Luận án nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh

Tài liệu nghiên cứu Luận án nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1 3 benzazole sử dụng lưu huỳnh, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên sâu về .

• Trường học: Trường Đại Học
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất Dị Vòng 1,3-Benzazole Với Lưu Huỳnh
• Loại tài liệu: Luận Án

Mục lục chi tiết

• 1. TỔNG QUAN
• 1.1. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên
• 1.1.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces
• 1.1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển
• 1.1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp
• 1.2. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh
• 1.2.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole
• 1.2.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone
• 1.2.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este
• 1.2.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene
• 1.2.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide
• 1.2.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne
• 1.2.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff
• 1.2.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole
• 1.2.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole
• 1.2.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid carboxylic và acyl chloride
• 1.2.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2
• 1.3. Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh
• 1.3.1. Tổng quan về lưu huỳnh
• 1.3.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole
• 1.3.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline
• 1.3.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ aniline
• 1.3.2.3. Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine
• 1.3.2.4. Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol
• 1.3.2.5. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol
• 1.3.3. Tổng hợp benzoxazole
• 1.3.3.1. Từ o-nitrophenol
• 1.3.3.2. Từ o-aminophenol

Tóm tắt

I. Giới thiệu về hợp chất dị vòng 1 3 benzazole

Hợp chất 1,3-benzazole là một trong những hợp chất dị vòng quan trọng, có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý. Các dẫn xuất của 1,3-benzazole đã được chứng minh có khả năng chống lại ung thư, vi khuẩn và nấm mốc. Việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất này đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp hiện tại thường dựa vào phản ứng oxy hóa ngưng tụ với oxy, điều này có một số hạn chế như kém chọn lọc và yêu cầu xúc tác kim loại đắt tiền. Gần đây, lưu huỳnh đã được nghiên cứu như một tác nhân thay thế trong các phản ứng này, với nhiều ưu điểm như tính bền vững và không độc hại. Việc sử dụng lưu huỳnh trong tổng hợp 1,3-benzazole không chỉ giúp cải thiện hiệu suất mà còn phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh.

II. Tổng quan về các hợp chất benzazole

Hợp chất benzazole là hệ thống dị vòng thơm, bao gồm một vòng benzen và một vòng azole. Trong nghiên cứu này, phạm vi được giới hạn ở benzothiazole và benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy. Các hợp chất chứa khung benzazole có mặt trong tự nhiên và đã được phân lập từ nhiều nguồn khác nhau, bao gồm vi khuẩn và sinh vật biển. Những hợp chất này không chỉ có hoạt tính sinh học mạnh mà còn có tiềm năng ứng dụng trong y học. Ví dụ, một số dẫn xuất của benzothiazole đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới cho các hợp chất này.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất benzazole sử dụng lưu huỳnh

Việc sử dụng lưu huỳnh trong tổng hợp benzazole đã mở ra nhiều hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học. Các phương pháp tổng hợp sử dụng lưu huỳnh có thể bao gồm phản ứng giữa o-aminophenol và các tác nhân carbonyl, hoặc giữa o-aminothiophenol với aldehyde. Những phản ứng này không chỉ đơn giản mà còn có thể thực hiện ở nhiệt độ và áp suất thấp, giúp giảm thiểu rủi ro và chi phí. Hơn nữa, lưu huỳnh có thể được sử dụng như một chất xúc tác, giúp tăng cường hiệu suất phản ứng. Việc áp dụng các phương pháp này không chỉ mang lại lợi ích về mặt kinh tế mà còn phù hợp với các tiêu chí của hóa học bền vững.

IV. Đánh giá và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng 1,3-benzazole với lưu huỳnh không chỉ có giá trị lý thuyết mà còn có nhiều ứng dụng thực tiễn. Các hợp chất này có thể được ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc chống ung thư. Hơn nữa, việc sử dụng lưu huỳnh trong tổng hợp giúp giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường, phù hợp với xu hướng phát triển bền vững hiện nay. Các nghiên cứu tiếp theo có thể mở rộng phạm vi ứng dụng của các hợp chất này, từ đó tạo ra những sản phẩm mới có giá trị cao trong ngành công nghiệp hóa chất và dược phẩm.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Các hợp chất dị vòng chứa khung 1,3-benzazole—đặc biệt là 1,3-benzothiazole và 1,3-benzoxazole—chiếm vị trí trung tâm trong hóa dược hiện đại nhờ phổ hoạt tính sinh học đa dạng như kháng ung thư, ức chế vi khuẩn gram âm, gram dương, chống nấm mốc và kháng virus. Nhiều cấu trúc tự nhiên và bán tổng hợp mang nhân benzazole đã được chứng minh có hoạt tính dược lý vượt trội, tiêu biểu như Calcimycin phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis có khả năng ức chế mạnh vi khuẩn và ATPase của ty thể gan chuột; UK-1, Me-UK-1, DeMe-UK-1 phân lập từ Streptomyces sp. 517-02 kháng chọn lọc các dòng tế bào ung thư B16, HeLa, P388; hay hợp chất bán tổng hợp 5F203 (11) và dẫn xuất CJM 126 (10) thể hiện độc tính tế bào cao đối với các dòng ung thư vú người MCF-7 và MDA-MB-231.

Tuy nhiên, rào cản khoa học lớn nhất (research gap) nằm ở phương thức tổng hợp các dị vòng này. Phần lớn các phương pháp truyền thống dựa trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ giữa các dẫn xuất anilin/o-aminophenol/o-aminothiophenol với hợp chất carbonyl hoặc acid carboxylic, sử dụng tác nhân oxy hóa là khí oxy ($O_2$) hoặc các muối kim loại độc hại. Như luận án đã chỉ rõ: "việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp. Việc thao tác với oxy dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao." Hơn nữa, việc sử dụng các chất oxy hóa mạnh như Ceric Ammonium Nitrate (CAN), Phenyliodonium Bis(trifluoroacetate) (PIFA), hay Pyridinium Chlorochromate (PCC) tạo ra lượng lớn phụ phẩm độc hại, đi ngược lại các nguyên lý của Hóa học Xanh.

