Nghiên Cứu Tông Hợp Hóa Hữu Cơ Tại Trường Đại Học Sư Phạm TP.HCM

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3 acetyl 6 iodocoumarin, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề

• Tác giả: Tran Thi Duong
• Người hướng dẫn: Thầy Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tông Hợp Hóa Hữu Cơ: Phương Pháp và Kết Quả
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU
• 2. CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN
• 2.1. Khái niệm, cấu tạo
• 2.2. Một số phương pháp tổng hợp vòng cumarin
• 2.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin
• 2.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann
• 2.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig
• 2.3. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng thiazole
• 2.3.1. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch
• 2.3.2. Phương pháp Cook-Heibron
• 2.3.3. Phương pháp 3
• 2.3.4. Phương pháp 4
• 2.4. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất thiazole có chứa khung coumarin
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
• 3.1. Sơ đồ phản ứng
• 3.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A)
• 3.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B)
• 3.4. Phương trình phản ứng
• 3.5. Tổng hợp 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
• 3.6. Tổng hợp 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
• 3.7. Tổng hợp 3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 5. CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên Cứu Tông Hợp Hóa Hữu Cơ

Nghiên cứu tông hợp hóa hữu cơ là một lĩnh vực quan trọng trong hóa học, đặc biệt trong việc phát triển các hợp chất mới có hoạt tính sinh học. Các phương pháp tông hợp hiện đại đã giúp tạo ra nhiều hợp chất phức tạp với cấu trúc đa dạng. Việc hiểu rõ về các phương pháp tông hợp này không chỉ giúp nâng cao hiệu quả nghiên cứu mà còn mở ra nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghiệp.

1.1. Khái niệm và vai trò của tông hợp hóa hữu cơ

Tông hợp hóa hữu cơ là quá trình tạo ra các hợp chất hữu cơ mới thông qua các phản ứng hóa học. Vai trò của nó rất quan trọng trong việc phát triển dược phẩm và vật liệu mới.

1.2. Lịch sử phát triển của tông hợp hóa hữu cơ

Lịch sử tông hợp hóa hữu cơ bắt đầu từ những năm đầu thế kỷ 19, với nhiều phát minh quan trọng đã mở ra hướng đi mới cho ngành hóa học. Các phương pháp tông hợp đã được cải tiến qua từng thời kỳ.

II. Những thách thức trong Nghiên Cứu Tông Hợp Hóa Hữu Cơ

Mặc dù có nhiều tiến bộ, nhưng nghiên cứu tông hợp hóa hữu cơ vẫn đối mặt với nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất thấp, độ chọn lọc không cao và chi phí sản xuất cao là những yếu tố cần được giải quyết. Việc tìm kiếm các phương pháp tông hợp mới và hiệu quả hơn là rất cần thiết.

2.1. Vấn đề về hiệu suất và độ chọn lọc

Hiệu suất và độ chọn lọc là hai yếu tố quan trọng trong tông hợp hóa hữu cơ. Nhiều phản ứng vẫn chưa đạt được hiệu suất mong muốn, dẫn đến lãng phí nguyên liệu.

2.2. Chi phí sản xuất và tính khả thi

Chi phí sản xuất cao có thể làm giảm tính khả thi của các phương pháp tông hợp mới. Cần có các nghiên cứu để tối ưu hóa quy trình và giảm chi phí.

III. Phương pháp tông hợp hóa hữu cơ hiệu quả

Có nhiều phương pháp tông hợp hóa hữu cơ đã được phát triển, mỗi phương pháp có ưu điểm và nhược điểm riêng. Các phương pháp như ngưng tụ Perkin, Pechmann và Wittig là những ví dụ điển hình. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp sẽ ảnh hưởng lớn đến kết quả nghiên cứu.

