Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong ngành công nghiệp hóa dược hiện đại, các hợp chất dị vòng đóng vai trò thiết yếu trong việc nghiên cứu và sản xuất các loại thuốc phòng ngừa, điều trị nhiều bệnh lý hiểm nghèo. Xu hướng tổng hợp phỏng sinh học theo cấu trúc của các hợp chất thiên nhiên chứa dị vòng ngày càng được quan tâm và mở rộng. Đặc biệt, các dị vòng chứa nguyên tử nitơ thể hiện nhiều hoạt tính sinh học giá trị. Nhiều dẫn xuất của quinolin từ lâu đã được ứng dụng trong điều trị bệnh sốt rét, lỵ và lao. Các nghiên cứu trước đây đã bước đầu khảo sát cấu trúc quang phổ và thử nghiệm hoạt tính chống nấm của một số anđehit và xeton chứa nhân quinolin; tuy nhiên, các dẫn xuất dạng hidroxi quinolyliden axetophenon (hợp chất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no liên hợp với khung quinolin) vẫn còn rất ít tài liệu chuyên khảo đề cập.

Khung phân tử 8-hidroxiquinolin và các dẫn xuất của nó sở hữu đồng thời hoạt tính sinh học đa dạng (kháng khuẩn, chống nấm, chống lao) và tính chất tạo phức chelate vòng nội phân tử rất bền với nhiều ion kim loại. Nhờ đặc tính tạo muối nội phức này, 8-hidroxiquinolin được ứng dụng phổ biến làm thuốc thử hữu cơ trong hóa học phân tích phục vụ phương pháp phân tích thể tích và phân tích trọng lượng. Bên cạnh đó, các dẫn xuất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no của 8-hidroxiquinolin là mô hình cấu trúc phù hợp để nghiên cứu sự tương tác liên hợp điện tử và hiệu ứng không gian giữa các nguyên tử trong phân tử hữu cơ.

Đề tài khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học được xác định với các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể sau:

  1. Tổng hợp thành công hợp chất trung gian 5-formyl-8-hidroxiquinolin từ 8-hidroxiquinolin bằng phản ứng Reimer - Tiemann với tác nhân formyl hóa là cloroform ($\text{CHCl}_3$) và xúc tác kali hidroxit ($\text{KOH}$).
  2. Tổng hợp hợp chất mục tiêu 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-iodophenyl)prop-2-en-1-on thông qua phản ứng ngưng tụ anđol - croton hóa có xúc tác axit.
  3. Xác định các thông số vật lý đặc trưng của các chất tổng hợp được, bao gồm nhiệt độ nóng chảy và độ hòa tan trong các hệ dung môi hữu cơ.
  4. Đo đạc và biện luận dữ liệu phổ hồng ngoại ($\text{IR}$) cùng phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($\text{NMR}$) để xác nhận cấu trúc hóa học của các hợp chất thu được.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của đề tài:

  • Đối tượng nghiên cứu: Khung phân tử 8-hidroxiquinolin, hợp chất trung gian 5-formyl-8-hidroxiquinolin, 4-iodoaxetophenon và sản phẩm ngưng tụ chalcon 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-iodophenyl)prop-2-en-1-on.
  • Phạm vi không gian và thời gian: Toàn bộ nội dung thực nghiệm và phân tích cấu trúc được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, hoàn thành vào tháng 5 năm 2010.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận được xây dựng trên nền tảng lý thuyết hóa học hữu cơ chuyên sâu về cơ chế phản ứng ở nhân thơm và phản ứng tạo liên kết cacbon - cacbon:

  • Lý thuyết phản ứng thế electrophin ở nhân thơm ($S_E\text{Ar}$): Bản chất của hệ liên hợp thơm, năng lượng thơm hóa, so sánh 3 cơ chế lý thuyết và đi sâu vào cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử qua phức $\sigma$ ($S_E2\text{Ar}$). Ảnh hưởng của các yếu tố điện tử (hiệu ứng cảm ứng $\pm I$, hiệu ứng liên hợp $\pm R$), hiệu ứng không gian, dung môi và bản chất tác nhân electrophin ($E^+$).
  • Hệ thống lý thuyết các phương pháp formyl hóa nhân thơm: Tổng quan cơ chế, phạm vi áp dụng, hạn chế và cải tiến của các phương pháp: Gattermann - Koch, Gattermann (cải tiến Adams), Vilsmeier - Haack, Reimer - Tiemann, formyl hóa bằng formyl florua ($\text{HCOF}/\text{BF}_3$), clorometylen dibenzoat, điclorometyl ankyl ete, etyloxalyl clorua, formyl clorua oxim, ankyl octoformiat và các hợp chất cơ kim (cơ magie, cơ liti).
  • Lý thuyết phản ứng ngưng tụ anđol - croton hóa: Đặc trưng phân cực của nhóm cacbonyl ($\text{C}=\text{O}$), tính axit của nguyên tử hidro ở vị trí $\alpha$, cơ chế cộng anđol xúc tác axit/bazơ, cơ chế đehidrat hóa tạo liên kết đôi $\alpha,\beta$-không no theo cơ chế $E1cB$, cơ chế enol và cơ chế cacbocation.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và phân tích dữ liệu:

  • Phương pháp tổng hợp thực nghiệm: Thực hiện các phản ứng hữu cơ đa bước trong phòng thí nghiệm bao gồm phản ứng thế formyl hóa Reimer - Tiemann và phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt. Tách và tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại trong dung môi thích hợp.
  • Phương pháp xác định tính chất hóa lý: Xác định điểm nóng chảy của các tinh thể sản phẩm và kiểm tra độ tan trong các dung môi có độ phân cực khác nhau.
  • Phương pháp phổ nghiệm xác định cấu trúc: Phổ hồng ngoại ($\text{IR}$) để xác định các nhóm chức đặc trưng ($\text{C}=\text{O}$, $\text{C}=\text{C}$, $\text{O}-\text{H}$, dị vòng thơm) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($\text{NMR}$) để xác định vị trí liên kết, độ dịch chuyển hóa học cùng hằng số tương tác spin - spin ($J$) của các proton trong phân tử.
  • Nguồn dữ liệu: Dữ liệu thực nghiệm đo đạc trực tiếp trên mẫu sản phẩm tổng hợp tại phòng thí nghiệm và hệ thống tài liệu tham khảo khoa học chuyên ngành trong nước và quốc tế.

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Đại cương về phản ứng thế electrophin ở nhân thơm

Chương này trình bày toàn diện lý thuyết về phản ứng thế electrophin trên hệ thống vòng thơm ($S_E\text{Ar}$):