Để giải quyết khoảng trống học thuật này, luận án tập trung vào hai câu hỏi nghiên cứu cốt lõi:

1. RQ1: Làm thế nào để thiết kế phản ứng dòng thác đa thành phần (multi-component cascade reaction) tổng hợp 1,3-benzothiazole trực tiếp từ o-halonitrobenzene, aldehyde và lưu huỳnh nguyên tố mà không cần khử nitro và oxy hóa aldehyde thành các giai đoạn riêng biệt?
2. RQ2: Cơ chế nào cho phép kích hoạt hiệu quả phản ứng ngưng tụ đóng vòng tạo 1,3-benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde dưới xúc tác lưu huỳnh/muối sulfide vô cơ ở điều kiện nhiệt độ êm dịu?

Hai giả thuyết nghiên cứu chính được kiểm chứng:

• H1: Lưu huỳnh nguyên tố ($S_8$) đóng vai trò kép vừa là nguồn dị tố đưa vào nhân dị vòng, vừa là chất cho electron (electron donor) bù đắp lượng thiếu hụt điện tử trong quá trình khử nhóm nitro ($NO_2 \rightarrow NH_2$, cần 6$e^-$) kết hợp với quá trình oxy hóa aldehyde ($\text{R-CHO} \rightarrow \text{R-COOH}$, chỉ cung cấp 2$e^-$).
• H2: Hệ xúc tác $S_8 / Na_2S\cdot5H_2O$ trong dung môi phân cực phi proton (DMSO) có thể thúc đẩy chuyển hóa ngưng tụ oxy hóa chọn lọc tạo 1,3-benzoxazole tại nhiệt độ thấp ($70\ ^\circ\text{C}$) với hiệu suất vượt trội mà không cần kim loại chuyển tiếp.

Khung lý thuyết của luận án được xây dựng dựa trên Thuyết 12 Nguyên lý Hóa học Xanh (Anastas & Warner, 1998), Lý thuyết Phản ứng Ghép chuỗi Đa thành phần (Multicomponent Cascade Reactions Theory) và Nguyên lý Chuyển dịch Điện tử Nội phân tử/Liên phân tử (Electron Transfer Mechanics). Đóng góp mang tính đột phá của nghiên cứu là tích hợp ba quá trình hóa học cơ bản gồm oxy hóa, khử và ngưng tụ đóng vòng vào một quy trình "một bình" (one-pot), nâng hiệu suất tổng hợp 2-phenylbenzo[d]thiazole từ 0% ở $100\ ^\circ\text{C}$ lên mức tối ưu 80% ở $130\ ^\circ\text{C}$, đồng thời xây dựng thư viện hơn 50 dẫn xuất benzazole đa dạng cấu trúc, được kiểm soát cấu trúc chính xác bằng hệ thống phổ nghiệm hiện đại ($^1H\text{ NMR}$, $^{13}C\text{ NMR}$ 500 MHz và Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể).

Literature Review và Positioning

Lịch sử tổng hợp khung dị vòng 1,3-benzazole chứng kiến sự phát triển của nhiều trường phái hóa học hữu cơ quốc tế:

Ở nhánh tổng hợp benzoxazole, các công trình kinh điển chủ yếu khai thác phản ứng giữa o-aminophenol với dẫn xuất carbonyl hoặc acid carboxylic. Để vượt qua hàng rào năng lượng đóng vòng, các tác giả trước đây phải sử dụng acid polyphosphoric (PPA) ở nhiệt độ cực cao $250\ ^\circ\text{C}$ (hiệu suất 44–77%), polyphosphorate ester (PPE) ở $100\ ^\circ\text{C}$, bột xương động vật ABM trong toluene ở $110\ ^\circ\text{C}$ (hiệu suất 86–99%), hoặc tác nhân Lawesson dưới điều kiện vi sóng ở $190\ ^\circ\text{C}$. Năm 2014, Pan và cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp 2-arylbenzoxazole từ o-aminophenol và diaryl acetylene có xúc tác 5 mol% $\text{PdCl}_2$ với hiệu suất 69–93%. Trong một hướng tiếp cận khác, Lang và cộng sự (2011) đã ứng dụng phản ứng ba thành phần gồm aryl halide, isocyanide và o-aminophenol dưới xúc tác phức chất Palladium để đạt hiệu suất 92–99%, trong khi Majumdar và cộng sự (2014) sử dụng xúc tác acid Triflic ($\text{HOTf}$) ghép nối ketone, isocyanide và o-aminophenol với hiệu suất dao động rộng từ 28% đến 100%.

Ở nhánh tổng hợp benzothiazole, hướng đi truyền thống từ o-aminothiophenol đòi hỏi các tác nhân oxy hóa đẳng lượng như Ceric Ammonium Nitrate, PIFA, màng polymer $\text{PDAIS}$, hoặc dung dịch lỏng ion $[\text{HBIm}]\text{BF}_4$. Năm 2014–2015, Gao và cộng sự đưa ra giải pháp tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol và khí $CO_2$, song ban đầu đòi hỏi điều kiện áp suất cao và thiết bị chịu áp lực nghiêm ngặt, trước khi cải tiến bằng xúc tác $[\text{Bmim}]\text{OAc}$.

