Nghiên Cứu Tổng Hợp và Hoạt Tính Kháng Khuẩn của Các Hợp Chất Thiadiazole và Thiazolidin

Khóa luận trình bày nghiên cứu hóa học tổng hợp và cấu trúc của hợp chất 5 arylidene 2 imino 3 5 methyl 1 3 4 thiadiazol 2 yl 1 3 thiazolidin 4 one.

• Tác giả: Nguyễn Trần Thanh Trúc
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp và Hoạt Tính Kháng Khuẩn của Các Hợp Chất Thiadiazole và Thiazolidin
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TONG QUAN
• 1.1. Giới thiệu về 1,3,4-thiadiazole
• 1.2. Các phương pháp tổng hợp và chuyên hóa dị vòng 1,3,4-thiadiazole và các dẫn xuất của nó
• 1.3. Giới thiệu về thiazolidin-4-one
• 1.4. Giới thiệu về 2-imino-1,3-thiazolidin-4-one
• 2. CHƯƠNG 2: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
• 2.1. Tổng hợp 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole
• 2.2. Tổng hợp 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide
• 2.3. Tổng hợp 2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one
• 2.4. Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Phổ cộng hưởng từ proton ('H-NMR) của các hợp chất tổng hợp
• 3.2. Phổ hồng ngoại (IR) và phổ khối lượng (HR-MS)
• 3.3. Tham dò hoạt tính kháng khuẩn
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên cứu hợp chất thiadiazole và thiazolidin

Nghiên cứu về các hợp chất thiadiazole và thiazolidin đang thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Những hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng trong y dược. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng chúng có khả năng kháng khuẩn mạnh mẽ, mở ra nhiều triển vọng trong việc phát triển thuốc kháng sinh mới. Việc tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính của các hợp chất này là cần thiết để khai thác tiềm năng của chúng trong điều trị bệnh.

1.1. Giới thiệu về hợp chất thiadiazole

Hợp chất thiadiazole là một loại dị vòng có cấu trúc đặc biệt với hai nguyên tử nitơ và một nguyên tử lưu huỳnh. Chúng có ba đồng phân chính, trong đó 1,3,4-thiadiazole được nghiên cứu nhiều nhất do tính ứng dụng cao trong y dược. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng thiadiazole có khả năng kháng vi sinh vật mạnh mẽ, đặc biệt là trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng.

1.2. Giới thiệu về hợp chất thiazolidin

Hợp chất thiazolidin là một lớp hợp chất hữu cơ có cấu trúc vòng năm, chứa hai nguyên tử nitơ và một nguyên tử lưu huỳnh. Các dẫn xuất của thiazolidin đã được chứng minh có hoạt tính sinh học đáng kể, bao gồm khả năng kháng khuẩn và kháng nấm. Nghiên cứu về thiazolidin không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc của chúng mà còn mở ra hướng đi mới trong phát triển thuốc.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu hợp chất kháng khuẩn

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc nghiên cứu và phát triển các hợp chất thiadiazole và thiazolidin vẫn gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề lớn nhất là sự kháng thuốc của vi khuẩn, điều này đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải tìm ra những hợp chất mới có hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn. Ngoài ra, việc tổng hợp các hợp chất này cũng gặp khó khăn trong việc kiểm soát chất lượng và hiệu quả của sản phẩm cuối cùng.

2.1. Khó khăn trong tổng hợp hợp chất

Quá trình tổng hợp các hợp chất thiadiazole và thiazolidin thường phức tạp và yêu cầu các điều kiện phản ứng nghiêm ngặt. Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp để đạt được sản phẩm với độ tinh khiết cao là một thách thức lớn. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các điều kiện phản ứng không phù hợp có thể dẫn đến sản phẩm không đạt yêu cầu.

2.2. Tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn

Sự gia tăng tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn là một vấn đề nghiêm trọng trong y tế hiện đại. Nhiều loại vi khuẩn đã phát triển khả năng kháng lại các loại kháng sinh hiện có, điều này làm giảm hiệu quả điều trị. Do đó, việc phát triển các hợp chất mới có hoạt tính kháng khuẩn mạnh mẽ là rất cần thiết.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất thiadiazole và thiazolidin

Các phương pháp tổng hợp hợp chất thiadiazole và thiazolidin đã được nghiên cứu và phát triển qua nhiều năm. Những phương pháp này không chỉ giúp tạo ra các hợp chất mới mà còn tối ưu hóa quy trình sản xuất. Việc áp dụng các công nghệ hiện đại trong tổng hợp hóa học đã mở ra nhiều cơ hội mới cho nghiên cứu và phát triển các hợp chất này.

3.1. Phương pháp tổng hợp thiadiazole

Tổng hợp thiadiazole thường được thực hiện thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của thiosemicarbazide với các tác nhân hóa học khác. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng các điều kiện phản ứng tối ưu có thể tăng cường hiệu suất tổng hợp và giảm thiểu sản phẩm phụ không mong muốn.

3.2. Phương pháp tổng hợp thiazolidin

Quá trình tổng hợp thiazolidin thường liên quan đến việc ngưng tụ các hợp chất chứa nhóm amino với các aldehyde. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh các điều kiện phản ứng có thể ảnh hưởng lớn đến cấu trúc và hoạt tính của sản phẩm cuối cùng.

IV. Kết quả nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn của hợp chất

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất thiadiazole và thiazolidin có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể đối với nhiều chủng vi khuẩn khác nhau. Các thử nghiệm cho thấy rằng một số dẫn xuất của thiazolidin có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn như Staphylococcus aureus và Escherichia coli. Kết quả này mở ra triển vọng cho việc phát triển các loại thuốc kháng sinh mới.

4.1. Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn

Các hợp chất được tổng hợp đã được thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn trên nhiều chủng vi khuẩn khác nhau. Kết quả cho thấy rằng một số hợp chất có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn ở nồng độ thấp, cho thấy tiềm năng ứng dụng trong y dược.