  • Bản chất hệ thơm và các cơ chế lý thuyết: Vòng thơm benzen có năng lượng thơm hóa đạt $36\text{ kcal/mol}$, naphtalen đạt $61\text{ kcal/mol}$. Phản ứng thế ưu tiên diễn ra hơn phản ứng cộng nhằm bảo toàn hệ liên hợp kín bền vững. Về mặt lý thuyết, phản ứng giữa aren ($\text{ArH}$) và tác nhân $E^+$ có thể xảy ra theo 3 cơ chế: cơ chế 1 giai đoạn (tương tự $S_N2$), cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử (tương tự $S_N1$ qua cacbanion), và cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức $\sigma$).
  • Chi tiết cơ chế phức $\sigma$ ($S_E2\text{Ar}$):
    • Giai đoạn 1: Tác nhân $E^+$ tấn công vào hệ electron $\pi$ giàu mật độ điện tích để tạo phức $\sigma$ không thơm. Sự chuyển trạng thái lai hóa từ $\text{C}{sp^2}$ sang $\text{C}{sp^3}$ làm mất tính thơm, năng lượng liên hợp giảm từ $36\text{ kcal/mol}$ xuống còn $26\text{ kcal/mol}$ (tiêu tốn khoảng $10\text{ kcal/mol}$, là giai đoạn thu nhiệt và quyết định tốc độ phản ứng).
    • Giai đoạn 2: Phức $\sigma$ nhanh chóng loại một proton $H^+$ để tái lập hệ liên hợp thơm bền vững với năng lượng liên hợp $36\text{ kcal/mol}$ (vượt trội so với hướng cộng anion $Y^-$ tạo vòng xiclohexađien chỉ có năng lượng liên hợp $3,5\text{ kcal/mol}$).
  • Bằng chứng thực nghiệm xác nhận cơ chế:
    • Hiệu ứng đồng vị học: Thực nghiệm nitro hóa $\text{C}_6\text{H}_6$ và $\text{C}_6\text{D}_6$ cho thấy tốc độ phản ứng như nhau, chứng minh liên kết $\text{C}-\text{H}$ không bị phân cắt ở giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng chung.
    • Phân lập phức $\sigma$ trung gian: Phản ứng giữa etyl florua với mezitylen ở $-80^\circ\text{C}$ có mặt $\text{BF}_3$ đã phân lập được phức $\sigma$ dạng tinh thể rắn nóng chảy ở $-15^\circ\text{C}$; khi đun nóng, phức này chuyển hóa hoàn toàn thành sản phẩm thế.
  • Các yếu tố ảnh hưởng:
    • Cấu trúc chất ban đầu: Nhóm đẩy electron ($+I, +R$) làm tăng mật độ electron trong nhân và làm bền phức $\sigma$ ở vị trí ortho và para, làm tăng khả năng phản ứng. Ngược lại, các nhóm hút electron ($-I, -R$) làm giảm hoạt tính vòng thơm. Nhóm halogen có hiệu ứng $-I > +R$ làm giảm tốc độ phản ứng nhưng định hướng thế vào vị trí ortho và para.
    • Bản chất tác nhân $E^+$: Tác nhân $E^+$ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vị trí thế càng nhỏ và ngược lại.
    • Dung môi và xúc tác: Dung môi có độ phân cực lớn làm tăng cản trở không gian ở vị trí ortho, dẫn đến làm giảm tỷ lệ đồng phân ortho so với para.
Nhóm yếu tố Cơ chế tác động Ảnh hưởng đến phản ứng $S_E\text{Ar}$
Nhóm đẩy electron ($+I, +R$) Tăng mật độ electron trong nhân thơm, giải tỏa điện tích dương của phức $\sigma$ Tăng tốc độ phản ứng thế, định hướng thế vào vị trí ortho và para
Nhóm hút electron ($-I, -R$) Giảm mật độ electron trong nhân, làm mất ổn định phức $\sigma$ Giảm tốc độ phản ứng thế, định hướng thế vào vị trí meta
Nhóm halogen Hiệu ứng cảm ứng $-I$ chiếm ưu thế so với hiệu ứng liên hợp $+R$ Giảm khả năng phản ứng nhưng định hướng vào ortho và para
Tác nhân $E^+$ hoạt tính mạnh Năng lượng tiểu phân cao, ít phụ thuộc sự chuyển electron từ nhóm thế Khả năng phản ứng cao, tính chọn lọc vị trí thế giảm
Dung môi phân cực Solvat hóa và gây cản trở không gian lớn ở trạng thái chuyển tiếp Giảm hàm lượng đồng phân ortho, ưu tiên tạo đồng phân para

Chương II: Các phương pháp formyl hóa nhân thơm

Chương II tổng quan toàn diện các quy trình gắn trực tiếp nhóm fomyl ($-\text{CHO}$) vào hợp chất thơm và dị vòng:

  • Phương pháp Gattermann - Koch: Phản ứng giữa hỗn hợp khí $\text{CO}$ và $\text{HCl}$ với aren dưới xúc tác $\text{AlCl}_3$ và $\text{Cu}_2\text{Cl}_2$, tạo tác nhân formyl clorua ($\text{HCOCl}$). Áp dụng tốt cho các ankylbenzen (thế vào vị trí para), benzen, hợp chất đa vòng như naphtalen (khi dùng xúc tác $\text{HF} + \text{BF}_3$). Hạn chế: không dùng được cho phenol, phenol ete ở áp suất thường (do $\text{Cu}_2\text{Cl}_2$ không tan), không dùng cho dị vòng (bị polime hóa) và điankylaminobenzen. Cải tiến của Gresham - Taber dùng tỷ lệ mol $\text{CO} : \text{HF} : \text{BF}_3 = 1 : 1 : 1$; Woods - Dix dùng axit trifloaxetic ($\text{CF}_3\text{COOH}$) để formyl hóa dị vòng; Meuly kết hợp ankyl hóa và formyl hóa với isopropyl clorua. Xúc tác Lewis có hoạt tính theo thứ tự: $\text{AlBr}_3 > \text{AlI}_3 > \text{AlCl}_3 > \text{FeCl}_3$.
  • Phản ứng formyl hóa Gattermann: Sử dụng $\text{HCN}$ và $\text{HCl}$ với xúc tác $\text{AlCl}_3$ hoặc $\text{ZnCl}_2$, qua trung gian iminium clorua rồi thủy phân thành anđehit. Áp dụng điều chế anđehit từ phenol, polyphenol, phenol ete và các dị vòng thơm như pirol, thiophen, indol, furan, azulen, benzofuran. Cải tiến của Adams thay $\text{HCN}$ độc bằng $\text{Zn(CN)}_2$ và $\text{HCl}$ để phát sinh $\text{HCN}$ và xúc tác $\text{ZnCl}_2$ trực tiếp trong bình phản ứng.
  • Tổng hợp Vilsmeier (Vilsmeier - Haack): Sử dụng các amit như $N,N$-đimetylfomamit ($\text{DMF}$) hoặc $N$-metylfomanilit kết hợp với $\text{POCl}_3$ (hoặc $\text{COCl}_2$, $\text{POBr}_3$, $\text{SOCl}_2$). Tác nhân electrophin là phức imini tấn công vào các nhân thơm giàu electron như phenol, phenol ete, hidrocacbon đa vòng ngưng tụ (azulen, axenaphtylen, antraxen, piren), dị vòng thơm chứa $\text{N}, \text{O}, \text{S}, \text{Se}$ và amin thơm bậc 2, bậc 3.
  • Phản ứng Reimer - Tiemann: Tương tác giữa phenol với cloroform ($\text{CHCl}_3$) trong dung dịch $\text{NaOH}$ hoặc $\text{KOH}$ đặc dư ở nhiệt độ dưới $100^\circ\text{C}$. Cơ chế diễn ra qua tác nhân electrophin điclocacben ($:\text{CCl}_2$). Phương pháp dùng formyl hóa phenol, pirocatechin, hidroquinon, 2-naphtol, axit salixilic, pirol, indol, thiophen và tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin từ 8-hidroxiquinolin. Nhược điểm: hiệu suất không cao do sản phẩm bị nhựa hóa trong kiềm, phản ứng phụ tạo este của axit octofomic $\text{HC(OC}_6\text{H}_5)_3$ làm thu hồi phenol chưa phản ứng tới $20%$, hoặc tạo hợp chất dạng quinon chứa clo khi có nhóm ankyl ở vị trí ortho/para.
  • Các phương pháp formyl hóa khác:
    • Dùng formyl florua ($\text{HCOF}$): Kết hợp xúc tác $\text{BF}_3$ ở nhiệt độ thấp.
    • Dùng clorometylen dibenzoat và điclorometyl ankyl ete: Phản ứng với xúc tác Friedel - Crafts ($\text{TiCl}_4, \text{SnCl}_4, \text{AlCl}_3$) trong dung môi $\text{CH}_2\text{Cl}_2$ hoặc $\text{CS}_2$ từ $0 - 15$ phút.
    • Dùng etyloxalyl clorua (Bouveault): Tạo este phenylglioxalat rồi thủy phân và đecacboxyl hóa.
    • Dùng formyl clorua oxim: Tạo dẫn xuất benzanđoxim rồi thủy phân.
    • Dùng ankyl octoformiat: Phản ứng với phenol có mặt $\text{AlCl}_3$.
    • Từ hợp chất cơ kim: Phản ứng của hợp chất cơ magie với etyl fomiat hoặc etyl octoformiat; phản ứng của hợp chất cơ liti với $\text{DMF}$.
Phương pháp Tác nhân phản ứng Xúc tác chính Đối tượng áp dụng phù hợp
Gattermann - Koch $\text{CO} + \text{HCl}$ $\text{AlCl}_3 + \text{Cu}_2\text{Cl}_2$ Aren đơn giản, ankylbenzen, naphtalen
Gattermann (Adams) $\text{Zn(CN)}_2 + \text{HCl}$ (tạo $\text{HCN}$) $\text{AlCl}_3, \text{ZnCl}_2$ Phenol, polyphenol, phenol ete, dị vòng
Vilsmeier - Haack $\text{DMF}$ hoặc $N$-metylfomanilit $\text{POCl}_3, \text{COCl}_2$ Phenol ete, đa vòng ngưng tụ, dị vòng, amin thơm
Reimer - Tiemann $\text{CHCl}_3$ $\text{KOH}$ hoặc $\text{NaOH}$ đặc Phenol, naphtol, 8-hidroxiquinolin, pirol
Dẫn xuất điclorometyl ete $\text{RO}-\text{CHCl}_2$ $\text{TiCl}_4, \text{SnCl}_4, \text{AlCl}_3$ Aren, phenol ete, hợp chất đa vòng
Cơ kim (Grignard / Liti) $\text{H-COOC}_2\text{H}_5$ hoặc $\text{DMF}$ Không xúc tác (thủy phân axit) Halogenua thơm qua hợp chất cơ kim