Trường phái khai thác lưu huỳnh nguyên tố ($S_8$) đã mở ra bước ngoặt mới. Đáng chú ý, Deng và cộng sự (2017) đã phát triển phản ứng tổng hợp benzothiazole từ anilin, aldehyde hoặc styrene/phenylacetylene với lưu huỳnh nguyên tố. Tuy nhiên, phương pháp của Deng bộc lộ hai nhược điểm lớn: đòi hỏi nhiệt độ rất cao ($160\ ^\circ\text{C}$), thời gian kéo dài lên đến 44 giờ, và phụ thuộc lớn vào việc tạo trung gian imine từ các amin thơm kém bền. Đối với benzoxazole, Nguyen Thanh Binh và cộng sự (2012, 2017) đã nghiên cứu thành công phản ứng oxy hóa ngưng tụ giữa o-aminophenol với ketone/amine sử dụng lưu huỳnh nguyên tố kết hợp xúc tác sắt ($\text{FeCl}_2\cdot4H_2O$) hoặc bazơ hữu cơ $N$-methylpiperidine, còn Krishna Nand Singh và cộng sự (2016) thực hiện ngưng tụ giữa o-nitrophenol và acid cinnamic ở $130\ ^\circ\text{C}$.

Khoảng trống học thuật cốt lõi được định vị: Chưa có một quy trình nào giải quyết triệt để việc chuyển hóa trực tiếp từ tiền chất thơm mang nhóm nitro dạng halogen hóa (o-halonitrobenzene) với aldehyde trong một phản ứng đa thành phần duy nhất sử dụng lưu huỳnh vừa làm chất phản ứng vừa làm chất tự cân bằng điện tử. Nghiên cứu của luận án định vị tại điểm giao thoa giữa Hóa học dị vòng hiện đại và Hóa học Xanh, khắc phục triệt để sự phụ thuộc vào kim loại chuyển tiếp đắt tiền của Pan et al. (2014) và điều kiện khắc nghiệt (160 °C, 44 h) của Deng et al. (2017).

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng sâu sắc Thuyết Chuyển dịch Điện tử Cascade trong hóa học các hợp chất dị vòng thơm thông qua việc làm sáng tỏ cơ chế tự cân bằng redox giữa chất cho và chất nhận:

1. Khái niệm Tự cân bằng Điện tử Redox Đa hợp phần (Redox Electron Self-Compensation Principle): Trong phản ứng tổng hợp 1,3-benzothiazole từ o-chloronitrobenzene và aldehyde, quá trình khử nhóm nitro ($-\text{NO}_2$) thành nhóm amine ($-\text{NH}_2$) đòi hỏi nhận $6e^-$. Trong khi đó, quá trình oxy hóa một đương lượng aldehyde thành nhóm thế carboxylate trung gian chỉ giải phóng $2e^-$. Luận án chứng minh lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò là tác nhân cho $4e^-$ còn thiếu thông qua chu trình oxy hóa-khử của các chuỗi polysulfide trung gian.
2. Mô hình Chuyển hóa Tandem Khép vòng Dị thể (Tandem Annulation Model): Hệ thống hóa quá trình phản ứng diễn ra theo 4 bước liên hoàn trong cùng một bình phản ứng: $$\text{P1: Thế Nucleophile } (S_N\text{Ar}) \rightarrow \text{P2: Khử Nitro nội tại } (6e^-) \rightarrow \text{P3: Ngưng tụ tạo Thioimine} \rightarrow \text{P4: Đóng vòng và Tái thơm hóa}$$
3. Mở rộng Thuyết Hóa học Xanh của Anastas & Warner (1998): Luận án cung cấp minh chứng thực nghiệm xuất sắc cho nguyên lý tiết kiệm nguyên tử (Atom Economy), giảm thiểu hóa chất độc hại (Less Hazardous Chemical Syntheses), và thiết kế quy trình tiết kiệm năng lượng (Design for Energy Efficiency).

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp ba trụ cột lý thuyết:

• Thuyết Phản ứng Đa thành phần (MCRs Framework): Kết hợp đồng thời ba tác nhân phản ứng (o-halonitrobenzene, aldehyde, lưu huỳnh nguyên tố) và một bazơ định hướng ($N$-methylmorpholine) trong một hệ đồng nhất.
• Thuyết Tương tác Orbital Phân tử Biên (FMO Theory): Giải thích sự tấn công ái nhân của các ion persulfide ($\text{S}_n^{2-}$) vào vị trí carbon liên kết với halogen mang điện tích dương trên vòng benzen được hoạt hóa bởi nhóm ortho-nitro.
• Lý thuyết Động học và Nhiệt động học Khép vòng (Thermodynamic & Kinetic Cyclization): Xác lập ranh giới điều kiện biên (boundary conditions) về năng lượng kích hoạt, chứng minh ngưỡng nhiệt độ $130\ ^\circ\text{C}$ là điểm tối ưu nhiệt động học để phản ứng đạt hiệu suất 80%, vượt qua rào cản năng lượng của phản ứng phụ phân hủy aldehyde.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tuân thủ chặt chẽ lập trường nhận thức luận thực chứng khách quan (Positivism Paradigm), kết hợp thiết kế tối ưu hóa biến số đa yếu tố (Multivariate Factor Optimization) với quy trình tổng hợp hóa học kiểm soát nghiêm ngặt:

                                  MA TRẬN THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Quy trình nghiên cứu và Kiểm chuẩn Dữ liệu

