá và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng 1,3-benzazole với lưu huỳnh không chỉ có giá trị lý thuyết mà còn có nhiều ứng dụng thực tiễn. Các hợp chất này có thể được ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc chống ung thư. Hơn nữa, việc sử dụng lưu huỳnh trong tổng hợp giúp giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường, phù hợp với xu hướng phát triển bền vững hiện nay. Các nghiên cứu tiếp theo có thể mở rộng phạm vi ứng dụng của các hợp chất này, từ đó tạo ra những sản phẩm mới có giá trị cao trong ngành công nghiệp hóa chất và dược phẩm.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bản luận án tiến sĩ với đề tài "Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh" thuộc chuyên ngành Hóa học hữu cơ, tập trung vào việc phát triển quy trình hóa học thực nghiệm để tổng hợp các hệ dị vòng benzothiazole và benzoxazole.

Tính cấp thiết của đề tài xuất phát từ vai trò cấu trúc của nhóm benzazole – hệ dị vòng thơm ngưng tụ giữa vòng benzen và vòng azole. Các dẫn xuất 1,3-benzazole đã được chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học như khả năng chống ung thư, kháng khuẩn và kháng nấm mốc. Tuy nhiên, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole truyền thống đều dựa trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhân oxy hóa là khí oxy với sự tham gia của các xúc tác kim loại khác nhau. Việc sử dụng oxy phân tử bộc lộ một số hạn chế kỹ thuật: phản ứng thường có tính chọn lọc kém, đòi hỏi sự hiện diện của các xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền, quy trình tinh chế sản phẩm nhằm loại bỏ dư lượng xúc tác diễn ra phức tạp, đồng thời thao tác với oxy thể khí đòi hỏi hệ thống thiết bị phản ứng đặc thù, đặc biệt khi vận hành ở điều kiện nhiệt độ và áp suất cao.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án xác định là việc thiếu hụt các phương thức ngưng tụ thân thiện với môi trường, vận hành đơn giản, không phụ thuộc vào khí oxy nén hay các xúc tác kim loại độc hại. Để giải quyết vấn đề này, tác giả lựa chọn lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân phản ứng và chất xúc tác. Lưu huỳnh nguyên tố sở hữu các đặc tính: là chất rắn ở nhiệt độ phòng, không hút ẩm, bền vững, không độc, dễ dàng cân đong định lượng chính xác kể cả ở nhiệt độ cao, có thể kết hợp với các kim loại phổ biến, giá thành thấp và ít độc tính như sắt hoặc molybden.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được văn bản xác định cụ thể gồm hai nhiệm vụ chính:

1. Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh.
2. Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh.

Đối tượng nghiên cứu của đề tài là các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole, cụ thể giới hạn trong hai khung cấu trúc chính:

• Khung benzothiazole (dị vòng chứa nguyên tử lưu huỳnh và nitơ ngưng tụ với vòng benzen).
• Khung benzoxazole (dị vòng chứa nguyên tử oxy và nitơ ngưng tụ với vòng benzen).

Phạm vi nghiên cứu:

• Không gian nghiên cứu: Các phản ứng tổng hợp hóa học, quy trình tinh chế sản phẩm và đo đạc phổ nghiệm được thực hiện tại các phòng thí nghiệm chuyên ngành, bao gồm Phòng phân tích cấu trúc thuộc Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (phân tích phổ NMR) và Viện Hóa học các hợp chất tự nhiên – CNRS, Cộng hòa Pháp (phân tích phổ nhiễu xạ tia X).
• Phạm vi nội dung và đối tượng hóa chất: Tập trung vào phản ứng ngưng tụ đa thành phần giữa các dẫn xuất o-halonitrobenzene với aldehyde và lưu huỳnh nguyên tố dưới sự có mặt của bazơ hữu cơ; và phản ứng giữa o-aminophenol với aldehyde khi có mặt lưu huỳnh cùng muối xúc tác trong dung môi hữu cơ.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Trong phần tổng quan, tác giả hệ thống hóa các công trình nghiên cứu về cấu trúc, nguồn gốc tự nhiên, hoạt tính sinh học cũng như các phương pháp tổng hợp hệ vòng benzazole:

