Khóa Luận Tốt Nghiệp: Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Amide Từ 2-Mercaptobenzimidazole

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số amide chứa dị vòng 2 mercaptobenzimidazole, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất biện pháp cải

• Tác giả: Phạm Xuân Phú
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP.HCM
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Amide Từ 2-Mercaptobenzimidazole
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu chung
• 1.2. Hiện tượng tautomer hóa trong benzimidazole
• 1.3. Tổng hợp benzimidazole
• 1.3.1. Phản ứng với acid cacboxylic
• 1.3.2. Phản ứng với anhydric acid
• 1.3.3. Phản ứng với nitrile
• 1.3.4. Từ các benzimidazole khác
• 1.3.5. Từ các phương pháp tổng hợp khác
• 1.3.6. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole
• 1.4. Tính chất của benzimidazole
• 1.4.1. Tính chất vật lí
• 1.4.2. Tính chất hóa học
• 1.4.2.1. Phản ứng của vòng benzimidazole
• 1.4.2.2. Phản ứng ở nguyên tử lưu huỳnh của nhóm chức thiole
• 1.5. Hoạt tính sinh học của benzimidazole
• 2. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Quy trình thực hiện
• 2.2. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2)
• 2.3. Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole
• 2.4. Xác định cấu trúc và một số tính chất
• 2.4.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy
• 2.4.2. Phổ hồng ngoại (IR)
• 2.4.3. Phổ cộng hưởng từ proton (H-NMR)
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2)
• 3.2. Cơ chế phản ứng
• 3.3. Phân tích phổ
• 3.4. Hoạt tính sinh học
• 4. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Dẫn Xuất Amide Từ 2 Mercaptobenzimidazole

Dẫn xuất amide từ 2-Mercaptobenzimidazole là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong hóa học hữu cơ. Các hợp chất này không chỉ có tính chất hóa học đặc biệt mà còn có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. 2-Mercaptobenzimidazole là một hợp chất dị vòng có khả năng tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau thông qua các phản ứng hóa học. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất này giúp mở rộng hiểu biết về tính chất và ứng dụng của chúng trong thực tiễn.

1.1. Đặc Điểm Của 2 Mercaptobenzimidazole

Hợp chất 2-Mercaptobenzimidazole có cấu trúc đặc biệt với vòng benzimidazole và nhóm thiol. Tính chất hóa học của nó cho phép tham gia vào nhiều phản ứng khác nhau, tạo ra các dẫn xuất amide với nhiều tính chất khác nhau.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Dẫn Xuất Amide

Dẫn xuất amide từ 2-Mercaptobenzimidazole có vai trò quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc mới. Chúng có khả năng kháng khuẩn, chống viêm và nhiều hoạt tính sinh học khác, làm cho chúng trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Dẫn Xuất Amide

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc tổng hợp dẫn xuất amide từ 2-Mercaptobenzimidazole cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất phản ứng thấp, điều kiện phản ứng khắt khe và sự hình thành sản phẩm phụ là những khó khăn chính. Những thách thức này cần được giải quyết để tối ưu hóa quy trình tổng hợp và nâng cao hiệu quả sản xuất.

2.1. Hiệu Suất Phản Ứng Thấp

Một trong những thách thức lớn nhất là đạt được hiệu suất phản ứng cao trong quá trình tổng hợp. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng điều kiện phản ứng không tối ưu có thể dẫn đến sản phẩm không đạt yêu cầu.

2.2. Sản Phẩm Phụ Trong Phản Ứng

Sự hình thành sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp là một vấn đề phổ biến. Điều này không chỉ làm giảm hiệu suất mà còn làm phức tạp quá trình tách chiết và tinh chế sản phẩm cuối cùng.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Amide Hiệu Quả

Để vượt qua các thách thức trong việc tổng hợp dẫn xuất amide từ 2-Mercaptobenzimidazole, nhiều phương pháp đã được phát triển. Các phương pháp này không chỉ cải thiện hiệu suất mà còn giảm thiểu sự hình thành sản phẩm phụ. Việc áp dụng các kỹ thuật mới trong tổng hợp hóa học là rất cần thiết để đạt được kết quả tốt nhất.