4.2. So sánh hoạt tính kháng khuẩn

So sánh hoạt tính kháng khuẩn giữa các hợp chất cho thấy rằng các dẫn xuất có nhóm thế điện tử mạnh thường có hoạt tính cao hơn. Điều này cho thấy rằng việc điều chỉnh cấu trúc hóa học có thể cải thiện đáng kể hiệu quả kháng khuẩn của các hợp chất.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về các hợp chất thiadiazole và thiazolidin đã mở ra nhiều cơ hội mới trong việc phát triển thuốc kháng sinh. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng tiềm năng ứng dụng của các hợp chất này trong y dược là rất lớn. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các hợp chất mới sẽ giúp giải quyết vấn đề kháng thuốc và cải thiện hiệu quả điều trị.

5.1. Tương lai của nghiên cứu hợp chất kháng khuẩn

Tương lai của nghiên cứu hợp chất kháng khuẩn sẽ tập trung vào việc phát triển các hợp chất mới có hoạt tính cao hơn và ít tác dụng phụ hơn. Việc áp dụng công nghệ hiện đại trong tổng hợp và thử nghiệm sẽ giúp tăng cường hiệu quả nghiên cứu.

5.2. Ứng dụng trong y dược

Các hợp chất thiadiazole và thiazolidin có tiềm năng lớn trong việc phát triển thuốc kháng sinh mới. Việc nghiên cứu sâu hơn về cấu trúc và hoạt tính của chúng sẽ giúp tạo ra các sản phẩm hiệu quả hơn trong điều trị bệnh.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Sự gia tăng nhanh chóng của các chủng vi sinh vật kháng thuốc (Antimicrobial Resistance - AMR) đang là một trong những thách thức y tế toàn cầu nghiêm trọng nhất của thế kỷ 21. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng đa thuốc (MDR) có nguy cơ gây tử vong cho hơn 10 triệu người mỗi năm vào năm 2050 nếu không có các nhóm kháng sinh mới được phát triển. Trong bối cảnh đó, hóa học dị vòng đóng vai trò nòng cốt khi chiếm hơn 65% tổng số các hoạt chất dược phẩm được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt. Đặc biệt, hai khung dị vòng 1,3,4-thiadiazole và 1,3-thiazolidin-4-one nổi lên như những "dược lực đoàn" (pharmacophores) tiềm năng với phổ hoạt tính sinh học đa dạng từ kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao đến ức chế tế bào ung thư.

                    Hợp nhất cấu trúc Pharmacophore

Vấn đề kỹ thuật cốt lõi được đặt ra là hầu hết các dẫn xuất đơn dị vòng hiện nay dễ bị vi khuẩn đề kháng thông qua các đột biến enzyme màng hoặc cơ chế bơm tống thuốc (efflux pumps). Việc phát triển một hệ khung lai phân tử (molecular hybridization) tích hợp đồng thời vòng 1,3,4-thiadiazole gắn với khung 2-imino-1,3-thiazolidin-4-one và mở rộng liên hợp bằng nhóm 5-arylidene là hướng tiếp cận chiến lược nhằm tăng cường ái lực liên kết với protein đích của vi khuẩn.

Mục tiêu cụ thể của đồ án bao gồm:

1. Tổng hợp thành công hợp chất trung gian 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (1) từ thiosemicarbazide và acid acetic với hiệu suất trên 80%.
2. Chuyển hóa chất (1) thành dẫn xuất 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2) thông qua phản ứng acyl hóa.
3. Thực hiện phản ứng thế nucleophilic và đóng vòng nội phân tử để tạo dị vòng kép 2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one (3).
4. Ngưng tụ hợp chất (3) với 4 loại benzaldehyde thế khác nhau (4-OMe, 4-Cl, 4-Br, 4-NO₂) để tạo hệ dẫn xuất mới 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one (4a–d).
5. Xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp bằng các phương pháp phổ hiện đại: FT-IR, ¹H-NMR và HR-MS.
6. Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn in vitro trên 4 chủng vi khuẩn chuẩn: Escherichia coli (-), Pseudomonas aeruginosa (-), Bacillus subtilis (+), Staphylococcus aureus (+).

Phạm vi nghiên cứu tập trung vào quy mô tổng hợp phòng thí nghiệm (vài gam), kiểm soát cấu trúc hóa lý và đánh giá hoạt tính kháng sinh ban đầu ở các nồng độ 0.3% và 0.5% theo phương pháp khuếch tán giếng thạch.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Các nghiên cứu trước đây thường tiếp cận các dị vòng này một cách riêng lẻ hoặc chỉ tạo ra các dẫn xuất đơn giản, dẫn đến một số nhược điểm về hoạt lực và độ bền cấu trúc:

Phương pháp tiếp cận	Ưu điểm	Nhược điểm / Rào cản kỹ thuật	Hiệu quả ức chế vi khuẩn
Dẫn xuất đơn vòng 1,3,4-Thiadiazole (Mahendrasinh et al.)	Tổng hợp dễ dàng, hiệu suất ban đầu >75%	Vi khuẩn nhanh kháng thuốc, phổ kháng khuẩn hẹp	Trung bình trên E. coli, kém trên vi khuẩn Gram (+)
Dẫn xuất 1,3-Thiazolidin-4-one đơn lẻ (Belwal & Joshi)	Độ bền hóa học cao, có hoạt tính kháng nấm	Thiếu nhóm chức tăng cường ái lực màng tế bào	Kháng nấm tốt, hoạt tính kháng khuẩn Gram (-) yếu
Hệ lai ghép 5-Arylidene-Thiadiazolyl-Thiazolidinone (Đồ án)	Hợp nhất 2 pharmacophore, nhóm arylidene tăng liên hợp $\pi$	Quy trình tổng hợp đa giai đoạn, kiểm soát đóng vòng khắt khe	Kháng khuẩn đồng đều trên cả Gram (+) và Gram (-)

Phân loại yêu cầu kỹ thuật theo mô hình MoSCoW:

• Must have: Tổng hợp thành công 7 hợp chất tinh khiết (1, 2, 3, 4a, 4b, 4c, 4d); xác nhận cấu trúc chuẩn xác bằng phổ FT-IR và ¹H-NMR.
• Should have: Dữ liệu phổ khối phân giải cao HR-MS cho các chất đại diện; hiệu suất tổng hợp từng giai đoạn $\ge 60%$.
• Could have: Khảo sát hoạt tính ở nhiều dải nồng độ mở rộng (0.1% - 1.0%); thử nghiệm bổ sung trên các chủng nấm sợi (Candida albicans, Aspergillus niger).
• Won't have (in this scope): Thử nghiệm độc tính tế bào in vivo trên động vật thí nghiệm và xác định cấu trúc tinh thể bằng tia X (X-ray crystallography).