Chương 3: Phản ứng ngưng tụ aldol - croton hóa tạo hợp chất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no

Chương 3 đi sâu vào cơ chế phản ứng tạo liên kết $\text{C}-\text{C}$ và sự hình thành mạch liên hợp:

  • Đặc điểm nhóm cacbonyl và tính axit của hidro $\alpha$: Nguyên tử C của nhóm $\text{C}=\text{O}$ ở trạng thái lai hóa $sp^2$ với góc hóa trị $120^\circ$. Liên kết đôi gồm 1 liên kết $\sigma$ và 1 liên kết $\pi$. Độ âm điện của oxi lớn hơn cacbon làm liên kết $\text{C}=\text{O}$ phân cực mạnh, momen lưỡng cực đạt khoảng $2,7\text{ D}$ (so với liên kết $\text{C}-\text{O}$ của ete chỉ khoảng $1,2\text{ D}$). Hiệu ứng hút electron mạnh của $\text{C}=\text{O}$ làm các nguyên tử hidro ở cacbon $\alpha$ ($\text{H}_\alpha$) trở nên linh động, dễ dàng bị tách dưới tác dụng của bazơ tạo thành cacbanion liên hợp ổn định.
  • Các hướng phản ứng của nhóm cacbonyl với hợp phần metylen hoạt động:
    1. Phản ứng cộng anđol (anđol hóa): Tạo hợp chất $\beta$-hidroxicacbonyl.
    2. Phản ứng ngưng tụ croton: Gồm 2 giai đoạn kế tiếp là cộng anđol và đehidrat hóa tách nước tạo hợp chất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no.
    3. Phản ứng cộng Michael: Gồm cộng anđol, đehidrat hóa và tiếp tục cộng hợp phần metylen thứ hai vào liên kết đôi của sản phẩm không no.
  • Cơ chế phản ứng cộng anđol:
    • Xúc tác bazơ: Bazơ tác dụng với hợp phần metylen tạo cacbanion liên hợp; cacbanion này tấn công nucleophin vào nguyên tử cacbon cacbonyl của phân tử anđehit thứ hai tạo ion anđolat; ion này tiếp tục nhận proton từ dung môi ($\text{ROH}, \text{H}_2\text{O}$) để hoàn thành sản phẩm cộng anđol.
    • Xúc tác axit: Axit thực hiện đồng thời enol hóa hợp phần metylen và proton hóa hoạt hóa nhóm $\text{C}=\text{O}$. Dạng enol tấn công vào nhóm cacbonyl đã được proton hóa, sau đó tách proton tạo sản phẩm. Phản ứng trong môi trường axit thường không dừng lại ở giai đoạn cộng anđol mà tiếp tục đehidrat hóa ngay.
  • Cơ chế phản ứng đehidrat hóa sản phẩm anđol:
    • Đehidrat hóa bằng xúc tác bazơ: Diễn ra theo cơ chế tách $E1cB$ qua trung gian cacbanion. Bazơ tách nguyên tử $\text{H}_\alpha$ linh động tạo cacbanion, sau đó cacbanion loại nhóm $-\text{OH}$ tạo liên kết đôi $\text{C}=\text{C}$ (ưu tiên tạo đồng phân cấu hình trans).
    • Đehidrat hóa bằng xúc tác axit: Diễn ra theo "cơ chế enol" nếu phía mang nhóm $-\text{OH}$ có nhóm thế hút electron (proton tấn công vào nhóm $\text{C}=\text{O}$ ở xa hơn tạo enol rồi chuyển hóa), hoặc diễn ra theo "cơ chế cacbocation" nếu phía gần $-\text{OH}$ có nhóm đẩy electron làm tăng độ bền của cacbocation (proton tấn công trực tiếp vào $-\text{OH}$ tách $\text{H}_2\text{O}$).
  • Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt:
    • Hiệu ứng electron: Phản ứng cộng nucleophin đòi hỏi mật độ điện tích dương $\delta^+$ trên cacbon cacbonyl phải lớn. Các nhóm thế ankyl đẩy electron làm giảm điện tích $\delta^+$, do đó khả năng phản ứng giảm dần trong dãy anđehit béo: $\text{HCHO} > \text{CH}_3\text{CHO} > \text{C}_2\text{H}_5\text{CHO} > \text{C}_3\text{H}_7\text{CHO}$.
    • Hiệu ứng không gian: Các nhóm thế có kích thước lớn ở gần trung tâm phản ứng làm cản trở quá trình tiếp cận của tác nhân nucleophin.
    • Các yếu tố công nghệ phản ứng: Bản chất và nồng độ xúc tác (axit vô cơ mạnh hoặc kiềm), dung môi phản ứng, nhiệt độ, thời gian phản ứng và tỷ lệ mol giữa anđehit và xeton.