1. Các hợp chất benzazole tự nhiên và bán tổng hợp:

• Phân lập từ chủng vi sinh vật: Calcimycin (1) phân lập từ Streptomyces chartreusensis có tác dụng ức chế vi khuẩn gram dương và ức chế ATPase của ty thể gan chuột; các dẫn xuất từ Streptomyces sp. 517-02 có hoạt tính trên tế bào B16, HeLa và P388; Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng khuẩn gram dương và gram âm; pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen (7) từ Streptomyces sp. có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn.
• Phân lập từ sinh vật biển: Năm 1995, Kobayashi và cộng sự phát hiện Nakijinol (8) từ bọt biển Okinawan; pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9) phân lập từ loài Pseudopterogorgia elisabethae, trong đó chất (5) kháng tế bào ung thư trên bảng NCI60 và chất (9) có hoạt tính kháng khuẩn.
• Các dẫn xuất bán tổng hợp: Hợp chất CJM 126 (10) ức chế chọn lọc ung thư vú ở người; dẫn chất fluoride 5F203 (11) trên bảng tế bào NCI60; hợp chất 12 trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I; các dẫn xuất acetamide 13 kháng tế bào ung thư vú MCF-7 và MDA-MB-231. Các hợp chất 14, 15, 16 và PMX 610 (17) thể hiện hoạt tính ức chế cạnh tranh ATP tại vị trí hoạt động của tyrosine kinase và độc tế bào dòng MDA-MB468, MCF-7. Huang và cộng sự (2006) tổng hợp các dẫn chất tương tự UK-1 gồm 18, 19, 20, 21 với hoạt tính gây độc tế bào BFTV-905 (IC50 9,6 µM), A-549 (IC50 6,6 µM) và MES-SA (IC50 9,2 µM). Ward và cộng sự tổng hợp các chất tương tự (22–27) có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C.

2. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh:

• Đối với benzoxazole: Ngưng tụ o-aminophenol với aldehyde dùng poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dichloromethane hoặc oxy không khí trong toluene cho hiệu suất 86–97%; ngưng tụ với β-diketone dùng acid Bronsted và CuI; ngưng tụ với acid carboxylic hoặc ester dùng acid polyphosphoric (PPA) ở 250 °C (hiệu suất 44–77%), polyphosphorate este (PPE) ở 100 °C (44–77%), xúc tác Animal Bone Meal (ABM)/không khí trong toluene ở 110 °C (86–99%), tác nhân Lawesson dưới vi sóng 190 °C (55–90%); phản ứng với orthoester xúc tác ZrOCl2.8H2O ở nhiệt độ phòng (85–95%); Pan và cộng sự (2014) dùng o-aminophenol với diaryl acetylene dưới xúc tác 5 mol% PdCl2 (69–93%); đóng vòng từ 2-bromoaniline với acyl chloride hoặc 1,2-dihaloarene với amide xúc tác CuI; đóng vòng 2-halobenzamide qua trung gian aryne dùng CuI/BINAM hoặc Co(acac)2 (20–97%); oxy hóa bazơ Schiff bằng PCC hoặc Pd(OAc)2; phản ứng đa thành phần của Lang và cộng sự (2011) từ aryl halide, isocyanide, o-aminophenol xúc tác PdCl2 (92–99%) và Majumdar (2014) từ ketone, isocyanide, o-aminophenol dùng xúc tác HOTf (28–100%).
• Đối với benzothiazole: Ngưng tụ o-aminothiophenol với hợp chất carbonyl (aldehyde, ketone, acid carboxylic, acyl chloride) sử dụng các chất oxy hóa như CAN, PIFA, SnP2O7, PDAIS, chất lỏng ion ([HBIm]BF4, [BBIM]BF4), chiếu xạ vi sóng, hoặc dùng oxy không khí (dễ gây phản ứng phụ tự oxy hóa aldehyde); Gao và cộng sự (2014, 2015) dùng 2-aminothiophenol với CO2 ở áp suất và nhiệt độ cao, sau đó cải tiến bằng xúc tác [Bmim]OAc (hiệu suất 84–99%).

3. Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh:

• Tổng hợp benzothiazole: Đi từ 2-haloaniline (o-iodoaniline) kết hợp lưu huỳnh và tiền chất C-2 (benzaldehyde, benzylamine, dibenzyl disulfide, acid phenylacetic, benzyl chloride, phenylacetylene, imine) dưới xúc tác đồng; đi từ aniline phản ứng trực tiếp với lưu huỳnh tạo 2-aminothiophenol và polysulfide, trong đó khí H2S sinh ra có khả năng khử nhóm nitro tại chỗ. Deng và cộng sự (2017) tổng hợp benzothiazole từ chất 76 với lưu huỳnh ở 140 °C; tổng hợp từ aniline và benzaldehyde có mặt xúc tác KI, NH4I; phản ứng giữa aniline với styrene hoặc phenylacetylene ở 160 °C trong 44 giờ; phản ứng giữa aniline với acetophenone có mặt I2/TBAI/DMSO; phản ứng với ether có mặt TBHP/KI; phản ứng từ benzyl alcohol và nitrobenzene xúc tác muối sắt ở 160 °C; hoặc đi từ 2-aminothiophenol với styrene/phenylacetylene và lưu huỳnh.
• Tổng hợp benzoxazole: Krishna Nand Singh và cộng sự (2016) đi từ o-nitrophenol và acid cinnamic ở 130 °C xúc tác lưu huỳnh; Nguyen Thanh Binh và cộng sự (2017) tổng hợp từ o-aminophenol và ketone; phản ứng khử ngưng tụ giữa o-nitrophenol với arylacetonitrile dùng lưu huỳnh và xúc tác FeCl2.4H2O; Nguyen Thanh Binh và cộng sự (2012) ngưng tụ o-aminophenol với amine dùng lưu huỳnh không dung môi, không xúc tác kim loại; ngưng tụ o-aminophenol và ketone với xúc tác N-methylpiperidine và lưu huỳnh; Li và cộng sự (2019) tổng hợp từ o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene (hiệu suất 38–83%).

Khoảng trống nghiên cứu luận án chọn giải quyết: Phần lớn các phương pháp trước đây đòi hỏi tiền chất aminothiophenol kém bền, dễ bị oxy hóa, hoặc phải sử dụng kim loại chuyển tiếp đắt tiền, dung môi độc hại, nhiệt độ phản ứng cao kéo dài hoặc áp suất lớn. Luận án lựa chọn giải quyết việc tích hợp đồng thời ba quá trình oxy hóa, khử và ngưng tụ trong một giai đoạn duy nhất (phản ứng đa thành phần một bình), sử dụng nguyên liệu đầu sẵn có là o-halonitrobenzene và aldehyde kết hợp lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò kép.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở hóa học các phản ứng oxy hóa ngưng tụ (redox-condensation) và hóa học dị vòng thơm. Về mặt lý thuyết, quá trình chuyển đổi từ tiền chất nitro sang vòng benzothiazole đòi hỏi sự cân bằng electron:

• Quá trình khử nhóm nitro (-NO2) thành amin (-NH2) cần nhận 6 electron (6e-).
• Quá trình oxy hóa aldehyde thành dẫn xuất mức acid tương ứng cung cấp 2 electron (2e-).

Do đó, nếu chỉ có 1 đương lượng aldehyde đóng vai trò chất khử, hiệu suất phản ứng theo lý thuyết chỉ đạt tối đa 25%. Luận án xây dựng cơ sở lý thuyết rằng lưu huỳnh nguyên tố không chỉ đóng vai trò là nguồn cung cấp dị tố lưu huỳnh để tạo vòng thiazole, mà còn tham gia trực tiếp vào việc bù trừ electron còn thiếu cho hệ phản ứng khử nhóm nitro.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:

1. Phương pháp hóa học thực nghiệm: Thiết lập các hệ phản ứng quy mô phòng thí nghiệm, kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ phản ứng, thời gian, tỷ lệ các chất tham gia phản ứng và môi trường bazơ hữu cơ.
2. Phương pháp kiểm soát và tinh chế:

• Sắc ký bản mỏng (TLC): Dùng bản mỏng silica gel 60 F254 của Merck, kiểm tra dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm và 366 nm. Hệ dung môi giải ly gồm: n-hexane : ethyl acetate, heptane : ethyl acetate, và dichloromethane : methanol.
• Sắc ký cột pha thường: Sử dụng cột kích thước 20 x 50 mm, chất nhồi là silica gel cỡ hạt 40–230 mesh và 230–400 mesh để tách và tinh chế các hợp chất sau phản ứng.