1. Chuẩn bị và Chuẩn hóa Hóa chất: Hóa chất đầu vào (4-fluorobenzaldehyde, 2-pyridinecarboxaldehyde, 1-chloro-2-nitrobenzene, 2-aminophenol...) được cung ứng từ các hãng hóa chất chuẩn quốc tế Merck và Sigma-Aldrich. Dung môi chiết và sắc ký (n-hexane, ethyl acetate, dichloromethane, heptane, methanol) đều được tinh chế và cất lại qua hệ thống chưng cất hồi lưu chuẩn phòng thí nghiệm.
2. Hệ thống Thiết bị Thực nghiệm Tiên tiến:
   • Hệ thống máy cô quay chân không: IKA RV 10 Digital và IKA RV 10 Basic (Đức).
   • Máy khuấy từ gia nhiệt kiểm soát nhiệt độ điện tử chính xác: IKA RH Basic 2.
   • Cân phân tích điện tử độ nhạy $10^{-3}\text{ g}$: Ohaus Explorer Pro EP613C (khoảng cân 610 g / sai số 1 mg).
   • Bản mỏng sắc ký pha đảo và pha thường: TLC Silica gel $60\ \text{F}_{254}$ (Merck), soi dưới bước sóng UV kép 254 nm và 366 nm.
   • Kỹ thuật phân tách sản phẩm: Sắc ký cột pha tĩnh silicagel hạt mịn kích thước 40–230 mesh và 230–400 mesh; giải ly bằng gradient dung môi heptane : ethyl acetate (tỷ lệ từ 97:3 đến 3:1).
3. Phân tích Cấu trúc Đa phương pháp (Triangulation of Characterization):
   • Quang phổ Cộng hưởng Từ Hạt nhân ($^1H\text{ NMR}$ và $^{13}C\text{ NMR}$): Đo trên máy Bruker Avance 500 MHz (tần số $500\ \text{MHz}$ cho $^1H$ và $125\ \text{MHz}$ cho $^{13}C$) tại Phòng Phân tích Cấu trúc, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (VAST), dung môi chuẩn $\text{CDCl}_3$, $\text{CD}_3\text{OD}$ và $\text{DMSO-}d_6$, độ dịch chuyển hóa học tính bằng ppm so với chất chuẩn nội Tetramethylsilane (TMS).
   • Nhiễu xạ Tia X Đơn tinh thể (Single-Crystal X-ray Diffraction): Phân tích trên hệ thống máy Rigaku MM007 HF tại Viện Hóa học các Hợp chất Tự nhiên – Trung tâm Nghiên cứu Khoa học Quốc gia Pháp (CNRS).

Phân tích Dữ liệu Phổ nghiệm Cụ thể

Cấu trúc của hợp chất đại diện 2-Phenylbenzo[d]thiazole (111aa) được xác thực tuyệt đối qua các thông số phổ nghiệm:

• Phổ $^1H\text{ NMR}$ ($500\ \text{MHz}, \text{CDCl}_3$): Thể hiện đầy đủ các tín hiệu proton thơm đặc trưng gồm multiplet vùng trường thấp tại $\delta = 8.12\ \text{ppm}$ ($3H$, tương ứng các vị trí proton $H3, H12, H9$ trên nhân thơm liên kết), doublet-doublet tại $\delta = 7.92\ \text{ppm}$ ($d, J = 8.0\ \text{Hz}, 1H, H6$), multiplet tại $\delta = 7.51\ \text{ppm}$ ($m, 4H, H4, H5, H10, H11$), và triplet tại $\delta = 7.50\ \text{ppm}$ ($J = 7.5\ \text{Hz}, 1H, H13$).
• Phổ $^{13}C\text{ NMR}$ ($125\ \text{MHz}, \text{CDCl}_3$): Xuất hiện đầy đủ 14 nguyên tử carbon, trong đó carbon bậc bốn $C2$ đặc trưng của vòng thiazole cộng hưởng ở vùng trường cực thấp $\delta = 168.6\ \text{ppm}$, các carbon thơm còn lại cộng hưởng chuẩn xác từ $\delta = 121.6$ đến $135.1\ \text{ppm}$.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

1. Sự phụ thuộc phi tuyến tính của Phản ứng vào Nhiệt độ: Khảo sát phản ứng tổng hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole (111aa) với tỷ lệ $o$-chloronitrobenzene : S : benzaldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) cho thấy:
   • Ở $100\ ^\circ\text{C}$: Phản ứng hoàn toàn không xảy ra (Hiệu suất 0%).
   • Ở $110\ ^\circ\text{C}$: Hiệu suất đạt 20%.
   • Ở $120\ ^\circ\text{C}$: Hiệu suất đạt 25%.
   • Ở $130\ ^\circ\text{C}$: Hiệu suất đạt đỉnh 40%.
   • Ở $140\ ^\circ\text{C}$: Hiệu suất sụt giảm còn 30% do sự phân hủy nhiệt của các sản phẩm trung gian và phản ứng tự trùng ngưng của aldehyde.

Nhiệt độ ($^\circ\text{C}$)	Hiệu suất 111aa (%)	Trạng thái chuyển hóa	Ghi chú động học
100	0	Không phản ứng	Không vượt qua năng lượng hoạt hóa $E_a$
110	20	Bắt đầu phản ứng	Hình thành một phần trung gian thioimine
120	25	Chuyển hóa trung bình	Tốc độ đóng vòng còn chậm
130	40	Tối ưu ban đầu	Đạt cân bằng nhiệt động học lý tưởng
140	30	Giảm hiệu suất	Xuất hiện sản phẩm phụ do phân hủy nhiệt

2. Khám phá Động học Thời gian phản ứng: Khảo sát tại $130\ ^\circ\text{C}$ với 2 đương lượng lưu huỳnh (tỷ lệ 1 : 2 : 1 : 4): Từ 2 đến 4 giờ hiệu suất bằng 0%; sau 6 giờ đạt 3%; sau 8 giờ đạt 10%; sau 10 giờ đạt 30%; sau 12 giờ đạt 40%; sau 14 giờ đạt 60%; đạt cực đại 65% tại 16 giờ; sau đó giảm xuống 62% ở 17 giờ và 55% ở 18 giờ do quá trình phân hủy kéo dài.