3.1. Phương Pháp Sử Dụng Anhydride

Sử dụng anhydride trong phản ứng tổng hợp dẫn xuất amide từ 2-Mercaptobenzimidazole đã cho thấy hiệu quả cao. Phương pháp này giúp tăng cường khả năng tạo thành sản phẩm mong muốn và giảm thiểu sản phẩm phụ.

3.2. Kỹ Thuật Phản Ứng Trong Môi Trường Kiềm

Phản ứng trong môi trường kiềm là một kỹ thuật quan trọng giúp tối ưu hóa quá trình tổng hợp. Kỹ thuật này không chỉ cải thiện hiệu suất mà còn giúp kiểm soát tốt hơn các phản ứng hóa học diễn ra.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Dẫn Xuất Amide

Dẫn xuất amide từ 2-Mercaptobenzimidazole có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghiệp. Chúng được sử dụng trong việc phát triển thuốc kháng khuẩn, chống viêm và nhiều loại thuốc khác. Sự đa dạng trong tính chất của các dẫn xuất này mở ra nhiều cơ hội mới trong nghiên cứu và phát triển sản phẩm.

4.1. Ứng Dụng Trong Y Học

Nhiều dẫn xuất amide từ 2-Mercaptobenzimidazole đã được nghiên cứu và phát triển thành thuốc điều trị. Chúng có khả năng kháng khuẩn và chống viêm, giúp cải thiện sức khỏe con người.

4.2. Ứng Dụng Trong Công Nghiệp

Ngoài y học, các dẫn xuất này còn được ứng dụng trong công nghiệp hóa chất. Chúng có thể được sử dụng làm chất xúc tác hoặc trong sản xuất các hợp chất hữu cơ khác.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất Amide

Nghiên cứu về dẫn xuất amide từ 2-Mercaptobenzimidazole đã mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng với các phương pháp tổng hợp hiệu quả và ứng dụng đa dạng, tương lai của lĩnh vực này rất hứa hẹn. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển sẽ giúp khai thác tối đa tiềm năng của các hợp chất này.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Tương lai của nghiên cứu dẫn xuất amide từ 2-Mercaptobenzimidazole rất sáng sủa. Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc cải thiện hiệu suất tổng hợp và khám phá thêm nhiều ứng dụng mới.

5.2. Khuyến Nghị Cho Nghiên Cứu Tiếp Theo

Cần có những nghiên cứu sâu hơn về tính chất và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất amide. Điều này sẽ giúp phát triển các sản phẩm mới có giá trị cao trong y học và công nghiệp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I:TONG QUAN 1.1 Giới thiệu chung Dị vòng benzimidazole có chứa | vòng benzen kết hợp với 1 vòng imidazole. CY Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6 - dimetylbenzimidazole nằm trong thành phan cấu trúc của vitamin By. Trong lịch sử, di vòng benzimidazole được tim ra năm 1872 bởi Hoebrecker [24]. Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole băng phan ứng khử 2-nitro-4- metylacetanilide H.C NO, 8n HC NH, Ho X.

NHCOCH, — HClGe NHCOCH, —— H;C + H N H,C Một vài năm sau đó, Ladenburg [38] thu được cùng một hop chat bing phan ứng ngưng tu 3.4 — diaminotoluen với axit acetic HC NH, Ho | HC NH, -HO + CH,COOH ———> —__ >Ïll NH, NHCOCH; Những hợp chất loại này được hình thành tir sự mat nước nên được gọi là những bazơ khan nước [26,27,28]. Benzimidazole được biết đến là những đị vòng benzimidazole hoặc benzoglyoxaline. Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của ø-phenylenediamine. Khi đó 2- methylbenzimidazole sẽ được gọi là ethenyl-o-phenylenediamine Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vỏng imidazole.