3. Phương pháp phân tích cấu trúc:

• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Đo phổ 1H-NMR (tần số 500 MHz) và 13C-NMR (tần số 125 MHz) trên thiết bị BRUKER ADVANCE – 500M (Đức) tại Phòng phân tích cấu trúc, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Các dung môi đo phổ gồm CDCl3, CD3OD và DMSO-d6; sử dụng chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS).
• Phổ nhiễu xạ tia X (X-ray): Phân tích trên máy MM007 HF của Rigaku (Nhật Bản) đặt tại Viện Hóa hợp chất tự nhiên – CNRS, Cộng hòa Pháp.

Nguồn hóa chất và thiết bị thực nghiệm:

• Hóa chất chính: 35 hợp chất aldehyde và o-halonitrobenzene có độ tinh khiết phân tích được cung cấp bởi hãng Merck và Aldrich (chi tiết gồm các dẫn xuất fluoro-, chloro-, bromo-, methyl-, methoxy-, dimethoxy-, trimethoxy-, hydroxy-, cyano-, trifluoromethyl-, nitro-, naphthaldehyde, thiophene, indole, pyridine, cyclohexanecarbaldehyde; các dẫn xuất chloro-nitrobenzene mang nhóm thế methyl, methoxy, trifluoromethyl, dichloro, trichloro, chloronitropyridine; và 2-aminophenol).
• Tác nhân vô cơ và dung môi: Na2S.5H2O, DMSO, dichloromethane, methanol, ethanol, heptane, ethyl acetate. Các dung môi thương mại được chưng cất lại trước khi sử dụng.
• Thiết bị phòng thí nghiệm: Máy cô quay chân không IKA RV 10 Digital và IKA RV 10 Basic; máy khuấy từ gia nhiệt IKA RH Basic 2; cân điện tử phân tích Ohaus Explorer Pro EP613C (độ chính xác 1 mg / giới hạn cân 610 g); tủ hút khí độc.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan về các hợp chất benzazole và các phương pháp tổng hợp

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện các dữ liệu thư mục về hệ dị vòng benzazole:

• Phân tích cấu trúc phân tử của benzazole gồm vòng thơm benzen ngưng tụ với vòng azole, giới hạn trọng tâm vào benzothiazole (dị tố S, N) và benzoxazole (dị tố O, N).
• Thống kê các hợp chất thiên nhiên chứa khung benzazole phân lập từ vi sinh vật và sinh vật biển, nhấn mạnh các hợp chất có hoạt tính kháng vi khuẩn gram dương, gram âm, ức chế ATPase ty thể, kháng nấm và gây độc tế bào ung thư.
• Đánh giá các dẫn xuất tổng hợp và bán tổng hợp mang tiềm năng dược lý trên các dòng tế bào ung thư vú (MCF-7, MDA-MB-231, MDA-MB468), tế bào ung thư phổi A-549, ung thư tử cung MES-SA, và ức chế virus viêm gan C.
• Điểm luận chi tiết các lộ trình tổng hợp cổ điển không sử dụng lưu huỳnh nguyên tố: phân tích cơ chế cộng nucleophile, đóng vòng imine, ngưng tụ este/acid có gia nhiệt hoặc hỗ trợ vi sóng, ghép cặp chéo xúc tác kim loại chuyển tiếp (Pd, Cu, Co), phản ứng qua trung gian aryne và phản ứng đa thành phần.
• Khảo sát các hướng tiếp cận hiện đại sử dụng lưu huỳnh nguyên tố: làm rõ vai trò của lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ, khả năng hòa tan trong disulfua cacbon và dung môi không phân cực, trạng thái oxy hóa đa dạng, và khả năng tham gia phản ứng oxy hóa ngưng tụ để tạo vòng thơm dị tố.