Thời gian (giờ)	Hiệu suất (%)	Đánh giá tiến trình thực nghiệm
2 – 4	0	Giai đoạn khơi mào tạo persulfide và khử sơ cấp
6	3	Bắt đầu phát hiện sản phẩm trên bản mỏng TLC
8	10	Phản ứng ngưng tụ tăng tốc
10	30	Khử nhóm nitro diễn ra mạnh mẽ
12	40	Tích lũy sản phẩm đóng vòng
14	60	Gần đạt trạng thái bão hòa chuyển hóa
16	65	Điểm kết thúc tối ưu của phản ứng
17	62	Bắt đầu phân hủy nhẹ
18	55	Suy giảm hiệu suất do sản phẩm bị oxy hóa phụ

3. Cơ chế Bù Trừ Điện Tử của Lưu huỳnh Đẳng lượng: Tăng hàm lượng lưu huỳnh từ 1 eq lên 2 eq nâng hiệu suất từ 40% lên 65%. Khi nâng lên 3 đương lượng lưu huỳnh, hiệu suất đạt 72%. Khi tăng lượng benzaldehyde lên 1.2 đương lượng để bù đắp sự hao hụt do tự oxy hóa trong quá trình bảo quản và phản ứng, hiệu suất tăng vọt lên 80%.
4. Hiệu ứng $pK_a$ và Nồng độ của Bazơ Định hướng: Giảm $N$-methylmorpholine ($pK_a = 7.61$) từ 4 eq xuống 3 eq làm giảm hiệu suất từ 80% xuống 73%. Khi thay thế bằng bazơ yếu hơn là 3-picoline ($pK_a = 5.63$), hiệu suất phản ứng sụt giảm nghiêm trọng xuống chỉ còn 30%, chứng minh vai trò quyết định của tính bazơ trong việc khử proton tạo anion sulfide trung gian.
5. Khả năng Phản ứng của các Dẫn xuất Halogen Khác nhau ($o$-Halonitrobenzene): Quy trình tối ưu ($130\ ^\circ\text{C}$, 16 h, tỷ lệ 1 : 3 : 1.2 : 4) được chứng minh có tính tổng quát cao trên mọi dẫn xuất halogen với hiệu suất chuyển hóa xuất sắc:
   • $o$-Fluoronitrobenzene $\rightarrow$ Hiệu suất 76%
   • $o$-Chloronitrobenzene $\rightarrow$ Hiệu suất 80%
   • $o$-Bromonitrobenzene $\rightarrow$ Hiệu suất 77%
   • $o$-Iodonitrobenzene $\rightarrow$ Hiệu suất 81%

Implications Đa chiều

• Về mặt Lý thuyết Dị vòng: Thiết lập quy luật phản ứng ghép chuỗi đa thành phần một bình (One-pot MCR Cascade) cho các hệ dị vòng thơm chứa lưu huỳnh và nitơ, tái định nghĩa vai trò của lưu huỳnh nguyên tố từ một chất phản ứng thụ động thành một tác nhân truyền dẫn điện tử đa năng.
• Về mặt Đổi mới Phương pháp Luận: Cung cấp phương pháp tổng hợp không cần kim loại chuyển tiếp đắt tiền ($\text{Pd}, \text{Pt}, \text{Rh}$), loại bỏ hoàn toàn các chất oxy hóa gây ô nhiễm môi trường ($\text{Cr}^{6+}, \text{Ce}^{4+}, \text{I}^{3+}$), giảm thiểu đáng kể số bước tổng hợp trung gian.
• Về mặt Dược phẩm và Ứng dụng Thực tiễn: Mở ra con đường tổng hợp nhanh chóng các thư viện dẫn xuất 1,3-benzazole phục vụ sàng lọc thuốc chống ung thư kháng các dòng tế bào ung thư vú MCF-7, MDA-MB-231, ung thư biểu mô HeLa, và các hoạt chất kháng virus viêm gan C (HCV).
• Về mặt Chính sách và Sản xuất Xanh: Cung cấp cơ sở khoa học để các doanh nghiệp hóa dược chuyển đổi công nghệ sản xuất theo chuẩn ISO 14001 và các tiêu chuẩn phát triển bền vững của ngành công nghiệp hóa chất toàn cầu.

Limitations và Future Research

Mặc dù đạt được những bước tiến mang tính đột phá, nghiên cứu vẫn tồn tại một số giới hạn khoa học cần được tiếp tục hoàn thiện:

1. Rào cản Nhiệt độ Phản ứng: Phản ứng tổng hợp benzothiazole vẫn đòi hỏi nhiệt độ $130\ ^\circ\text{C}$ trong 16 giờ, điều này có thể gây phân hủy cục bộ đối với một số aldehyde mang nhóm chức kém bền nhiệt.
2. Kiểm soát Khí phụ phẩm Sulfide: Quá trình khử oxy hóa ngưng tụ có tạo ra lượng vết khí hydro sulfide ($H_2S$), đòi hỏi các hệ thống hấp thụ khí kiềm chuyên dụng trong quy mô sản xuất công nghiệp lớn.
3. Phạm vi Phổ Hoạt tính Sinh học: Luận án tập trung sâu vào phương pháp tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc; các thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và in vivo trên bảng tế bào chuẩn (NCI60) chưa được thực hiện đồng bộ cho toàn bộ 50 dẫn xuất mới được tổng hợp.