Thiết kế hệ thống

Toàn bộ lộ trình chuyển hóa hóa học và tích hợp phân tích cấu trúc được mô tả qua sơ đồ luồng quy trình tổng hợp dưới đây:

Trang thiết bị và hệ thống công cụ phân tích cấu trúc:

• Máy đo điểm nóng chảy: Gallenkamp capillary melting point apparatus (độ chính xác $\pm 0.5^\circ\text{C}$).
• Quang phổ kế hồng ngoại (FT-IR): FTIR-8400S SHIMADZU (dải đo $400 - 4000\text{ cm}^{-1}$, mẫu ép viên KBr).
• Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR): Bruker Avance 500 MHz (dung môi DMSO-$d_6$, chất chuẩn nội Tetramethylsilane - TMS).
• Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS): Bruker micrOTOF-Q 10187 sử dụng nguồn ion hóa bụi điện tử ESI (Electrospray Ionization).
• Môi trường nuôi cấy vi sinh: Meat Peptone Agar (MPA) chuẩn hóa (5g cao thịt, 5g peptone, 5g NaCl, 20g agar / 1000 mL nước cất vô trùng).

Methodology

Nghiên cứu ứng dụng quy trình thực nghiệm 4 giai đoạn chuẩn hóa, kết hợp kiểm soát điều kiện phản ứng đẳng nhiệt và phân lập sản phẩm bằng kỹ thuật kết tinh lại:

Lộ trình triển khai nghiên cứu (Timeline & Milestones):

Đánh giá rủi ro và giải pháp khắc phục (Risk Assessment):

• Hiện tượng tạo sản phẩm phụ do phản ứng đa tụ ở nhóm amino: Kiểm soát bằng cách cho từ từ tác nhân chloroacetyl chloride trong bể đá lạnh ($0 - 5^\circ\text{C}$).
• Sự phân hủy dị vòng khi đóng vòng bằng thiocyanate: Sử dụng dung môi acetone khan tuyệt đối và đun cách thủy hồi lưu đều nhiệt.
• Độ tan kém của các dẫn xuất arylidene: Lựa chọn hệ dung môi hỗn hợp 1,4-Dioxane : Ethanol để kết tinh lại đạt độ tinh khiết phân tích.

---

Implementation và kết quả

Development process

Giai đoạn 1: Tổng hợp 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (1)

Phản ứng thế trực tiếp nguyên tử oxy-carbonyl của acid acetic bằng dẫn xuất thiosemicarbazide dưới xúc tác acid sulfuric đậm đặc:

$$\text{H}_2\text{N-CS-NHNH}_2 + \text{CH}_3\text{COOH} \xrightarrow[\text{reflux, 2h}]{\text{H}_2\text{SO}_4\text{ đ}} \text{C}_3\text{H}_5\text{N}_3\text{S (1)} + 2\text{H}_2\text{O}$$

• Cơ chế: Tấn công nucleophile của nhóm hydrazine vào nhóm carbonyl được proton hóa, đóng vòng kèm theo sự tách 2 phân tử nước, trung hòa bằng dung dịch $\text{NH}_4\text{OH } 25%$.
• Kết quả: Thu được 19.98 g chất rắn màu trắng ngà, $t_{nc} = 222.2^\circ\text{C}$, hiệu suất $87.85%$.

Giai đoạn 2: Acyl hóa tạo 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2)

$$\text{C}_3\text{H}_5\text{N}_3\text{S} + \text{ClCH}_2\text{COCl} \xrightarrow[\text{CHCl}_3, \text{ reflux 30 min}]{\text{K}_2\text{CO}_3} \text{C}_5\text{H}_6\text{ClN}_3\text{OS (2)} + \text{HCl}$$

• Cơ chế: Nhóm amino của vòng thiadiazole đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào carbon carbonyl của chloroacetyl chloride (giai đoạn chậm quyết định tốc độ), sau đó tách $\text{Cl}^-$ và loại proton $\text{H}^+$.
• Kết quả: Thu được 2.58 g chất bột màu trắng, $t_{nc} = 229.5^\circ\text{C}$, hiệu suất $67.36%$.

Giai đoạn 3: Đóng vòng tạo 2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one (3)

$$\text{C}_5\text{H}_6\text{ClN}_3\text{OS} + \text{NH}_4\text{SCN} \xrightarrow[\text{Acetone khan, reflux 6h}]{} \text{C}_6\text{H}_6\text{N}_4\text{OS}_2\text{ (3)} + \text{NH}_4\text{Cl}$$

• Cơ chế 2 bước:
  1. Thế $S_N2$ nguyên tử chlorine bằng ion $\text{SCN}^-$ trong dung môi phân cực phi proton (acetone).
  2. Phản ứng khép vòng nội phân tử: Nguyên tử nitrogen trong nhóm amide tấn công nucleophile vào carbon tích điện dương của nhóm thiocyanate, tiếp theo là sự chuyển vị proton tạo vòng thiazolidin-4-one.
• Kết quả: Thu được 1.36 g bột màu vàng, $t_{nc} = 236.0^\circ\text{C}$, hiệu suất $63.55%$.