Chương 2. Hóa chất và thiết bị

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục nguyên liệu, trang thiết bị, phương pháp kiểm tra độ tinh khiết và quy trình tổng hợp hai nhóm hợp chất mục tiêu:

• Danh mục 36 hợp chất đầu phản ứng được cung cấp với danh pháp hóa học và xuất xứ từ hãng Merck.
• Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,3-benzothiazole: Nạp vào bình phản ứng hỗn hợp gồm o-halonitrobenzene 109 (1 mmol), aldehyde 110 (1–1,2 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (3 mmol) và N-methylmorpholine (4 mmol). Hỗn hợp được đun khuấy ở nhiệt độ 130 °C trong thời gian 16 giờ. Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp sản phẩm được tinh chế trực tiếp bằng sắc ký cột silica gel (cỡ hạt 230–400 mesh) với hệ dung môi heptane : ethyl acetate (tỷ lệ phân cực biến thiên từ 97:3 đến 3:1 tùy cấu trúc dẫn xuất).
• Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,3-benzoxazole: Hỗn hợp gồm o-aminophenol 112a (1 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol), sodium sulfide pentahydrate (Na2S.5H2O, 0,1 mmol) và aldehyde 113a (1 mmol) trong dung môi DMSO. Hệ phản ứng được hàn kín, hút chân không trong ống nghiệm, sau đó gia nhiệt ở 70 °C trong 16 giờ. Sau phản ứng, hỗn hợp được hòa tan trong CH2Cl2, cô quay loại dung môi và tinh chế qua cột sắc ký silica gel thu hồi sản phẩm.
• Liệt kê đầy đủ điều kiện tinh chế sắc ký cột cho hệ thống các sản phẩm benzothiazole (từ 111aa đến 111de) và benzoxazole (từ 114aa đến 114db).

Chương 3. Kết quả và thảo luận

Nội dung chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm tối ưu hóa phản ứng đa thành phần tổng hợp benzothiazole, chứng minh cấu trúc hóa học và khảo sát phạm vi phản ứng:

1. Thiết kế ý tưởng phản ứng đa thành phần: Phản ứng tổng hợp benzothiazole được thiết kế đi từ ba cấu tử: o-chloronitrobenzene 109a, benzaldehyde 110a và lưu huỳnh nguyên tố. Phản ứng kết hợp đồng thời ba quá trình: khử nhóm nitro, oxy hóa aldehyde và ngưng tụ tạo dị vòng thiazole trong một bình phản ứng.

2. Quá trình tối ưu hóa các thông số phản ứng tổng hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole (111aa):

• Khảo sát nhiệt độ phản ứng: Giữ nguyên tỷ lệ o-chloronitrobenzene : S : benzaldehyde : N-methylmorpholine là 1 : 1 : 1 : 4 trong thời gian 16 giờ. Kết quả cho thấy tại 100 °C phản ứng hoàn toàn không xảy ra (hiệu suất 0%). Khi nâng nhiệt độ lên 110 °C, hiệu suất đạt 20%; tại 120 °C đạt 25%; tại 130 °C đạt hiệu suất cực đại 40%; tiếp tục tăng lên 140 °C thì hiệu suất giảm xuống còn 30%.

Nhiệt độ (°C)	Hiệu suất (%)
100	0
110	20
120	25
130	40
140	30

• Khảo sát vai trò bù trừ electron của lưu huỳnh: Tác giả lập luận rằng 1 đương lượng aldehyde chỉ cung cấp 2e-, không đủ khử nhóm nitro (cần 6e-), nhưng hiệu suất phản ứng đạt tới 40% (vượt mức giới hạn lý thuyết 25%). Điều này chứng minh lưu huỳnh tham gia khử bổ sung electron. Khi nâng lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng (tỷ lệ 1 : 2 : 1 : 4 ở 130 °C trong 16 giờ), hiệu suất phản ứng tăng lên 65%.
• Khảo sát thời gian phản ứng: Tiến hành tại 130 °C với tỷ lệ mol 1 : 2 : 1 : 4, thời gian phản ứng biến thiên từ 2 giờ đến 18 giờ.

Thời gian (giờ)	Hiệu suất (%)
2	0
4	0
6	3
8	10
10	30
12	40
14	60
16	65
17	62
18	55

Số liệu thực nghiệm cho thấy phản ứng bắt đầu diễn ra có ý nghĩa từ 6 giờ (3%) và tăng dần; đạt hiệu suất cao nhất tại thời điểm 16 giờ (65%). Kéo dài thời gian sang 17 giờ và 18 giờ khiến hiệu suất giảm lần lượt xuống 62% và 55%.