Chương trình nghiên cứu tương lai (Future Research Agenda) được định hình qua các hướng ưu tiên:

• Ứng dụng Xúc tác Quang hóa (Photoredox Catalysis): Khai thác xúc tác quang hóa hữu cơ kết hợp ánh sáng khả kiến (Visible Light) để kích hoạt lưu huỳnh nguyên tố ở nhiệt độ phòng ($25\ ^\circ\text{C}$).
• Công nghệ Tổng hợp Dòng chảy Liên tục (Continuous-Flow Chemistry): Thiết kế hệ phản ứng dòng chảy vi lưu nhằm kiểm soát chính xác thời gian lưu, tối ưu hóa quá trình truyền nhiệt và xử lý tự động khí phụ phẩm.
• Mở rộng Thử nghiệm Sàng lọc Hoạt tính: Đánh giá hoạt tính ức chế chọn lọc enzym Tyrosine Kinase và khả năng gây độc tế bào trên các dòng ung thư kháng thuốc của các dẫn xuất 1,3-benzothiazole và 1,3-benzoxazole tiềm năng.

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động Học thuật (Academic Impact): Dự kiến thu hút lượng trích dẫn cao từ các tạp chí chuyên ngành Hóa hữu cơ và Hóa học Xanh hàng đầu (như Journal of Organic Chemistry, Green Chemistry, ACS Sustainable Chemistry & Engineering), mở ra trào lưu nghiên cứu mới về hóa học lưu huỳnh nguyên tố thân thiện môi trường.
• Chuyển đổi Công nghiệp Dược phẩm: Cung cấp quy trình công nghệ có khả năng thương mại hóa (scale-up), giảm thiểu chi phí đầu tư hóa chất xúc tác kim loại quý và chi phí xử lý chất thải độc hại cho các nhà máy sản xuất nguyên liệu dược động dụng (API).
• Lợi ích Xã hội và Môi trường: Đóng góp trực tiếp vào mục tiêu phát triển bền vững của Liên Hợp Quốc (UN SDGs – Mục tiêu số 9 về Công nghiệp Đổi mới và Mục tiêu số 12 về Sản xuất Bền vững) thông qua việc cắt giảm phát thải kim loại nặng ra hệ sinh thái thủy vực.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và Giới Học thuật Chuyên ngành Hóa Dược: Tiếp cận cơ sở dữ liệu phổ nghiệm chuẩn xác ($^1H\text{ NMR}$, $^{13}C\text{ NMR}$, X-ray) của hơn 50 dẫn xuất benzazole mới, làm tài liệu tham khảo cốt lõi cho các nghiên cứu tổng hợp dị vòng.
• Các Bộ phận R&D trong Doanh nghiệp Dược phẩm: Ứng dụng quy trình phản ứng một bình đơn giản, hiệu suất cao (lên đến 80–81%) để tối ưu hóa chi phí sản xuất hoạt chất kháng ung thư và kháng khuẩn.
• Cơ quan Quản lý và Hoạch định Chính sách Môi trường: Có thêm minh chứng thực nghiệm để ban hành các quy chuẩn kỹ thuật khuyến khích chuyển giao công nghệ tổng hợp xanh trong công nghiệp hóa chất y tế.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng lý thuyết nào?

Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất là xác lập Nguyên lý Tự cân bằng Điện tử Redox Đa hợp phần trong phản ứng dị vòng hóa. Luận án đã mở rộng Thuyết Phản ứng Đa thành phần (MCRs) bằng cách chứng minh lưu huỳnh nguyên tố ($S_8$) đóng vai trò là "ngân hàng electron" (electron reservoir), cung cấp chính xác $4e^-$ còn thiếu để bù đắp sự chênh lệch giữa quá trình khử nhóm nitro ($6e^-$) và quá trình oxy hóa aldehyde ($2e^-$), biến một chuỗi phản ứng đa bước phức tạp thành phản ứng một bình tự cân bằng hoàn hảo.

2. Sự đổi mới về phương pháp luận của nghiên cứu khi so sánh với các công trình quốc tế tiền nhiệm?

So với nghiên cứu của Deng và cộng sự (2017) (đòi hỏi nhiệt độ $160\ ^\circ\text{C}$, thời gian kéo dài 44 giờ và phụ thuộc vào anilin/aldehyde dễ biến tính) và Pan và cộng sự (2014) (đòi hỏi xúc tác kim loại đắt tiền $\text{PdCl}_2$ và nguyên liệu diaryl acetylene phức tạp), phương pháp của luận án đã hạ nhiệt độ phản ứng xuống $130\ ^\circ\text{C}$ (đối với benzothiazole) và $70\ ^\circ\text{C}$ (đối với benzoxazole), rút ngắn thời gian xuống 16 giờ, sử dụng nguyên liệu o-halonitrobenzene thương mại sẵn có, loại bỏ hoàn toàn kim loại chuyển tiếp độc hại.

3. Phát hiện bất ngờ nhất trong quá trình thực nghiệm có số liệu minh chứng là gì?

Phát hiện bất ngờ nhất là tính nhạy cảm đặc biệt của phản ứng đối với bản chất của bazơ hữu cơ và tương quan $pK_a$. Khi thay thế $N$-methylmorpholine ($pK_a = 7.61$) bằng 3-picoline có tính bazơ yếu hơn ($pK_a = 5.63$), hiệu suất phản ứng không chỉ giảm nhẹ mà bị sụp đổ nghiêm trọng từ 80% xuống còn 30%. Điều này chứng minh quá trình deproton hóa trung gian persulfide là bước quyết định tốc độ phản ứng (rate-determining step).