3.1. Phương pháp ngưng tụ Perkin

Phương pháp ngưng tụ Perkin là một trong những phương pháp đơn giản và hiệu quả để tổng hợp cumarin. Phương pháp này sử dụng salicyaldehyde và anhidrit axetic làm nguyên liệu chính.

3.2. Phương pháp Pechmann

Phương pháp Pechmann sử dụng phenol và axit cacboxylic để tổng hợp cumarin. Phương pháp này thường cho hiệu suất cao và được áp dụng rộng rãi trong nghiên cứu.

3.3. Phương pháp Wittig

Phương pháp Wittig cho phép tổng hợp các dẫn xuất của cumarin thông qua phản ứng với các hợp chất phosphonium. Đây là một phương pháp linh hoạt và hiệu quả.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu tông hợp hóa hữu cơ đã mang lại nhiều kết quả đáng kể. Các hợp chất mới được tổng hợp không chỉ có hoạt tính sinh học cao mà còn có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Việc nghiên cứu và phát triển các hợp chất này sẽ tiếp tục là một lĩnh vực hấp dẫn trong tương lai.

4.1. Các hợp chất có hoạt tính sinh học

Nhiều hợp chất được tổng hợp từ tông hợp hóa hữu cơ đã cho thấy hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các bệnh nguy hiểm như ung thư và HIV.

4.2. Ứng dụng trong ngành dược phẩm

Các hợp chất tông hợp được ứng dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm, từ việc phát triển thuốc mới đến cải tiến các phương pháp điều trị hiện có.

V. Kết luận và triển vọng tương lai

Nghiên cứu tông hợp hóa hữu cơ sẽ tiếp tục phát triển mạnh mẽ trong tương lai. Các phương pháp mới và công nghệ tiên tiến sẽ giúp nâng cao hiệu quả và giảm chi phí sản xuất. Việc nghiên cứu các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao sẽ mở ra nhiều cơ hội trong ngành dược phẩm và công nghiệp hóa chất.

5.1. Tương lai của nghiên cứu tông hợp hóa hữu cơ

Tương lai của nghiên cứu tông hợp hóa hữu cơ hứa hẹn sẽ có nhiều đột phá mới, với sự phát triển của công nghệ và phương pháp tông hợp hiện đại.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Định hướng nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc phát triển các hợp chất mới và cải tiến quy trình tông hợp để đạt được hiệu quả cao hơn.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ hiện đại, nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học cao là một trong những hướng phát triển mũi nhọn nhằm tạo ra các tiền chất dược phẩm ứng dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh. Dị vòng coumarin (cumarin) và dị vòng thiazole cùng các dẫn xuất liên kết của chúng là các cấu trúc phân tử thu hút sự quan tâm của nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới. Các công trình công bố cho thấy những hợp chất chứa khung coumarin gắn với dị vòng thiazole mang nhiều hoạt tính sinh học có giá trị dược lý như: kháng khuẩn, chống virus HIV, chống đông tụ máu, chống dị ứng, chống vi trùng, hạ huyết áp, ức chế kênh chuyển đổi ion canxi và tác động lên hệ mạch vành. Bên cạnh ứng dụng y dược học, các dẫn xuất này còn được sử dụng làm phẩm nhuộm và phụ gia tăng độ bền cho chất dẻo.

Nhằm đóng góp thêm dữ liệu thực nghiệm về cấu tạo, phương pháp tổng hợp và tính chất của hệ dị vòng lai hóa giữa coumarin và thiazole, khóa luận cử nhân hóa học của sinh viên Trần Thị Dưỡng (thực hiện tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của thầy Nguyễn Tiến Công, tháng 5 năm 2012) đã tập trung vào đề tài: "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocoumarin".