• Tối ưu hóa lượng lưu huỳnh và aldehyde: Giữ nhiệt độ 130 °C và thời gian 16 giờ, khi tăng lượng lưu huỳnh lên 3 đương lượng, hiệu suất phản ứng nâng lên 72%. Để bù đắp lượng aldehyde bị mất mát do quá trình tự oxy hóa trong bảo quản và oxy hóa không mong muốn trong phản ứng, tác giả tăng lượng benzaldehyde lên 1,2 đương lượng. Kết quả ghi nhận hiệu suất phản ứng tăng lên mức 80%.
• Khảo sát ảnh hưởng của bazơ hữu cơ: Lượng N-methylmorpholine đóng vai trò quyết định. Khi giảm từ 4 đương lượng xuống 3 đương lượng, hiệu suất giảm từ 80% xuống 73%. Khi thay thế N-methylmorpholine (pKa = 7,61) bằng bazơ yếu hơn là 3-picoline (pKa = 5,63), hiệu suất phản ứng bị sụt giảm mạnh xuống còn 30%.
• Xác lập điều kiện tối ưu tổng hợp benzothiazole: Tỷ lệ các chất tham gia phản ứng o-chloronitrobenzene : lưu huỳnh : aldehyde : N-methylmorpholine tương ứng là 1 : 3 : 1,2 : 4, tiến hành ở nhiệt độ 130 °C trong 16 giờ.

3. Dữ liệu phổ nghiệm xác minh cấu trúc hợp chất 111aa:

• Phổ 1H-NMR (500 MHz): Tín hiệu proton thể hiện đầy đủ các vạch cộng hưởng thơm: vùng trường thấp dạng multiplet tại δ = 8,12 ppm (3H, gán cho các vị trí H3, H12, H9 trên vòng benzen); tín hiệu doublet-doublet tại δ = 7,92 ppm (d, J = 8 Hz, 1H, vị trí H6); tín hiệu multiplet tại δ = 7,51 ppm (m, 4H, vị trí H4, H5, H10, H11); và tín hiệu triplet tại δ = 7,5 Hz (1H, gán cho vị trí H13).
• Phổ 13C-NMR (125 MHz): Xuất hiện đầy đủ 14 tín hiệu cộng hưởng carbon trong phân tử; trong đó carbon C1 (C2) cộng hưởng ở vùng trường thấp tại δ = 168,6 ppm; tín hiệu của hai nhóm CH cộng hưởng tại δ = 129 ppm.

4. Khảo sát phạm vi phản ứng trên các dẫn xuất o-halonitrobenzene: Áp dụng điều kiện tối ưu hóa cho các cơ chất o-halonitrobenzene khác nhau thu được hiệu suất tổng hợp 2-phenylbenzo[d]thiazole (111aa) tương ứng:

• o-Fluoronitrobenzene: hiệu suất đạt 76%.
• o-Chloronitrobenzene: hiệu suất đạt 80%.
• o-Bromonitrobenzene: hiệu suất đạt 77%.
• o-Iodonitrobenzene: hiệu suất đạt 81%.

Kết quả và những đóng góp mới

Bản luận án đã nêu ra các đóng góp mới về mặt khoa học thực nghiệm và phương pháp tổng hợp hữu cơ:

1. Phát triển thành công quy trình phản ứng đa thành phần một giai đoạn để tổng hợp các dẫn xuất 1,3-benzothiazole đi trực tiếp từ o-halonitrobenzene, aldehyde và lưu huỳnh nguyên tố dưới sự hỗ trợ của bazơ N-methylmorpholine. Phản ứng không yêu cầu sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền hay phức tạp.
2. Làm sáng tỏ vai trò hóa học của lưu huỳnh nguyên tố trong phản ứng ngưng tụ đa thành phần: lưu huỳnh vừa đóng vai trò là chất phản ứng cung cấp dị tố cho dị vòng, vừa hoạt động như một chất khử bổ sung electron để chuyển hóa nhóm nitro thành nhóm amin.
3. Thiết lập được quy trình tổng hợp 1,3-benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde sử dụng xúc tác lưu huỳnh kết hợp muối Na2S.5H2O trong dung môi DMSO ở điều kiện nhiệt độ ôn hòa (70 °C).
4. Tổng hợp và đặc trưng cấu trúc hóa học bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại (1H-NMR, 13C-NMR, nhiễu xạ tia X) cho một dãy các dẫn xuất 1,3-benzothiazole và 1,3-benzoxazole mang nhiều nhóm thế chức năng khác nhau.