Phần thực nghiệm và kết quả thảo luận

Dựa trên phần II và phần III của luận văn, toàn bộ quá trình thực nghiệm tổng hợp và phân tích được tiến hành theo quy trình hai bước:

  • Bước 1: Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin:
    • Phương pháp: Tiến hành phản ứng Reimer - Tiemann giữa 8-hidroxiquinolin và cloroform ($\text{CHCl}_3$) trong môi trường dung dịch kiềm $\text{KOH}$ đặc dư.
    • Cơ chế: $\text{KOH}$ phản ứng với $\text{CHCl}_3$ tạo tác nhân điclocacben ($:\text{CCl}_2$), tiểu phân này tấn công electrophin vào vị trí số 5 trên nhân quinolin (vị trí para đối với nhóm thế hoạt hóa $-\text{OH}$ ở vị trí số 8), sau đó thủy phân tạo nhóm $-\text{CHO}$.
    • Xử lý và tinh chế: Axit hóa hỗn hợp phản ứng để kết tủa sản phẩm, lọc rửa và kết tinh lại để thu sản phẩm trung gian có độ sạch cao.
  • Bước 2: Tổng hợp 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-iodophenyl)prop-2-en-1-on:
    • Phương pháp: Thực hiện phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt giữa 5-formyl-8-hidroxiquinolin và 4-iodoaxetophenon dưới sự hiện diện của xúc tác axit.
    • Cơ chế: Axit hoạt hóa nhóm cacbonyl của 5-formyl-8-hidroxiquinolin đồng thời enol hóa 4-iodoaxetophenon. Dạng enol tấn công nucleophin vào anđehit đã proton hóa, sau đó diễn ra quá trình đehidrat hóa nhanh chóng loại phân tử nước để tạo hợp chất chalcon chứa hệ liên hợp $\alpha,\beta$-không no kéo dài.
  • Khảo sát tính chất và phân tích phổ cấu trúc:
    • Xác định các thông số vật lý: Đo điểm nóng chảy và kiểm tra độ tan trong các dung môi hữu cơ.
    • Biện luận phổ $\text{IR}$: Xác nhận các vân hấp thụ đặc trưng của liên kết $\text{C}=\text{O}$ liên hợp, liên kết đôi $\text{C}=\text{C}$ dạng trans, liên kết $\text{O}-\text{H}$ phenolic và hệ vòng dị vòng quinolin.
    • Biện luận phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$): Xác định các tín hiệu độ dịch chuyển hóa học ($\delta$), độ bội và hằng số tương tác spin - spin ($J$) của cặp proton olefin $-\text{CH}=\text{CH}-$, xác nhận cấu hình hình học trans và các tín hiệu proton đặc trưng của nhân quinolin cùng vòng phenyl mang nhóm iod.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã đạt được các kết quả thực nghiệm và đóng góp khoa học cụ thể sau:

  • Kết quả thực nghiệm chính:
    • Đã tổng hợp thành công hợp chất trung gian 5-formyl-8-hidroxiquinolin từ nguyên liệu ban đầu 8-hidroxiquinolin theo phản ứng Reimer - Tiemann với tác nhân $\text{CHCl}_3/\text{KOH}$.
    • Đã tổng hợp thành công dẫn xuất chalcon dị vòng mới: 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-iodophenyl)prop-2-en-1-on thông qua phản ứng ngưng tụ anđol - croton hóa có xúc tác axit.
    • Đã xác định đầy đủ các thông số hóa lý thực nghiệm gồm nhiệt độ nóng chảy và tính tan của các chất tổng hợp.
    • Đã ghi nhận và phân tích chi tiết dữ liệu phổ hồng ngoại ($\text{IR}$) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$), qua đó chứng minh chính xác cấu trúc hóa học của các sản phẩm thu được.
  • Đóng góp khoa học của đề tài:
    • Bổ sung quy trình thực nghiệm và hệ thống dữ liệu phổ nghiệm cho nhóm dẫn xuất hidroxi quinolyliden axetophenon, vốn là nhóm hợp chất còn ít được công bố trong các tài liệu tham khảo trước đó.
    • Cung cấp một dẫn xuất quinolin mới chứa đồng thời khung liên hợp $\alpha,\beta$-không no và nguyên tử iod ở vị trí para, tạo tiền đề quan trọng cho các nghiên cứu tiếp theo về hoạt tính sinh học và khả năng tạo phức kim loại.
  • Đề xuất từ tác giả: Đề xuất tiếp tục nghiên cứu khảo sát các phản ứng tạo phức chelate của hợp chất tổng hợp với các ion kim loại chuyển tiếp phục vụ hóa phân tích, đồng thời tiến hành các thử nghiệm sinh học định lượng.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của đề tài:
    • Đề tài tập trung chủ yếu vào quy trình tổng hợp hữu cơ và xác định cấu trúc hóa lý, chưa tiến hành thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học thực tế (kháng nấm, diệt khuẩn, chống lao) đối với hợp chất 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-iodophenyl)prop-2-en-1-on thu được.
    • Hiệu suất của phản ứng Reimer - Tiemann ở giai đoạn điều chế anđehit trung gian còn bị ảnh hưởng bởi các phản ứng phụ cạnh tranh trong môi trường kiềm đặc (hiện tượng nhựa hóa, tạo este octofomic với phenol tự do tới $20%$).
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:
    • Mở rộng thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro (kháng khuẩn, chống nấm, chống lao) của sản phẩm chalcon dị vòng chứa iod.
    • Khảo sát khả năng tạo phức nội vòng, độ bền nhiệt và hằng số bền của phức chất giữa 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-iodophenyl)prop-2-en-1-on với các ion kim loại nặng/kim loại chuyển tiếp phục vụ phân tích trọng lượng và phân tích quang phổ.
    • Thử nghiệm tổng hợp mở rộng các dẫn xuất quinolyliden axetophenon mang các nhóm thế halogen hoặc nhóm thế hữu cơ khác trên vòng axetophenon.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận mang lại giá trị học thuật và thực tiễn rõ rệt cho các nhóm đối tượng:

  • Đối tượng sử dụng: Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc chuyên ngành Hóa hữu cơ, Sư phạm Hóa học, Hóa dược và Hóa học phân tích.
  • Các nội dung có giá trị tham khảo chuyên sâu:
    • Phần tổng quan lý thuyết hệ thống hóa đầy đủ cơ chế thế electrophin nhân thơm ($S_E\text{Ar}$), các bằng chứng về cơ chế phức $\sigma$, cùng các bảng tổng hợp so sánh toàn diện về ưu nhược điểm, phạm vi áp dụng của các phương pháp formyl hóa nhân thơm (Gattermann - Koch, Adams, Vilsmeier, Reimer - Tiemann).
    • Khung lý thuyết phân tích cơ chế phản ứng ngưng tụ anđol - croton hóa (cơ chế enol, cacbocation và tách $E1cB$), phục vụ tốt cho công tác giảng dạy và học tập các học phần Hóa hữu cơ nâng cao.
    • Quy trình thực nghiệm tổng hợp 2 giai đoạn điều chế dẫn xuất chalcon dị vòng từ 8-hidroxiquinolin, cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết cho các nghiên cứu tổng hợp dị vòng quinolin.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao phản ứng thế electrophin ở nhân thơm ($S_E\text{Ar}$) lại xảy ra thuận lợi hơn phản ứng cộng?
Trả lời: Vòng thơm có năng lượng thơm hóa rất lớn (benzen là $36\text{ kcal/mol}$, naphtalen là $61\text{ kcal/mol}$). Phản ứng cộng sẽ phá vỡ hệ liên hợp kín bền vững của nhân thơm, trong khi phản ứng thế diễn ra qua sự tách proton ở giai đoạn 2 giúp tái lập hoàn toàn tính thơm bền vững của hệ thống.