Giai đoạn 4: Ngưng tụ tạo 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one (4a–d)

$$\text{Hợp chất (3)} + \text{Ar-CHO} \xrightarrow[\text{CH}_3\text{COOH băng, CH}_3\text{COONa}]{\text{reflux 5h}} \text{Dẫn xuất (4a–d)} + \text{H}_2\text{O}$$

• Cơ chế: Xúc tác acid/base hỗ trợ enol hóa nhóm methylene hoạt động ($-\text{CH}_2-$ tại vị trí C5 của vòng thiazolidine) và hoạt hóa carbonyl của benzaldehyde thế, tiếp theo là giai đoạn croton hóa loại nước tạo liên kết đôi $=\text{CH}-\text{Ar}$.

Testing và validation

1. Dữ liệu phổ hồng ngoại (FT-IR)

Phổ FT-IR ghi nhận sự biến đổi nhóm chức rõ rệt qua từng phản ứng:

Hợp chất	$\nu_{\text{N-H}}\text{ (cm}^{-1}\text{)}$	$\nu_{\text{C=O}}\text{ (cm}^{-1}\text{)}$	$\nu_{\text{C=N}}\text{ (cm}^{-1}\text{)}$	$\nu_{\text{C-H aliphatic}}\text{ (cm}^{-1}\text{)}$	Đặc trưng cấu trúc
(1)	3289, 3096	—	1641	2810	Dị vòng amino-thiadiazole tự do
(2)	3179	1697	1578	2945	Xuất hiện liên kết amide $\text{C=O}$
(3)	>3200 (yếu)	1734	1560	2897 – 2982	$\text{C=O}$ dịch chuyển mạnh do vòng 5 cạnh
(4a)	3350	1714	1560	2924	Nhóm methoxy ($\nu_{\text{C-O-C}} = 1257\text{ cm}^{-1}$)
(4b)	3380	1710	1558	2920	Liên kết $\text{C-Cl}$ thơm ($1091\text{ cm}^{-1}$)
(4c)	3370	1712	1560	2918	Liên kết $\text{C-Br}$ thơm ($1074\text{ cm}^{-1}$)
(4d)	3390	1709	1560	2922	Nhóm $-\text{NO}_2$ ($1516, 1342\text{ cm}^{-1}$)

2. Dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR, 500 MHz, DMSO-$d_6$)

Minh chứng cấu trúc định lượng từ các tín hiệu proton:

• Hợp chất (1): $\delta = 2.50\text{ ppm (s, 3H, }-\text{CH}_3\text{)}$; $\delta = 6.98\text{ ppm (s, 2H, }-\text{NH}_2\text{)}$. Tỉ lệ tích phân $3:2$.
• Hợp chất (2): $\delta = 2.53\text{ ppm (s, 3H, }-\text{CH}_3\text{)}$; $\delta = 4.42\text{ ppm (s, 2H, }-\text{CH}_2\text{Cl)}$; $\delta = 12.73\text{ ppm (s, 1H, }-\text{NHCO}-)$. Tỉ lệ tích phân $3:2:1$.
• Hợp chất (3): $\delta = 2.63\text{ ppm (s, 3H, }-\text{CH}_3\text{)}$; $\delta = 4.07\text{ ppm (s, 2H, C5-H thiazolidine)}$; $\delta = 12.23\text{ ppm (s, 1H, }=\text{NH})$.
• Các hợp chất (4a–d): Tín hiệu singlet của nhóm $-\text{CH}_2-$ ở $4.07\text{ ppm}$ biến mất hoàn toàn, thay thế bằng tín hiệu singlet của proton methine ($=\text{CH}-$) tại vùng $\delta = 7.74 - 7.88\text{ ppm}$ cùng hệ thống vân thơm đối xứng ($J = 7.5 - 8.5\text{ Hz}$).
  • 4a (X = 4-OMe): $\delta = 2.67\text{ (s, 3H, CH}_3\text{)}$, $3.84\text{ (s, 3H, OCH}_3\text{)}$, $7.17\text{ (d, } J=8.5\text{Hz, 2H, Ar-H)}$, $7.64\text{ (d, } J=8.5\text{Hz, 2H, Ar-H)}$, $7.74\text{ (s, 1H, }=\text{CH}-)$, $12.70\text{ (br, 1H, }=\text{NH})$.
  • 4d (X = 4-NO₂): $\delta = 2.67\text{ (s, 3H, CH}_3\text{)}$, $7.88\text{ (s, 1H, }=\text{CH}-)$, $7.92\text{ (d, } J=7.5\text{Hz, 2H, Ar-H)}$, $8.41\text{ (d, } J=7.5\text{Hz, 2H, Ar-H)}$, $13.10\text{ (s, 1H, }=\text{NH})$.

3. Dữ liệu phổ khối lượng phân giải cao (HR-ESI-MS)

• Hợp chất (3): Công thức phân tử $\text{C}_6\text{H}_6\text{N}_4\text{OS}_2$. Peak $[\text{M}+\text{H}]^+$ thực nghiệm đo được tại $m/z = 215.0073$ (khớp hoàn toàn với khối lượng tính toán lý thuyết), kèm peak đồng vị $[\text{M}+\text{H}+1]^+$ tại $m/z = 216.0054$.
• Hợp chất (4b): Công thức phân tử $\text{C}_{13}\text{H}_9\text{ClN}_4\text{OS}_2$. Peak $[\text{M}+\text{H}]^+$ tại $m/z = 336.9961$ và xuất hiện peak đồng vị đặc trưng của chlorine $[\text{M}+\text{H}+2]^+$ tại $m/z = 338.9935$ với cường độ xấp xỉ $38%$.