Vi du: Benzimidazole cũng được gọi là o-phenylformamidine. Và 2 (3H) — benzimidazolone (1) và 2 (3H)- benzimidazolethione (2) lần lượt được gọi là o-phenylencurea và ø- phenylenethiourea. Ñ H N lò a H (1) (2) Quy tắc đánh số trên vòng benzimidazole như sau: H N 1 2 3f/ Đặc biệt. vị trí thứ 2 được chỉ rõ là vị tri =H 1.2 Hiện tượng tautome hóa trong benzimidazole Benzimidazole chứa nguyên tử hidro liên kết với nitơ ở vị trí số 1 để bị tautome hóa.

Điều này được miêu tá như sau [18]: Sự tautome hóa nảy tương tự như trong imidazole và amidine. Mac dù, có 2 công thức được viết ra nhưng đó chỉ là 1 chất. Điều này được chứng tỏ với 5 (hoặc 6) — methylbenzimidazole. H;C H,C nd — K2 2 (3) (4) Vi vay, 5-methylbenzimidazole (3) là một tautome của 6-methylbenzimidazole (4) và ca 2 cau trúc (3 và 4) là của cùng | hợp chất.

TONG HỢP BENZIMIDAZOLE 1. Phan ứng với acid cacboxylic a. Phan ứng với monoacid O-phenylenediamine phan ứng dé dàng với tất ca axit cacboxylic tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này hiệu suất rất cao.

Phản ứng được thực hiện bing cach đun nóng hỗn hợp các chất phán ứng trong bình cầu được lắp sinh han hay trong 1 ống kin. Acid được sử dụng không cần thiết là axit khan. NH; + RCOOH ——> va + HO NH, Phan ứng đạt hiệu suất 83% - 85% khi dùng acid fomic 90% và nêu nông độ acid fomic thấp (25%) thì vẫn thành công. Khi dùng acid axetic thì hợp chất tông hợp được là 2-methylbenzimidazole (H = 68%) [13].

Acid acrylic không tạo được 2 —vinylbenzimidazole. Thay vào đó là sự hình thành hợp chất vòng 7 cạnh. N ° + CH,=CH-COOH —_———> 67% bu, NH, _do N Một số các dithio acid được sử dụng trong phản ứng này. Khi cho acid dithiobenzoic phản ứng với o-phenylenediamin sẽ thu được 2-phenylbenzimidazole (H = 55%) [53].

NH, N CY + CHCSSH _ » CLs + 2H,S NH, b. Phan ứng với diacid Khi diacid phản ứng với ø-phenylenediamine các sản pham tạo thành phụ thuộc vào tỷ lệ mol cúa các chất phản ứng và điều kiện tiền hành. Khi 2 hoặc nhiều mol ø- phenylenediamine đun nóng với | mol diacid. sản phẩm trong trường hợp này là bisbenzimidazole [48].

H ws cx,coon N&COs ` Èxucoon NH; 1. Phản ứng với anhydric acid a. Anhydric của monoacid Phan ứng của anhidric acid va o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole. Không phải tất cả các anhydric acid đều tham gia phan ứng này.

Thực nghiệm đã —_——-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ--ẳiỶẳiẳ=<r-rỶ-.-ẵ chứng minh chỉ có anhydric axetic là tông hợp được benzimidazole. O- phenylenediamine khi đun hỏi lưu vài giờ với anhydric axetic sẽ chuyên hoàn toàn thành 2-methylbenzimidazole [6]. NH, N + 2 (CH,CO),0 ——> Co 3 CH,COOH NH, b. Anhydric của diacid Anhydric của diacid cho phan ứng như của monoacid.

Ví dụ, anhydric của acid succinic phản ứng với o-phenylenediamine sẽ tạo thành acid /-(2- benzimidazole)propionic (5) và anhydric phthalic cũng tạo thành acid — ø-(2- benzimidazole)benzoic (6). NH ‘|S is, — NH; H „cơ (5) O COOH NH, & Ñ CT,NH, “Oretứ —Œ ủ (6) I. Phản ứng với nitrile a. Phan ứng với cyanogen bromide Cyanogen bromide phan ứng với o-phenylenediamine tạo thành 2- aminobenzimidazole.

NH, N + B'CN —————> ŒX )»—NH,. Phan ứng với các nitrile khác Cac nitrile khi dun nóng với ø-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này được nghiên cứu bởi Holljes và Wagner [25]. Phản ứng xảy ra trong môi trường axit; xúc tác là ion hydro.