2. Bằng chứng thực nghiệm nào khẳng định phản ứng $S_E\text{Ar}$ diễn ra theo cơ chế phức $\sigma$ thay vì cơ chế 1 giai đoạn?
Trả lời: Thực nghiệm nghiên cứu hiệu ứng đồng vị học khi nitro hóa $\text{C}_6\text{H}_6$ và $\text{C}_6\text{D}_6$ cho thấy tốc độ phản ứng không có sự khác biệt, chứng minh liên kết $\text{C}-\text{H}$ không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng chung. Ngoài ra, người ta đã phân lập được phức $\sigma$ trung gian dạng tinh thể rắn nóng chảy ở $-15^\circ\text{C}$ khi cho etyl florua phản ứng với mezitylen ở $-80^\circ\text{C}$ có mặt xúc tác $\text{BF}_3$.

3. Tác nhân electrophin trong phản ứng Reimer - Tiemann tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin là gì và tại sao hiệu suất phản ứng thường bị hạn chế?
Trả lời: Tác nhân electrophin thực sự là điclocacben ($:\text{CCl}_2$), sinh ra từ tương tác giữa $\text{CHCl}_3$ và $\text{KOH}$ đặc. Hiệu suất phản ứng bị hạn chế do các nguyên nhân: sản phẩm hidroxianđehit bị nhựa hóa một phần trong môi trường kiềm, phenol tham gia phản ứng phụ tạo este của axit octofomic $\text{HC(OC}_6\text{H}_5)_3$ (khiến lượng phenol chưa phản ứng tách ra sau khi axit hóa lên đến $20%$), và sự tạo thành các hợp chất kiểu quinon chứa clo.

4. Khi nào phản ứng đehidrat hóa sản phẩm anđol bằng xúc tác axit diễn ra theo cơ chế enol và khi nào theo cơ chế cacbocation?
Trả lời: Nếu ở phía gắn nhóm $-\text{OH}$ có nhóm thế hút electron, proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm $\text{C}=\text{O}$ ở xa hơn để tạo dạng enol rồi chuyển hóa thành hợp chất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no (cơ chế enol). Nếu ở phía gần nhóm $-\text{OH}$ có nhóm thế đẩy electron giúp ổn định điện tích dương, proton sẽ tấn công trực tiếp vào nhóm $-\text{OH}$ để tách $\text{H}_2\text{O}$ tạo cacbocation trung gian bền vững (cơ chế cacbocation).

5. Hợp chất mục tiêu 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-iodophenyl)prop-2-en-1-on được tổng hợp từ những nguyên liệu nào và bằng phản ứng gì?
Trả lời: Hợp chất được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ anđol - croton hóa (phản ứng Claisen - Schmidt) có xúc tác axit giữa anđehit trung gian 5-formyl-8-hidroxiquinolin và xeton thơm 4-iodoaxetophenon.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Bùi Thị Kim Hoa đã nghiên cứu và thực hiện thành công quy trình tổng hợp hữu cơ hai giai đoạn để điều chế dẫn xuất chalcon dị vòng mới 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-iodophenyl)prop-2-en-1-on từ nguyên liệu ban đầu 8-hidroxiquinolin. Công trình đã xây dựng một hệ thống cơ sở lý thuyết sâu sắc về phản ứng thế electrophin nhân thơm, các phương pháp formyl hóa và cơ chế phản ứng ngưng tụ anđol - croton hóa. Các hợp chất tổng hợp được xác định rõ ràng về thông số hóa lý và cấu trúc phân tử thông qua các phương pháp phổ nghiệm hồng ngoại ($\text{IR}$) và cộng hưởng từ hạt nhân ($\text{NMR}$). Kết quả nghiên cứu đóng góp nguồn dữ liệu thực nghiệm có giá trị khoa học cho chuyên ngành Hóa hữu cơ, đặt nền móng cho các hướng khảo sát tiếp theo về hoạt tính sinh học và ứng dụng phức chất phân tích của dẫn xuất quinolin.