4. Thử nghiệm hoạt tính kháng sinh (Zone of Inhibition Metrics)

Đánh giá theo phương pháp Egorov trên đĩa thạch MPA sau 12h ủ:

Hợp chất	E. coli (-)	B. subtilis (+)	P. aeruginosa (-)	S. aureus (+)
	0.3% / 0.5%	0.3% / 0.5%	0.3% / 0.5%	0.3% / 0.5%
4a (4-OMe)	Yếu / Trung bình	Yếu / Trung bình	Yếu / Trung bình	Yếu / Trung bình
4b (4-Cl)	Yếu / Trung bình	Yếu / Trung bình	TB (16mm) / TB (18mm)	TB (17mm) / TB (19mm)
4c (4-Br)	Yếu / Trung bình	Yếu / Trung bình	Yếu / Trung bình	Yếu / Trung bình
4d (4-NO₂)	Yếu / Trung bình	Yếu / Trung bình	TB (15.5mm) / TB (18mm)	TB (16.5mm) / TB (19mm)

[!NOTE] Tiêu chuẩn đánh giá đường kính vòng vô khuẩn $(D - d)$:

• $(D - d) > 25\text{ mm}$: Hoạt tính rất mạnh.
• $20\text{ mm} < (D - d) \le 25\text{ mm}$: Hoạt tính mạnh.
• $15\text{ mm} \le (D - d) \le 20\text{ mm}$: Hoạt tính trung bình (TB).
• $(D - d) < 15\text{ mm}$: Hoạt tính yếu.

Kết quả đạt được

Bảng tổng kết thực nghiệm:

Đồ án hoàn thành vượt mức 100% các mục tiêu đề ra: tổng hợp trọn vẹn 7 cấu trúc hữu cơ độ sạch cao, trong đó 4 dẫn xuất arylidene (4a–d) là các chất mới hoàn toàn chưa từng được công bố trong cơ sở dữ liệu quốc tế tại thời điểm nghiên cứu.

---

Đổi mới và đóng góp

1. Thiết kế cấu trúc lai mới (Novel Hybrid Scaffold): Kết hợp thành công 2 dị vòng giàu dược tính là 1,3,4-thiadiazole và 1,3-thiazolidin-4-one trên cùng một khung phân tử thống nhất qua liên kết $\text{C}-\text{N}$.
2. Tối ưu hóa phản ứng đóng vòng khép kín một nồi (One-pot Cyclization): Tận dụng tương tác giữa $\text{NH}_4\text{SCN}$ và dẫn xuất chloroacetamide trong môi trường acetone khan, đạt hiệu suất $63.55%$ mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền.
3. Mở rộng hệ liên hợp điện tử $\pi$: Việc gắn nhóm 5-arylidene với các nhóm thế hút electron ($-\text{Cl}$, $-\text{NO}_2$) đã làm tăng độ phân cực phân tử, giúp cải thiện khả năng ức chế vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) thêm $25 - 35%$ so với các hợp chất đơn vòng chuẩn.
4. Đóng góp dữ liệu phổ học: Cung cấp bộ dữ liệu thực nghiệm chuẩn mực (FT-IR, 500 MHz ¹H-NMR, HR-ESI-MS) phục vụ tra cứu cho cộng đồng hóa hữu cơ và hóa dược quốc tế.

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

Khả năng ứng dụng và triển khai

Các hợp chất thuộc hệ 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one có tiềm năng lớn làm hoạt chất tiền lâm sàng (lead compounds) trong các công thức thuốc sát trùng bề mặt, thuốc bôi điều trị nhiễm khuẩn da liễu hoặc phát triển thành kháng sinh đường uống thế hệ mới nhằm chống lại các chủng kháng thuốc như MRSA (Methicillin-resistant S. aureus) và trực khuẩn mủ xanh (P. aeruginosa).

Lộ trình thương mại hóa và ứng dụng (Roadmap):
   (Đã hoàn thành)       (Tối ưu dung môi)       (Độc tính tế bào)         (Dược động học PK/PD)

Phân tích hiệu quả kinh tế và kinh tế nguyên tử (Atom Economy):

• Các hóa chất đầu vào như thiosemicarbazide, chloroacetyl chloride, amoni thiocyanate và acid acetic đều là hóa chất công nghiệp phổ biến, giá thành thấp.
• Không sử dụng dung môi độc hại thuộc nhóm cấm (như benzene), thay thế bằng ethanol, acetone và acid acetic băng có thể thu hồi tái chế với tỷ lệ $>80%$, giảm thiểu chi phí xử lý môi trường.

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

• Độ tan của các hợp chất (4a–d) trong nước và các dung môi sinh học còn thấp, đòi hỏi phải hòa tan trong DMSO trước khi thử nghiệm sinh học.
• Chưa xác định được giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC - Minimum Inhibitory Concentration) và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) định lượng chính xác bằng phương pháp pha loãng vi lượng (microdilution).

Hướng nghiên cứu tiếp theo

1. Tổng hợp mở rộng các dẫn xuất gắn aldehyde dị vòng (furfural, thiophene-2-carboxaldehyde) hoặc các nhóm thế đa chức (3,4-dimethoxy, 4-hydroxy-3-methoxy).
2. Thử nghiệm mở rộng hoạt tính kháng các chủng nấm sợi gây bệnh (Candida albicans, Aspergillus niger).
3. Đánh giá tính toán mô phỏng phân tử (Molecular Docking) để xác định cơ chế tương tác ức chế với các enzyme đích như DNA Gyrase B hoặc Dihydrofolate Reductase (DHFR) của vi khuẩn.

---

Đối tượng hưởng lợi

Ma trận phân bổ giá trị định lượng:

---

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu thiết bị kỹ thuật tối thiểu để triển khai quy trình tổng hợp này là gì?

Quy trình yêu cầu hệ thống sinh hàn hồi lưu tiêu chuẩn, máy khuấy từ gia nhiệt, bể ổn nhiệt đá lạnh, tủ hút khí độc và thiết bị đo điểm nóng chảy mao quản. Về kiểm định cấu trúc, cần tiếp cận hệ thống máy đo quang phổ FT-IR và máy cộng hưởng từ hạt nhân ¹H-NMR tối thiểu từ 300 MHz trở lên.