4. Luận án có cung cấp quy trình tái lặp thực nghiệm chuẩn xác (Replication Protocol) không?

Có. Luận án cung cấp chi tiết tuyệt đối quy trình thực nghiệm:

• Đối với 1,3-benzothiazole: Hỗn hợp gồm $o$-halonitrobenzene (1.0 mmol), aldehyde (1.2 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (3.0 mmol), $N$-methylmorpholine (4.0 mmol), khuấy kín ở $130\ ^\circ\text{C}$ trong 16 giờ; tinh chế bằng cột sắc ký silicagel hạt 230–400 mesh với hệ dung môi heptane : ethyl acetate (tỷ lệ chuẩn từ 97:3 đến 90:10).
• Đối với 1,3-benzoxazole: $o$-Aminophenol (1.0 mmol), lưu huỳnh (1.0 mmol), $\text{Na}_2\text{S}\cdot5H_2O$ (0.1 mmol), aldehyde (1.0 mmol) trong dung môi DMSO khan, hút chân không và bịt kín, gia nhiệt ở $70\ ^\circ\text{C}$ trong 16 giờ; tinh chế trên cột silicagel 15 gam thu hồi sản phẩm tinh khiết.

5. Định hướng chương trình nghiên cứu 10 năm tiếp theo từ kết quả luận án?

Chương trình nghiên cứu 10 năm tới tập trung vào 3 giai đoạn:

• Giai đoạn 1 (Năm 1–3): Ứng dụng công nghệ dòng chảy liên tục (Continuous Flow Synthesis) để tự động hóa và nâng quy mô sản xuất lên cấp độ kilogram.
• Giai đoạn 2 (Năm 4–6): Tích hợp công nghệ xúc tác điện hóa (Electrosynthesis) và quang hóa (Photocatalysis) nhằm tiến hành phản ứng ở nhiệt độ phòng ($25\ ^\circ\text{C}$), triệt tiêu hoàn toàn phụ phẩm.
• Giai đoạn 3 (Năm 7–10): Phát triển các ứng viên thuốc tiền lâm sàng mang khung 1,3-benzazole đặc trị ung thư vú và virus viêm gan C hướng đích.

Kết luận

1. Xây dựng thành công phương pháp phản ứng đa thành phần một bình mới tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất 1,3-benzothiazole trực tiếp từ o-halonitrobenzene, aldehyde và lưu huỳnh nguyên tố với hiệu suất tối ưu đạt 80–81%.
2. Thiết lập quy trình tổng hợp 1,3-benzoxazole thân thiện môi trường từ o-aminophenol và aldehyde dưới hệ xúc tác $S_8 / \text{Na}_2\text{S}\cdot5H_2O$ trong DMSO ở điều kiện nhiệt độ êm dịu $70\ ^\circ\text{C}$.
3. Làm sáng tỏ vai trò kép đột phá của lưu huỳnh nguyên tố vừa là nguồn dị tố S vừa là chất cho electron ($4e^-$) bù đắp quá trình khử nhóm nitro, giải quyết triệt để vấn đề chênh lệch số oxy hóa trong tổng hợp hữu cơ.
4. Tổng hợp, tinh chế và xác thực cấu trúc chuẩn xác của hơn 50 dẫn xuất 1,3-benzazole mới bằng hệ phương pháp phổ nghiệm hiện đại ($^1H\text{ NMR}$, $^{13}C\text{ NMR}$ 500 MHz và Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể).
5. Hiện thực hóa các nguyên lý của Hóa học Xanh thông qua việc loại bỏ hoàn toàn kim loại chuyển tiếp đắt tiền, tác nhân oxy hóa độc hại và dung môi nguy hại.
6. Mở ra 3 hướng nghiên cứu mới đầy tiềm năng cho hóa dược quốc tế: tổng hợp dị vòng dòng chảy liên tục, dị vòng hóa kích hoạt quang/điện hóa, và phát triển thư viện thuốc điều trị ung thư và kháng virus thế hệ mới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với các kim loại khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp.

Việc thao tác với oxy dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao. Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng oxy hóa ngưng tụ. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc. So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao.

Ngoài ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và không có độc tính đáng kể như sắt, molybden. Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với môi trường. Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên ‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’. Luận án có các mục tiêu chính như sau: - Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh.

- Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh. Tổng quan về các hợp chất benzazole Benzazole là hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ giữa một vòng benzen với một vòng azole. Vòng azole là dị vòng thơm với ít nhất một nguyên tử nitơ. Trong khuôn khổ luận án này, chúng tôi giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole và benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy (Hình 1.

Cấu tạo chung của hợp chất benzazole 1. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên 1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces Calcimycin (1) được phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis. Calcimycin là chất ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt động ATPase của ty thể gan chuột (Hình 1.

Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) Năm 1993, các nhà khoa học đã phân lập được một số hợp chất benzazole từ Streptomyces sp 517-02 [3]. Ngoài ra, môt số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với các dòng tế bào ung thư như tế bào B16, HeLa và P388. Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm (Hình 1. Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả năng gây độc tế bào, chẳng hạn như pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] và salvianen (7) [9] phân lập từ Streptomyces sp đã được chứng minh có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn (Hình 1.

Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen (7) 1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển Năm 1995, Kobayashi và công sự lần đầu tiên tìm thấy cấu trúc benzoxazole Nakijinol (8) trong tự nhiên từ loài bọt biển Okinawan (Hình 1. Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8) 3 Hai hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9), được phân lập từ Pseudopterogorgia elisabethae (Hình 1. Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9) Hợp chất pseudopteroxazole cho thấy hoạt tính chống ung thư chống lại bảng tế bào NCI60.

Trong khi secopseudopteroxazole được chứng minh có hoạt tính chống vi khuẩn. Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp Trong những thập kỷ qua, tầm quan trọng sinh học của các loại thuốc benzothiazole, benzoxazole là tác nhân chống ung thư đã được ghi nhận rõ ràng. Hợp chất 2- (4-aminophenyl) benzothiazole (CJM 126, 10) (Hình 1.7) đã được tổng hợp và chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh đồng thời thể hiện tính chọn lọc chống lại một nhóm các dòng tế bào ung thư vú ở người [12]. Dẫn chất fluoride 5F203 (11) cho thấy hoạt tính chống ung thư tối ưu chống lại bảng tế bào NCI60 trong khi hợp chất 12 đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [13].