Cơ chế phản ứng này như sau: NH, NH, NH HCl + RCN =——> CI + Rta NH, NH, ó-C,H,(NH,); NH;. Phan ứng với andehyde Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thé phan ứng với o-phenylenediamine tạo thành benzimidazole với nhóm thé ở vị trí số 2. NH, N=CHR Ñ -H, + RCHO ———> ——> a NH,ˆ NH, Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa. Quá trình oxi hóa này có thê thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân oxi hóa khác như đồng axetat.

Phản ứng nảy được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen (50). 2HC! + RCHO + 2,(CH,COO),Cu rr H 8= + Cu,Cl, + 4 CH,COOH + 2H,0 N 1. Từ các benzimidazole khác Chúng ta có thé tong hợp được các benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2 khác nhau từ các acid benzimidazole-2-sulfonic. Trong khi đó, những acid này có thé thu được với hiệu suất cao từ phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung địch kiềm [19].

psi — pon N Khi xử lí hỗn hợp muối kiềm của acid sunfonic trên và NaCN cùng với nước bằng cách nung nóng tại nhiệt độ 150°C trong vai giờ sau đó acid hóa bằng HCI sẽ thu được axit benzimidazole-2-carboxylic H N 150°C psone + NaCN + HO ——» Các hợp chat 2-benzimidazolone cũng có thé được tổng hợp từ các acid benzimidazole-2-sulfonic [30]. Ví du, acid benzimidazole-2-sulfonic khi xử lí bang dung dich HCI 2% tai nhiệt độ 150°C sé thu duge 2-hydrox ybenzimidazole. 7 |: CL, H,O / HCI 2% È "em — Va + SO, 150°C Từ acid benzimidazole-2-sulfonic và các amin bac | hoặc bac 2 sé tông hợp được 2-aminobenzimidazole. Co * HNRR' ___ 8 HạO + SO, L2.

Từ các phương pháp tổng hợp khác 1. Từ các ø-aminobenzophenone oxime Hợp chất 2-phenylbenzimidazole có thé tổng hợp được từ các ø- aminobenzophenone oxime. Phản ứng này được thực hiện bằng cách nung nóng ø- aminobenzophenone và hydroxylamine hydrocloride trong dung dich con ở 130 - 140°C trong một bình kín [8]. NH; NH, Ñ "C,H, NHCOC,H, Nox 1.

Theo phương pháp của Guha va Ray [23] NO, HCI NHN=CHC,H, NH tw Ñ -NH NHN=CHC,H, 1. Đi từ o-(methylazo)methylaniline và acid chlohidride [36] NH; N + HCl — 8, + NHC N=NCH, bu, 1. Di từ N-formyl-N, N’-dibenzoyl-o-phenylenediamine [37] Dun nóng N-formyl-V, NV-dibenzoyl-o-phenylenediamine tại 180-200°C thu được 1-benzoylbenzimidazole. CHO ÄCH;OC,H, 180- 200°C — (I): C,H,COOH NHCOC,H, 1.

Tong hop 2-mercaptobenzimidazole Các hợp chat 2-mercaptobenzimidazole và 2-benzimidazolthione là các tautome của nhau. Che^v”— Ch zTr T 1. Đi từ o-phenylenediamine và CS, Phương pháp này rất dé tong hợp nên 2-mercaptobenzimidazole với hiệu suất cao + CS, Kon = + HS NH; ~ HOH OH NH, 1. Tir o-phenylenediamine va thiocarbamide Dun o-phenylenediamine và thiocarbamide ở nhiệt độ 170 — 180°C.

Hỗn hợp phan ứng đun hồi lưu trong ancol amylic cho đến khi lượng amoniac giải phóng không đáng kẻ [43]. 2HCl+ NH,CSNH, ————> Sa + 2NH,CI NH, : 170-180°C NH, 1. Từ o-phenylenediamine và thiophosgene Billeter và Stainer là người đề xướng nên phản ứng này. Tác giả đã tông hợp nên hợp chất 2-benzimidazolethiol bằng cách cho o-phenylenediamine với thiophosgen với hiệu suất phan ứng là 78%.