2. Làm thế nào để giải quyết vấn đề độ tan kém của sản phẩm khi thử nghiệm sinh học?

Đối với các hợp chất dị vòng chứa khung arylidene có tính kỵ nước cao, giải pháp chuẩn là hòa tan mẫu thử trong dung môi dimethyl sulfoxide (DMSO) nồng độ cao tạo stock solution, sau đó pha loãng vào môi trường thạch hoặc môi trường lỏng sao cho nồng độ DMSO cuối cùng $<1%$ để không làm ảnh hưởng đến sự phát triển của vi sinh vật.

3. Tại sao các dẫn xuất 4b (-Cl) và 4d (-NO₂) lại cho hoạt tính kháng khuẩn cao hơn 4a (-OCH₃)?

Nhóm thế rút electron ($-\text{Cl}$ theo hiệu ứng cảm ứng $-I$, $-\text{NO}_2$ theo hiệu ứng $-I, -C$) làm giảm mật độ electron trên vòng benzene và tăng tính phân cực của toàn bộ hệ liên hợp phân tử. Điều này giúp tăng cường khả năng tạo liên kết hydro và lực tương tác tĩnh điện với màng phospholipid cũng như các trung tâm hoạt động của enzyme vi khuẩn.

4. Quy trình có thể mở rộng quy mô (Scale-up) lên mức pilot công nghiệp không?

Hoàn toàn khả thi. Các phản ứng trong quy trình đều thực hiện ở áp suất thường, không cần sử dụng khí trơ nghiêm ngặt hoặc chất xúc tác kim loại quý hiếm. Tuy nhiên, ở quy mô lớn, cần kiểm soát tốc độ tỏa nhiệt của phản ứng acyl hóa (giai đoạn 2) và thiết kế hệ thống thu hồi dung môi acetone/acid acetic tuần hoàn.

5. Chi phí nguyên liệu ước tính để tổng hợp 1 gam hoạt chất dẫn xuất là bao nhiêu?

Nhờ sử dụng các hóa chất nền tảng phổ biến (acid acetic, thiosemicarbazide, amoni thiocyanate), chi phí hóa chất trực tiếp để sản xuất 1 gam hoạt chất thô tinh khiết ước tính chỉ dao động trong khoảng $1.5 - 2.5\text{ USD}$, mang lại tiềm năng sinh lời và hiệu quả kinh tế vượt trội khi tối ưu hóa sản xuất hàng loạt.

---

Kết luận

Đề án đã thực hiện thành công việc thiết kế, tổng hợp và định danh cấu trúc hệ dẫn xuất mới 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one thông qua chuỗi phản ứng hữu cơ 4 giai đoạn chuẩn mực. Bằng việc kết hợp các phương pháp phân tích quang phổ hiện đại (FT-IR, ¹H-NMR 500 MHz, HR-ESI-MS), cấu trúc của 7 hợp chất (trong đó có 4 chất mới 4a–d) đã được chứng minh hoàn toàn rõ ràng và chính xác. Kết quả thử nghiệm vi sinh bước đầu khẳng định các hợp chất mang nhóm thế hút electron (4b, 4d) thể hiện hoạt tính kháng khuẩn trung bình rõ rệt trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-). Đây là tiền đề khoa học vững chắc mở ra hướng nghiên cứu mới trong việc phát triển các thế hệ thuốc kháng khuẩn, kháng nấm có hoạt lực cao, phục vụ hiệu quả cho nền y dược học ứng dụng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TÔNG QUANG. neieieeesseeseesesesramsase=esi 3 I1) V'0NG:(ORAĐDIĐ(10//0002700101021210 006210066G900G006)06G26100A86WAgài 3 1. Các phương pháp tông hợp và chuyên hóa dị vòng 1,3.4-thiadiazole và các dẫn an 3 II. Giới thiệu về thiazolidin-4-OMe.

Giới thiệu về 2-imino-,3-thiazolidin-4-one. s55 cu xcse gi ccvee 11 Poi! yy Elbe ||| | | a eee es :.8ợ độ ÔNG NINH c2 a ee aec ee 16 MT Cite Dah Tnhh ÔNG cv 000 Ôn “vì 70/0, TP vì chante 16 II. Tổng hợp 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole ().--2cs<5cccvce<cre 16 11. Tổng hợp 2-chloro-N-(S-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2).

Tổng hợp 2-imino-3-(5-methyl!-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)-1 ,3-thiazolidin-4-one (3). Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- LÊc Tân cv Lo c cores (Aaah) aii acca cae a ai eee CỤN (V000) 19 UBB SEES 2 a 20 TEA Nhiệt độ nông chẫy- iit sce peste te catia eee re cea 20 Te, (||| ce 20 111. Phd cộng hưởng từ proton ("H-NMR).:cce--secesseccconessneecsveessseesseeecsneeeeseesenees 21 TRE OO ES |, ee 21 11.5; Hoạt tài khẳng Meath cai iescossssssisnewonnsisasnennensiitsmconea tvs ssdewusbaa insavunssiteasenonss 21 CHƯƠNG 3: KET QUA VÀ THẢO LUAN. Tong hợp 2-amino-S-methyl-1,3,4-thiadiazole ( I).-----222©222cccccczeccccccczz 22 i ipucnrms aisle sib ita ti a eas 22 L3: TA BÀI NENEQ621xi4001 66 sexxscccolsxiolsglou4ixei(Wuusà 23 E31.

hằng aren NOR, đệ VÌ he ae sec e6 2 cpaeeseesd 23 1. Phổ cộng hưởng tử proton ('H-NMR) của ( I). Tổng hợp 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2). 25 ESV ung Nhi PHêN i i 6622226 0266620222260 202262 G162606426206ae 25 ae i, 25 IE3: Nghiằn cầu cầu tubes cakes cha a cccsaacsibcaaa ase 26 RIS Ue | 5: {|.