Nhiệm vụ nghiên cứu được xác định cụ thể theo các bước:

1. Đi từ chất đầu là salicylaldehyde (2-hydroxybenzaldehyde), thực hiện phản ứng iod hóa để tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (hợp chất A).
2. Thực hiện phản ứng ngưng tụ vòng hóa hợp chất (A) với ethyl acetoacetate để tạo khung 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (hợp chất B), sau đó brom hóa nhóm acetyl để thu được 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (hợp chất C).
3. Sử dụng hợp chất (C) làm tác nhân trung gian phản ứng với thiourea để tổng hợp 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (hợp chất D), hoặc phản ứng với các dẫn xuất thiosemicarbazone (F1–F4) để tổng hợp chuỗi hợp chất lai chứa dị vòng thiazolyl-hydrazinyl gắn khung 6-iodocoumarin (D1, D2, D3, D4).
4. Tổng hợp các hợp chất trung gian thiosemicarbazone (F1–F4) từ các aldehyde thơm tương ứng với thiosemicarbazide.
5. Xác định cấu trúc, độ tinh khiết và tính chất vật lý của toàn bộ các sản phẩm tổng hợp được thông qua đo nhiệt độ nóng chảy ($t^\circ_\text{nc}$), phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).

Đối tượng nghiên cứu là chuỗi chuyển hóa hóa học từ salicylaldehyde qua khung 6-iodocoumarin đến hệ dị vòng 1,3-thiazole và các dẫn xuất semicarbazone gắn khung chromen-2-one. Phạm vi nghiên cứu được tiến hành trong điều kiện phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và các phản ứng nền tảng

Tác giả hệ thống hóa cơ sở lý thuyết về cấu tạo điện tử và các phương pháp tổng hợp hai hệ dị vòng chính:

1. Cấu trúc và tổng hợp dị vòng coumarin:

   • Cấu trúc hệ chromen-2-one (benzo-$\alpha$-pyrone) có tính liên hợp cao.
   • Các phương pháp tổng hợp vòng coumarin tiêu biểu:
     • Phản ứng ngưng tụ Perkin: Phản ứng giữa salicylaldehyde và anhydride acetic với xúc tác natri axetat hoặc ngưng tụ Knoevenagel với dẫn xuất malonate/piperidine dưới tác dụng nhiệt hoặc vi sóng.
     • Phản ứng ngưng tụ Pechmann: Phản ứng giữa phenol (hoặc dẫn xuất phenol như resorcinol) với hợp chất $\beta$-ketoester (như ethyl acetoacetate) dưới xúc tác acid hoặc base.
     • Phản ứng Wittig: Tác dụng giữa dẫn xuất salicylaldehyde với phosphorane $\text{Ph}_3\text{P}=\text{C}(\text{R}_1)(\text{R}_2)$ để tạo khung coumarin thế.

2. Cấu trúc và tổng hợp dị vòng 1,3-thiazole:

   • Dị vòng 5 cạnh phẳng chứa 1 dị tố nitơ ($N_3$) và 1 dị tố lưu huỳnh ($S_1$) với hệ $6\pi$ electron liên hợp. Cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ không tham gia vào hệ thơm $6\pi$, tạo ra tính base và tâm ái nhân cho dị vòng.
   • Các phương pháp tổng hợp dị vòng thiazole:
     • Tổng hợp Hantzsch: Phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa $\alpha$-haloketone (hoặc $\alpha$-halo carbonyl) với thioamide hoặc thiourea. Phản ứng với thiourea tạo sản phẩm 2-aminothiazole với hiệu suất cao trong môi trường acid hoặc đệm base nhẹ ($\text{CH}_3\text{COONa}$).
     • Phương pháp Cook-Heilbron: Phản ứng giữa $\alpha$-aminonitrile với carbon disulfide ($\text{CS}_2$) tạo 5-amino-2-mercaptothiazole.
     • Phương pháp qua muối thiocyanate: Phản ứng của $\alpha$-haloketone với muối $\text{KSCN}/\text{NaSCN}$ tạo trung gian $\alpha$-thiocyanatocetone, sau đó đóng vòng nội phân tử với sự có mặt của $\text{NH}_4\text{OAc}/\text{Al}_2\text{O}_3$ trong benzene ở $80^\circ\text{C}$.
     • Phương pháp tương tự Paal-Knorr: Đóng vòng các hợp chất 1,4-dicarbonyl có cầu nối lưu huỳnh.