Về mặt giải pháp và đề xuất kỹ thuật: Luận án khuyến nghị sử dụng lưu huỳnh nguyên tố thay thế cho oxy dạng khí và các tiền chất thiol kém bền nhằm đơn giản hóa thiết bị phản ứng, hạn chế nguy cơ cháy nổ, giảm thiểu việc thải bỏ kim loại nặng ra môi trường, phù hợp với các tiêu chí của hóa học xanh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu được ghi nhận dựa trên các thông số thực nghiệm trong văn bản:

• Phản ứng tổng hợp benzothiazole vẫn đòi hỏi điều kiện nhiệt độ tương đối cao (130 °C) và thời gian phản ứng kéo dài (16 giờ).
• Hệ phản ứng yêu cầu một lượng tương đối lớn bazơ hữu cơ (4 đương lượng N-methylmorpholine) để đạt hiệu suất tối ưu; hiệu suất phản ứng rất nhạy cảm với bản chất bazơ (giảm xuống 30% khi dùng bazơ có pKa thấp hơn như 3-picoline).
• Tác nhân aldehyde dễ bị mất mát do hiện tượng tự oxy hóa trong quá trình bảo quản và phản ứng, đòi hỏi phải sử dụng dư 1,2 đương lượng để bù đắp.

Hướng nghiên cứu tiếp theo dựa trên phạm vi nghiên cứu:

• Nghiên cứu cơ chế chi tiết của quá trình chuyển electron giữa lưu huỳnh và nhóm nitro ở mức độ trung gian phản ứng.
• Khảo sát mở rộng các hệ xúc tác hoặc dung môi mới nhằm hạ thấp nhiệt độ phản ứng tổng hợp benzothiazole xuống dưới 130 °C và rút ngắn thời gian phản ứng.
• Đánh giá hoạt tính sinh học (kháng ung thư, kháng khuẩn, kháng nấm) in vitro trên các dòng tế bào thực tế đối với thư viện các dẫn xuất 1,3-benzazole đã tổng hợp được.

Giá trị tham khảo

Bản luận án mang lại giá trị tham khảo học thuật và kỹ thuật thực nghiệm cho các đối tượng:

• Nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Hóa học các hợp chất thiên nhiên: Luận án cung cấp hệ thống tổng quan chi tiết về hoạt tính sinh học, phương pháp tiếp cận tổng hợp khung benzazole không dùng lưu huỳnh và có dùng lưu huỳnh.
• Các kỹ thuật viên và nhà nghiên cứu tổng hợp hữu cơ thực nghiệm: Có thể tham khảo trực tiếp các quy trình tổng hợp một bình, thông số tối ưu hóa nhiệt độ, thời gian, tỷ lệ mol cấu tử, quy trình chạy sắc ký cột (tỷ lệ pha động heptane : ethyl acetate) và các dữ liệu phổ nghiệm NMR (độ dịch chuyển hóa học, hằng số tương tác J) để nhận danh sản phẩm dị vòng benzazole.
• Các nhóm nghiên cứu định hướng hóa học xanh: Cung cấp giải pháp thay thế oxy khí nén và xúc tác kim loại độc hại bằng lưu huỳnh nguyên tố sẵn có, giá thành thấp và an toàn trong thao tác.

Câu hỏi thường gặp

1. Tác giả giải thích như thế nào về việc lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò chất khử bổ sung electron trong phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzo[d]thiazole? Theo văn bản luận án, quá trình khử nhóm nitro (-NO2) thành amin cần 6e-, trong khi 1 đương lượng aldehyde khi bị oxy hóa chỉ cung cấp 2e-. Nếu aldehyde là chất khử duy nhất, hiệu suất phản ứng tối đa chỉ đạt 25%. Tuy nhiên, kết quả thực nghiệm với tỷ lệ phản ứng 1 : 1 : 1 : 4 cho hiệu suất thực tế đạt 40%. Điều này chứng minh lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò kép: vừa là chất phản ứng cung cấp dị tố, vừa hoạt động như chất khử bổ sung electron còn thiếu. Thực nghiệm khẳng định khi tăng lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng và 3 đương lượng, hiệu suất phản ứng lần lượt tăng lên 65% và 72%.