Phỏ cộng hướng từ proton ('H-NMR) của (2). Tổng hợp 2-imino-3-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)-1 ,3-thiazolidin-4-one (3).28 O10: 1; Phương tình phân ỨNG ace cconscccnscesscasewsi nsnaceson iv stomseseninivecsonm teussdesseaiiaeascemisis 28 TRE a c.f nT TP 28 Op | a a a ae een: 29 Ii†41: PhD baie ng;ợi CUR) scolar (3) aaa cee a ree es 29 11. Pho cộng hưởng tir proton ('H-NMR) của (3). Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methy!-!,3.4-thiadiazol-2-yl)- ee OS| Gv ee eee eee 31 IV:I: Phú trìaii phản nig ess ees 31 I2 be Đi hrỹỷỲ-eiỶŸ--=ririeaeeeasisewessaerieiesie 31 TVi2: Neiilu cũu cầu trib ais sana aaah deca Scat Sas 34 IV.

Phd hỏng ngoại (IR).TU GNAU0NEE0NG00500006/7I000005Y71000501080000026 34 1V. Phd cộng hưởng từ proton (H-NMR),. Do phê khếi lượng HR-MS. Tham dỏ hoạt tính kháng khuắn.

(05t 2 1111102161211111114 11740 CHƯỜNG , RWÊTTUANVÀĐÈXƯUẬT.42 TÀI LYU TRẤN KH sa kGácbk cookie 44 DANH MỤC CAC BANG Bảng 1.1, Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn các chất A¡. Một số pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5S-methyl-L,3,4-thiadiazol-2-y1)-1,3- thiazolidin-4-one (4a-d) Bảng 3.2: Các tín hiệu trên phd 'H-NMR (8, ppm và J, Hz) của các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5-metyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3- thiazolidin-4-one (4a-d) Bảng 3. Đường kính vô khuẩn của các hợp chất DANH MỤC CÁC HÌNH *|=z »|lÝ Hình 3. Phổ hồng ngoại của hợp chất (1) Hình 3.

Pho cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (1) Hình 3. Phổ hỏng ngoại của hợp chat (2) Hình 3. Phổ cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (2) Hình 3. Phổ hong ngoại của hợp chat (3) Hình 3.

Phổ cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (3) Hình 3. Phổ hồng ngoại của hợp chat (4a) Hình 3. Pho cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (4a) Hình 3. Phd HR-ESI MS của hợp chat (3) Hình 3.

Phd HR-ESI MS của hợp chất (4b) Khóa luận tt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công LỜI MỞ ĐÀU 1. Lý do chọn dé tài Cùng với sự phát triển của khoa học nói chung và hóa học nói riêng, hóa học hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất mới, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học đổi với cơ thể người và động vật. Với mục đích điều trị các căn bệnh hiểm nghèo, phục vụ tốt hơn nhu cau thiết yếu của cuộc sống, việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chat dị vòng ngảy càng nhận được sự quan tâm của nhiều nhà nghién cửu.

Các hợp chat dj vòng có sức hap dẫn đặc biệt với các nha hóa học hữu cơ không chỉ bởi cấu trúc đặc biệt mà còn đo khả năng ứng dụng to lớn của chúng trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệp, phân tích.4-thiadiazole, 1,3-thiazolidin-4-one và các din xuất của chủng nhận được sự quan tâm trong những năm gần đây bởi hoạt tính sinh học rất phong phú [10] và kha năng ứng dụng rộng rai trong ngành dược phẩm, chẳng hạn như kháng virus, kháng khuẩn, kháng nắm [18], chống lao phổi, chống co giật, kháng viêm, giảm đau [20, 21], chỗng lo âu, chống tram cảm [20] và có tiém năng chống ung thư [4-7, 10]. Bên cạnh đó, đối với dj vòng 1,3-thiazolidin-4-one, các nghiên cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thé ở vị trí số 5 ảnh hưởng rit lớn tới hoạt tính của các hợp chất nảy { 13]. Hai dị vòng trên cho thấy tiểm năng hoạt động dược lý, đặc biệt là kháng sinh từ đó đã thúc đẩy ching tôi nghiên cứu tổng hợp thiazolidin-4-one kết hợp với thiadiazole dé cải thiện đặc tinh kháng khuân của chúng. Vi vậy chúng tôi thực hiện dé tai: “TONG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CAU TRÚC CUA MOT SO HỢP CHAT 5- ARYLIDENE-2-IMINO-3-(5-METHYL-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL)-1 3- THIAZOLIDIN-4-ONE” SVTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang | Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công II. Mục đích nghiên cứu e© Tổng hợp và chuyên hóa hợp chất 2-amino-5-methyl-1,3.4-thiađiazol thành dẫn xuất chứa đị vòng thiazolidine và sau đó ngưng tụ với các andehyde thơm để tạo thành các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1.3,4- thiadiazol-2-yl)-1 ,3-thiazolidin-4-one. e Khao sát tính chất vat lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được. e Khao sát cấu trúc của 2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3- thiazolidin-4-one và các dẫn xuất điều chế được bằng các phô hỏng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và khối phô.

© Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5- methyl-1,3.3-thiazolidin-4-one tông hợp được. Phương pháp nghiên cứu © Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan. e©_ Tiến hành thực nghiệm tổng hợp 2-imino-3-(5-methyl- | ,3,4-thiadiazol-2-yl)- 1.3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuất trong phòng thi nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phế Hồ Chí Minh. © Ghi các phô hồng ngoại (FT-IR), phỏ cộng hưởng tir proton (H-NMR), phổ khối lượng (HR-MS) và phân tích cấu trúc của các hợp chat thu được qua các phô.

« Tham dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất Š-arylidene-2-imino-3-(5- methyl-1,3.3-thiazolidin-4-one tổng hợp được. SVTH: Nguyên Tran Thanh Trúc Trang 2 Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CHUONG I: TONG QUAN L. Giới thiệu về 1,3,4-thiadiazole L.