Ngoài ra, các dẫn xuất của benzothiazole và benzoxazole acetamide 13 là các chất chống ung thư mạnh trên các dòng tế bào ung thư vú MCF-7 và MDA-MB-231 [14]. Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13 Các hợp chất benzazole còn có hoạt tính ức chế cạnh tranh ATP đối với vị trí hoạt động tyrosine kinase bên cạnh các hoạt tính chống ung thư của chúng [15]. Dẫn xuất của benzothiazole 14 có hoạt tính ức chế in vitro chống lại các dòng tế bào ung thư MCF-7 [16]. Trong khi đó, benzoxazole carboxamide 15 cho thấy hoạt tính cao nhất đối với dòng tế bào ung thư vú ở người MDA- MB468 (Hình 1.

Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15 Ngoài ra, dẫn xuất benzoxazole 16 có hoạt tính mạnh chống lại dòng tế bào ung thư vú MCF-7 [18, 19]. Cùng với chất chống ung bướu 5F203 (11) [20, 21] và PMX 610 (17) (Hình 1. Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17) 5 Năm 2006, Huang và cộng sự đã tổng hợp bốn loại chất tương tự UK-1 (2). Đặc biệt, hợp chất 19 mạnh hơn UK-1 (2) so với các dòng tế bào A-549 và HeLa, và các hợp chất 18, 20 và 21 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh đối với các tế bào BFTV-905 (IC50 9.6 µM), tế bào A-549 (IC50 6,6 µM) và MES-SA (IC50 9,2 µM), tương ứng (Hình 1.

Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 Gần đây, Ward và cộng sự đã tổng hợp UK-1 (2) và một số cấu trúc chất tương tự (22, 23, 24, 25, 26, 27), ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C (Hình 1. Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 1. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh 1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole 1.

Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone Các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa o-aminophenol với các dẫn xuất của aldehyde dưới điều kiện xúc tác oxy hóa phức tạp như poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dung môi dichloromethane 6 [27] hoặc với oxy không khí trong dung môi toluene [28]. Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ giữ o-aminophenol với aldehyde tạo thành imine và đóng vòng. Cuối cùng, quá trình oxy hóa diễn ra dưới các xúc tác để thu được sản phẩm benzoxazole. Hiệu suất tổng hợp benzoxazole của phản ứng đạt được từ 86% đến 97% (Hình 1.

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde Phản ứng đóng vòng tổng hợp benzoxazole 36 giữa o-amonophenol 34 với β- diketone 35 bằng cách sử dụng kết hợp xúc tác giữa acid Bronsted và CuI (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ trong môi trường acid, tiếp đến dưới xúc tác CuI xảy ra quá trình cộng nucleophile nội phân tử và đóng vòng, cuối cùng quá trình cắt đứt liên kết C-C sẽ tổng hợp thành hợp chất benzoxazole (Hình 1. Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 1. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este Phản ứng ngưng tụ đóng vòng tổng hợp benzoxazole từ carboxylic acid hoặc este thường được gia nhiệt và sử dụng các xúc tác như acid polyphosphoric (PPA) [30], polyphosphorate este (PPE) [31], Animal Bone Meal (ABM )/không khí [32] hay sử dụng tác nhân Lawesson dưới điều kiện vi sóng [33].

Một số ví dụ quan trọng được trình bày trong Bảng 1. Hình chung: Bảng 1. Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid carboxylic Mục Điều kiện phản ứng Sản phẩm TLTK 1 PPA, 250 oC [30] 2 PPE, 100 oC [31] 8 3 Xúc tác ABM, Toluene, 110 oC [32] không khí 4 Tác nhân Lawesson, MW (300 W), [33] 190 oC, 0.5 – 4 phút Các phản ứng này được thực hiện ở nhiệt độ cao 250 oC, 190 oC (mục 1, 4) hoặc trong điều kiện xúc tác phức tạp (mục 2, 3, 4). Hiệu suất đạt được của các phản ứng từ 44-77% (mục 1, 2), 86-99% (mục 3), 55-90% (mục 4).

Phản ứng giữa o-aminophenol với các dẫn xuất orthoeste xảy ra ở nhiệt độ phòng với xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hiệu suất cao từ 85-95%. Tuy nhiên, phản ứng bị hạn chế bởi các chất đầu tham gia phản ứng. Do đó benzoxazole được tổng hợp theo phương pháp này cũng hạn chế về mặt cấu trúc (Hình 1. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và orthoeste 1.

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene Năm 2014, Pan và cộng sự đã tổng hợp của các dẫn xuất benzoxazole 44, 45 từ o-aminophenol 42 với diaryl acetylenes 43 sử dụng PdCl2 làm xúc tác với 5 mol % PdCl2 làm chất xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 69-93% (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9 1. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide Một số dẫn xuất của benzothiazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa 2- bromoaniline và acyl chloride, phản ứng xảy ra khi có mặt xúc tác CuI cùng với Cs2CO3 và 1,10-phenanthroline trong điều kiện vi sóng (MW) (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride Phản ứng tạo sản phẩm trung gian amide (Hình1.18) bằng phản ứng N-acyl hóa, tiếp theo cross-coupling C-O nội phẩn tử để tổng hợp các hợp chất benzazole dưới xúc tác CuI.

Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride Phản ứng tổng hợp benzoxazole diễn ra tương tự khi đi từ 1,2-dihaloarene và amide dưới xúc tác CuI và sự có mặt của DMEDA, K3PO4 trong toluene (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10 1. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne Hợp chất 2-arylbenzoxazoles được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng 2- halobenzamide thông qua trung gian aryne. Một số phản ứng quan trọng được chọn làm đại diện cho kiểu phản ứng này (Bảng 1.

Hình chung: Bảng 1.