Phương pháp nghiên cứu và phân tích thực nghiệm

• Phương pháp thực nghiệm tổng hợp hữu cơ: Sử dụng kỹ thuật đun hồi lưu nhiệt truyền thống kết hợp kỹ thuật chiếu xạ vi sóng (công suất vi sóng 450 W ở mức 50% trong 90 giây đối với phản ứng ngưng tụ Pechmann tạo chất B) nhằm rút ngắn thời gian phản ứng.
• Phương pháp tinh chế và tách chất: Kỹ thuật kết tinh lại phân đoạn trong các hệ dung môi thích hợp gồm ethanol : nước, dioxane : nước, và $N,N$-dimethylformamide (DMF) : nước.
• Phương pháp phân tích cấu trúc hóa lý:
  • Đo điểm nóng chảy ($t^\circ_\text{nc}$) trên máy đo điểm nóng chảy chuyên dụng.
  • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) ghi nhận các dao động hóa trị đặc trưng của các liên kết $\text{O-H}$, $\text{C=O}$ (lacton và ketone), $\text{C=C}$ thơm, $\text{C-I}$, $\text{C-Br}$, $\text{N-H}$, $\text{NH}_2$.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) xác định độ dịch chuyển hóa học ($\delta$, ppm), độ bội tín hiệu (singlet, doublet, doublet-doublet) và hằng số tương tác spin-spin ($J$, Hz) của từng proton trong phân tử.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Mở đầu

Trình bày tổng quan về tầm quan trọng của hóa học hữu cơ trong việc tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học. Nêu rõ giá trị dược lý của dị vòng coumarin và thiazole đối với các bệnh tim mạch, vi sinh, co giật và miễn dịch. Xác định mục đích, đối tượng, nhiệm vụ kỹ thuật và quy trình thực nghiệm tổng thể của khóa luận.

Chương II: Tổng quan

Hệ thống hóa tài liệu khoa học trong và ngoài nước về:

• Cấu tạo phân tử, mật độ electron và độ dài liên kết của dị vòng 1,3-thiazole.
• Bốn phương pháp tổng hợp vòng coumarin và bốn phương pháp tổng hợp vòng thiazole.
• Dẫn chứng các công trình tổng hợp trước đó: nghiên cứu của Deepthi Kini và Manjunath Ghate về dẫn xuất thiazolidin-4-one coumarin có tác dụng giảm mỡ; nghiên cứu của Nadeem Siddiqui, M. Faiz Arshad, Suroor A. Khan về dẫn xuất coumarin gắn thiazolyl semicarbazone có hoạt tính chống co giật; nghiên cứu của Rao V.R. về hoạt tính diệt nấm, kháng khuẩn của coumarin thế.

Chương III: Thực nghiệm

Mô tả chi tiết quy trình hóa học, tỷ lệ mol, lượng hóa chất, điều kiện nhiệt độ, dung môi và phương pháp kết tinh lại cho từng phản ứng:

• Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A): Phản ứng iod hóa salicylaldehyde bằng hệ $\text{KI} + \text{NaClO}$ trong methanol ở $0-5^\circ\text{C}$, acid hóa bằng $\text{HCl}$ 2N.
• Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B): Ngưng tụ giữa chất (A) và ethyl acetoacetate với xúc tác piperidine dưới bức xạ vi sóng 450 W (50% công suất, 90 giây).
• Tổng hợp 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C): Brom hóa chất (B) bằng dung dịch $\text{Br}_2$ trong dioxane ở nhiệt độ phòng và ủ qua đêm.
• Tổng hợp 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D): Ngưng tụ giữa chất (C) và thiourea trong dioxane có mặt natri axetat, đun hồi lưu 1 giờ.
• Tổng hợp 4 dẫn xuất thiosemicarbazone (F1–F4): Ngưng tụ thiosemicarbazide với 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (F1), 2-nitrobenzaldehyde (F2), 4-chlorobenzaldehyde (F3), 4-methoxybenzaldehyde (F4) trong ethanol, đun hồi lưu 1 giờ.
• Tổng hợp 4 dẫn xuất thiazolyl semicarbazone (D1–D4): Ngưng tụ giữa chất (C) và các thiosemicarbazone (F1–F4) trong dioxane với xúc tác $\text{CH}_3\text{COONa}$, đun hồi lưu 1 giờ.

Chương IV: Kết quả và thảo luận

Thảo luận cơ chế phản ứng, biện luận phổ IR và phổ $^1\text{H-NMR}$ cho từng sản phẩm:

• Cơ chế iod hóa chất A: Phản ứng thế ái điện tử vào nhân thơm ($S_\text{E}\text{Ar}$). $\text{NaClO}$ oxy hóa $\text{KI}$ giải phóng $\text{I}_2$ ái điện tử; $\text{NaOH}$ 5N hỗ trợ deproton hóa nhóm $-\text{OH}$ tạo $-\text{O}^-$, làm tăng hoạt hóa nhân thơm ở vị trí para.
• Cơ chế ngưng tụ Pechmann chất B: Cặp electron trên oxy nhóm $-\text{OH}$ tấn công ái nhân vào carbon carbonyl của ester, sau đó piperidine tách proton tạo carbanion đóng vòng vào nhóm $-\text{CHO}$ và tách nước.
• Cơ chế brom hóa chất C: Nhóm acetyl chuyển hóa qua dạng enol trung gian hoạt động, tấn công phân tử brom và giải phóng $\text{HBr}$ đóng vai trò tự xúc tác.
• Cơ chế đóng vòng Hantzsch (D và D1–D4): Giai đoạn 1 tách $\text{HBr}$ hình thành liên kết $\text{C-S}$; Giai đoạn 2 nhóm $-\text{NH}_2$ tấn công ái nhân vào carbonyl $\text{C=O}$, tách một phân tử nước và hỗ biến (tautomer hóa) bền vững về hệ dị vòng thơm thiazole.
• Biện luận dữ liệu phổ: Chứng minh sự biến đổi nhóm chức (sự mất đi đỉnh carbonyl ketone tại $1676\text{ cm}^{-1}$ khi đóng vòng thiazole, sự xuất hiện tín hiệu singlet $-\text{CH}_2\text{Br}$ tại $\delta = 4.878\text{ ppm}$, độ chẻ tín hiệu vòng thơm ortho-meta của hệ coumarin 6-thế).

Chương V: Kết luận và đề xuất

Tổng kết toàn bộ chuỗi phản ứng thực nghiệm đã hoàn thành, ghi nhận các cấu trúc tổng hợp thành công và kiến nghị định hướng nghiên cứu tiếp theo.

---

Kết quả và đóng góp

Số liệu thực nghiệm tổng hợp các hợp chất

Quá trình thực nghiệm đã tổng hợp và xác định đặc trưng hóa lý của 9 hợp chất chính và 4 hợp chất trung gian thiosemicarbazone:

Ký hiệu	Tên gọi hóa học / Cấu trúc	Công thức phân tử	Màu sắc / Trạng thái	Nhiệt độ nóng chảy ($t^\circ_\text{nc}$)	Dung môi kết tinh lại
A	2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde	$\text{C}_7\text{H}_5\text{IO}_2$	Vàng nhạt	$98^\circ\text{C}$	Rượu : nước
B	3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one	$\text{C}_{11}\text{H}_7\text{IO}_3$	Vàng nâu	$203^\circ\text{C}$	Dioxane : nước
C	3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one	$\text{C}_{11}\text{H}_6\text{IO}_3\text{Br}$	Vàng rơm	$189.4^\circ\text{C}$	Dioxane : nước
D	3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one	$\text{C}_{12}\text{H}_7\text{IN}_2\text{O}_2\text{S}$	Vàng rơm	$183^\circ\text{C}$	Rượu : nước
F1	2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide	$\text{C}_8\text{H}_8\text{OSN}_3\text{Br}$	Chất rắn vàng nhạt	Phù hợp tài liệu	Ethanol
F2	2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinecarbothioamide	$\text{C}_8\text{H}_8\text{O}_2\text{SN}_4$	Dạng bột màu vàng	Phù hợp tài liệu	Ethanol
F3	2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinecarbothioamide	$\text{C}_8\text{H}_8\text{SN}_3\text{Cl}$	Tinh thể trắng xanh	Phù hợp tài liệu	Ethanol
F4	2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide	$\text{C}9\text{H}{11}\text{OSN}_3$	Tinh thể màu trắng	Phù hợp tài liệu	Ethanol
D1	3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one	$\text{C}{19}\text{H}{11}\text{IBrN}_3\text{O}_3\text{S}$	Màu nâu	Đo xác định	DMF : nước
D2	3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one	$\text{C}{19}\text{H}{11}\text{IN}_4\text{O}_4\text{S}$	Đỏ cam	$302.2^\circ\text{C}$	DMF : nước
D3	3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one	$\text{C}{19}\text{H}{11}\text{IClN}_3\text{O}_2\text{S}$	Vàng nhạt	$283^\circ\text{C}$	DMF : nước
D4	3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one	$\text{C}{20}\text{H}{14}\text{IN}_3\text{O}_3\text{S}$	Vàng nâu	$247^\circ\text{C}$	DMF : nước

Dữ liệu phân tích phổ của các hợp chất then chốt

Hợp chất	Dữ liệu phổ hồng ngoại IR ($\nu, \text{cm}^{-1}$)	Dữ liệu phổ cộng hưởng từ proton $^1\text{H-NMR}$ ($\delta, \text{ppm}$; $J, \text{Hz}$)
A	$3100-3350\ (\text{O-H})$; $1668\ (\text{C=O})$; $2874\ (\text{C(O)-H})$; $1604, 1466\ (\text{C=C}_\text{thơm})$; $557\ (\text{C-I})$	$6.850\ (\text{d}, 1\text{H}, J=9, \text{H}_3)$; $7.771\ (\text{dd}, 1\text{H}, J=2.5, J=9, \text{H}_4)$; $7.926\ (\text{d}, 1\text{H}, J=2.5, \text{H}_6)$; $10.160\ (\text{s}, 1\text{H}, -\text{CHO})$; $10.926\ (\text{s}, 1\text{H}, -\text{OH})$
B	Mất $\text{O-H}$; $1728\ (\text{C=O}\text{lacton})$; $1686\ (\text{C=O}\text{acetyl})$; $3037\ (\text{C}{sp^2}\text{-H})$; $2945\ (\text{C}{sp^3}\text{-H})$; $1601, 1470\ (\text{C=C})$; $559\ (\text{C-I})$	$2.580\ (\text{s}, 3\text{H}, -\text{CH}_3)$; $8.583\ (\text{s}, 1\text{H}, \text{H}_4)$; $7.293\ (\text{d}, 1\text{H}, J=9, \text{H}_8)$; $8.016\ (\text{dd}, 1\text{H}, J=2, J=8.5, \text{H}_7)$; $8.354\ (\text{d}, 1\text{H}, J=2, \text{H}_5)$
C	$1728\ (\text{C=O}\text{lacton})$; $1676\ (\text{C=O}{-\text{COCH}2\text{Br}})$; $3000-3100\ (\text{C}{sp^2}\text{-H})$; $2850-2950\ (\text{C}_{sp^3}\text{-H})$; $559\ (\text{C-I})$; $684\ (\text{C-Br})$	$4.878\ (\text{s}, 2\text{H}, -\text{CH}_2\text{Br})$; $8.744\ (\text{s}, 1\text{H}, \text{H}_4)$; $7.301\ (\text{d}, 1\text{H}, J=8.5, \text{H}_8)$; $8.039\ (\text{dd}, 1\text{H}, J=2, J=9, \text{H}_7)$; $8.374\ (\text{d}, 1\text{H}, J=2, \text{H}_5)$
D	$3300-3400\ (\text{vân đôi } -\text{NH}2)$; $1712\ (\text{C=O}\text{lacton})$; $3138, 3202\ (\text{C}_{sp^2}\text{-H})$; $1614, 1471\ (\text{C=C})$	$7.168\ (\text{s}, 2\text{H}, -\text{NH}_2)$; $8.478\ (\text{s}, 1\text{H}, \text{H}_4\ \text{coumarin})$; $7.531\ (\text{s}, 1\text{H}, \text{H}_5\ \text{thiazole})$; $7.245\ (\text{d}, 1\text{H}, J=8.5, \text{H}_8)$; $7.869\ (\text{dd}, 1\text{H}, J=2, J=8.5, \text{H}_7)$; $8.281\ (\text{d}, 1\text{H}, \text{H}_5)$
D1-D4	Dải đơn $3400-3600\ (-\text{NH}-)$ thay thế vân đôi $-\text{NH}2$; $1700-1770\ (\text{C=O}\text{lacton})$; $1430-1515\ (\text{C=C}_\text{thơm})$; riêng D1 có vân tù chập $-\text{OH}$ và $-\text{NH}$ tại $3400-3600$, vân $\text{C-Br}$ tại $667$	Cấu trúc được xác nhận đồng nhất với công thức dự kiến