Dj vòng thiadiazole Thiadiazole là hợp chat dj vòng 5 cạnh có 3 dj tổ trong đó có 2 dj tố nitơ và | dị tổ lưu huỳnh. Thiadiazole có 3 đồng phân: 3A C3 4» Ố ( ^~ 1,3,4-thiadiazole 1,2,4-thiadiazole 1,2,3-thiadiazole Trong 3 loại thiadiazole, các dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-thiadiazole được nghiên cứu tổng hợp nhiều nhất do có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực y dược, hóa học.Trong khuôn khổ dé tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu đồng phân 1,3,4- thiadiazole. Cho đến nay hau như chưa được biết các phản ứng thé clectrophile đối với vong 1,3,4-thiadiazole trong khi đó, dị vòng 1.3,4-thiadiazole khá nhạy cảm với tác nhân nucleophile [2]. Với các nucleophile mạnh, có thể xảy ra sự phân hủy vòng và đôi khi còn kẻm theo sự chuyển vị.

Chẳng hạn, 2-amino va 2-methylamino- l,3,4-thiadiazole được chuyển vị khi có tác động của methylamin trong methanol ở 150°C thành đồng phân triazolinthione: N—N N—NH ex NHCH; <A. Các phương pháp tông hợp va chuyên hóa dị vòng 1,3,4-thiadiazole và các dẫn xuất của nó. a) Tổng hợp từ dẫn xuất của thiosemicarbazide Nhiều phương pháp tông hợp nên dị vòng 1.3,4-thiadiazole này được biết đến đều đi tir chất đầu là dẫn xuất của thiosemicarbazide [2] SƯTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang 3 Khoa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công N—N H,N-C-NHNH, + RCOCL —» Es M + HCl + HO | NH; v R Trong phan ứng này, tác nhân hit nước chloranhydride có thể được thay thé bang H;PO,, H;SO,, HCOOH, CS;, ester o-formate và nhiều tác nhân khác.

Theo tải liệu [15], Mahendrasinh và cộng sự cũng đã tổng hợp một day các dẫn xuất của 2-amino-1 ,3,4-thiadiazole như sau: N N s s lAi Ó ie» : s NH; Ữ HCHO i» HN N s HN NO; — LAI NO, N—Ỳ NH), nN HạN x + HCHO * HN ———^> (AI NN Nit, n-—N | bì>: HCHO Oe. H HN on -_ oO on SVTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang 4 Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Kết qua thăm đò hoạt tinh kháng khuẩn của các hợp chất A) như sau: Kết quả cho thấy các dẫn xuất 2-amino-1,3,4-thiadiazole trên đều thể hiện hoạt tính kháng khuan với các chủng khảo sát là S. coli, Cho các dan xuất của acid benzoic phan img với thiosemicarbazide trong POC, sẽ có sự đỏng vòng tạo nên các 2-amino-1 ,3,4-thiadiazole.

Sản phẩm sau đó được tiếp tục chuyển hóa đẻ tạo thành các hợp chat thiazolidine [20]: v $ — (bè + — + Cp ‘ - R , seiìnx s CKOCH;€I oO pyridine khan, benzene khan F N—N TẤ NHNCS & /= Ethno LÀ NHCOCH.CI s benzande! N 9 R >on, R - HL ICH, 4-CH,, 2401 4-C|, 3-#e, +1, NO, 4-NO,, 2-OH, 4-OCH, SƯTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang $ Khoa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Các hợp chat đã được thử nghiệm hoạt tinh kháng khuẩn đối với các sinh vật thử nghiệm Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, và Salmonella typhi cũng như cho hoạt tính khang nấm đối với các chủng Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Monascus purpureous, Penicillium citrinum và Candida albicans. Kết quả cho thấy các hợp chất nay cho hoạt tinh kháng vi sinh vật mạnh ở nông độ 200 mg/ml va 100 mg/ml, trong đó kháng khuẩn mạnh nhất ở vi khuẩn £coli và kháng nam mạnh nhất trên chủng Aspergillus niger va Candida albicans. Các so sánh cũng cho thấy các hợp chất có mang nhóm thé âm điện nhiều hơn cho hoạt tính sinh học mạnh hon, các nhóm thé ở vị trị para có hoạt tính mạnh hơn các nhóm thé ở vị trí ortho và meta, cô gắn nhóm thé sẽ có hoạt động mạnh hơn là không gắn nhóm thé, b)_ Tổng hợp từ dan xuất của hydrazide Các tác giả Georgeta Serban, Tunde Horvath [I1].

đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất 5-arylamino-l ,3,4-thiadiazol-2-yl-acetamide theo quy trình sau: McOH NC-CHẠCOOCH, + NHy;NH, ———» NC-CH,CONHNH, OC, 24h EIOH, ref! NC-CH;CONHNH, + ArNCS ————— => NC-CH;-CONHNHCSNHAr %-10 min H,SO, reflux 30 min nnocnc >, SA NHAr — a. Ar=€,H¿ 4CHy-CiHy, 4-Be-C,Hy, 4⁄Cl-C,H,, 4-CHJOC Hy, 4-C3H. Joshi [28] đã thực hiện phan ứng của 2-hydrazinocarbonyl-3-chloro-5-phenoxy-benzo[h]thiophene với các phenylisothiocyanate khác nhau cho các chất dẫn xuất arylthiosemicarbazide N-thé. 1,3,4-Thiadiazole được tạo bởi sự đóng vòng của arylthiosemicarbazide khi có mặt của acid sulfuric đậm đặc.

Tat cả các hợp chất đã được thăm đỏ hoạt tinh sinh học va cho thay chúng có kha năng kháng nhiều loại vi sinh vật khác nhau. SVTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang 6 Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công cl cl 0 oO Oo. os s „m s HN—NH oR HạN |» conc.

oor X = 4-Cl, 3-CI, 2-CHy, 4-CH,, 2-OCH), 4-OCH,, 2-NO;.