2. Điều kiện tối ưu chính xác cho phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzo[d]thiazole (111aa) được xác định như thế nào? Điều kiện tối ưu được văn bản xác định gồm: tỷ lệ mol các chất phản ứng o-chloronitrobenzene : lưu huỳnh : benzaldehyde : N-methylmorpholine là 1 : 3 : 1,2 : 4; nhiệt độ phản ứng duy trì ở 130 °C; thời gian phản ứng là 16 giờ. Dưới điều kiện này, hiệu suất phản ứng tạo sản phẩm 111aa đạt 80%.

3. Bản chất của bazơ hữu cơ ảnh hưởng như thế nào đến hiệu suất tổng hợp benzothiazole? Nghiên cứu khảo sát cho thấy bazơ đóng vai trò quan trọng trong phản ứng. Khi giảm lượng N-methylmorpholine (pKa = 7,61) từ 4 đương lượng xuống 3 đương lượng, hiệu suất giảm từ 80% xuống 73%. Khi thay thế hoàn toàn N-methylmorpholine bằng một bazơ yếu hơn là 3-picoline (pKa = 5,63), hiệu suất phản ứng bị sụt giảm nghiêm trọng xuống chỉ còn 30%.

4. Các dẫn xuất o-halonitrobenzene khác nhau (fluoro, chloro, bromo, iodo) cho kết quả phản ứng như thế nào trong điều kiện tối ưu? Tất cả bốn dẫn xuất o-halonitrobenzene tham gia phản ứng trong điều kiện tối ưu đều cung cấp sản phẩm 2-phenylbenzo[d]thiazole (111aa) với hiệu suất cao: dẫn xuất fluoro đạt 76%, dẫn xuất chloro đạt 80%, dẫn xuất bromo đạt 77%, và dẫn xuất iodo đạt hiệu suất cao nhất là 81%.

5. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,3-benzoxazole trong luận án được tiến hành trong điều kiện thực nghiệm nào? Quy trình tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng hỗn hợp gồm o-aminophenol (1 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (1 mmol), muối Na2S.5H2O (0,1 mmol) và aldehyde (1 mmol) trong dung môi DMSO. Phản ứng được thực hiện trong ống nghiệm bịt kín, hút chân không, gia nhiệt ở 70 °C trong thời gian 16 giờ trước khi tinh chế bằng sắc ký cột silica gel.

Kết luận

Bản luận án đã giải quyết thành công mục tiêu phát triển các phương pháp tổng hợp hệ dị vòng 1,3-benzazole bằng cách sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân và xúc tác phản ứng. Công trình đã thiết lập được quy trình phản ứng đa thành phần một bình để tổng hợp 1,3-benzothiazole từ o-halonitrobenzene, aldehyde và lưu huỳnh với hiệu suất đạt tới 81%, đồng thời làm sáng tỏ vai trò khử bù trừ electron của lưu huỳnh trong hệ phản ứng. Bên cạnh đó, luận án cũng xây dựng quy trình tổng hợp 1,3-benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde ở 70 °C, tạo ra một thư viện dẫn xuất đa dạng được nhận danh cấu trúc đầy đủ bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với các kim loại khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp.

Việc thao tác với oxy dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao. Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng oxy hóa ngưng tụ. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc. So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao.

Ngoài ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và không có độc tính đáng kể như sắt, molybden. Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với môi trường. Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên ‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’. Luận án có các mục tiêu chính như sau: - Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh.

- Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh. Tổng quan về các hợp chất benzazole Benzazole là hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ giữa một vòng benzen với một vòng azole. Vòng azole là dị vòng thơm với ít nhất một nguyên tử nitơ. Trong khuôn khổ luận án này, chúng tôi giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole và benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy (Hình 1.

Cấu tạo chung của hợp chất benzazole 1. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên 1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces Calcimycin (1) được phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis. Calcimycin là chất ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt động ATPase của ty thể gan chuột (Hình 1.

Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) Năm 1993, các nhà khoa học đã phân lập được một số hợp chất benzazole từ Streptomyces sp 517-02 [3]. Ngoài ra, môt số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với các dòng tế bào ung thư như tế bào B16, HeLa và P388. Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm (Hình 1. Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả năng gây độc tế bào, chẳng hạn như pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] và salvianen (7) [9] phân lập từ Streptomyces sp đã được chứng minh có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn (Hình 1.

Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen (7) 1.