H NH,2 N + CSC ———> Cr + 2HCI NH, 1. Từ các hợp chất hidrazine với CS; Hai tác giả Jacobson và Hugershoff [33] đã tông hợp nên hợp chất (7) bằng cách cho các hợp chất hidrazine phan ứng với CS, ở 150°C. R' NH, NỈ Rr NH R R' H CS; N — )—SH R" (7) 1. Tinh chất của benzimidazole 1.

Tinh chat vat li Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole đơn giản được liệt kê ở bảng bên dưới. Từ bảng này, chúng ta có thẻ thấy rằng các benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số 1 có nhiệt độ nóng chảy thấp. Nguyên nhân là do hidro ở vị trí số 1 đã bị thế nên. ta a * giữa các benzimidazole không còn liên ket hidro liên phan tử.

Các benzimidazole thường tan tốt trong dung môi phân cực và rất khó hòa tan trong dung môi hữu cơ. Ví du, benzimidazole tan tốt trong nước nóng, rất khó hòa tan trong ether và khó hòa tan trong benzen. Với sự đưa vào các nhóm thẻ không phân cực ở các vị trí khác trên vòng benzimidazole, độ hòa tan của chúng trong các dung môi không phân cực tăng lên. Chăng hạn, 2-methylbenzimidazole có thê dễ dàng hòa tan trong ether.

Ngược lại, sự đưa vào các nhóm thể phân cực vào cấu trúc phân tử làm tăng độ hòa tan của chúng trong các dung môi phân cực; do đó, 2-aminobenzimidazole tan được trong nước. Bảng — Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole Benzimidazole l Benzimidazole Benzimidazole 2,5-Dimethylbeneimidazole 1-Methylbensimidazole 2-Phenyl-5-methylbenzimida- 2-Mcthylbenzimidasole zole 1,2-DIphenylbenzirnidazole. 2(3/7)-Benzimidazolethione Benzimidazole là một bazơ yêu và yêu hơn cả imidazole. Theo đó, chúng có thê hòa tan trong axit.

Benzimidazole cũng có đầy đủ tính chất của một axit va thường hòa tan trong dung dịch kiềm và dang hợp chất N-kim loại. Tính axit của benzimidazole, giống imidazole [45], đường như là do sự ồn định của ion cộng hưởng. Độ tan của benzimidazole trong dung dịch kiêm phụ thuộc vào từng hợp chất cụ thê. Các benzimidazole có tính axit càng nhiều thì được hòa tan trong dung dịch ít bazơ như dung dich kali cacbonat chăng hạn.

Hợp chat 2-benzimidazolone khó hòa tan trong dung dịch NaOH. Nó khó tan trong dung dich acid chlohidric loãng nhưng dé tan trong acid chlohidric đặc và đun nóng nhẹ. Acid 2-benzimidazolecarboxylic hòa tan trong axit loãng một cách dễ dàng. Hunter và Marriott [25] đã xác định khối lượng phân tử của một số benzimidazole thông qua nhiệt độ đông đặc trong dung dich naphthalene ở những nồng độ khác nhau.

Kết quả thu được chỉ ra rằng có liên kết giữa các phân tử thông qua liên kết N-H-N trong những hợp chất có nhóm NH chưa bị thay thé. Lực liên kết nảy được tăng cường bởi sự cộng hưởng trong vòng benzimidazole. Những hợp chất được thay thé ở vị trí số 1 bằng nhóm akyl, acyl, aryl thì không có khả năng liên kết cao. Những hợp chất như 2-benzoylbenzimidazole (8) thì nằm ở vị trí trung gian về khả năng liên kết liên phân tử so với các benzimidazole khác chưa bị thay thé ở vị trí số 1.

Chúng xuất hiện phan lớn các phân tử có liên kết nội phân tử (9). (8) (9) Liên kết nội phân từ xuất hiện trong một số benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số 2. Kết quả này được ghi nhận trong phô hap thụ tử ngoại [51].