Đóng góp của khóa luận

• Đã thiết lập được quy trình tổng hợp hoàn chỉnh gồm nhiều giai đoạn liên tiếp từ salicylaldehyde qua trung gian 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one để gắn dị vòng 1,3-thiazole.
• Ứng dụng thành công vi sóng vào phản ứng ngưng tụ Pechmann tổng hợp chất (B) với thời gian 90 giây ở công suất 450 W (50%), mang lại hiệu quả thực nghiệm cao.
• Tổng hợp thành công một chuỗi các hợp chất mới lai ghép giữa khung 6-iodocoumarin và dẫn xuất hydrazinyl-thiazole (D1, D2, D3, D4), cung cấp đầy đủ dữ liệu phổ IR, $^1\text{H-NMR}$ và nhiệt độ nóng chảy cho ngân hàng dữ liệu hợp chất hữu cơ.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận ghi nhận các giới hạn trong khuôn khổ thực nghiệm và định hướng mở rộng:

• Chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học trực tiếp (in vitro kháng khuẩn, kháng nấm, chống đông tụ máu, thử độc tính tế bào) trên các hợp chất mới tổng hợp (D, D1–D4) do giới hạn về điều kiện trang thiết bị và thời gian của khóa luận cử nhân.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo được đề xuất:
  • Khảo sát tối ưu hóa hiệu suất tổng hợp của các giai đoạn brom hóa và đóng vòng Hantzsch với các dẫn xuất semicarbazone khác nhau.
  • Gửi mẫu thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, diệt nấm mốc, chống co giật và ức chế tế bào ung thư) nhằm đối chiếu với các nghiên cứu tương tự trong y dược học.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo chuyên ngành hữu ích cho:

• Sinh viên và học viên cao học ngành Hóa học, Sư phạm Hóa học, Hóa Dược: Cung cấp tài liệu tra cứu quy trình thực nghiệm chi tiết về các phản ứng tổng hợp hữu cơ kinh điển (ngưng tụ Pechmann, ngưng tụ Hantzsch, phản ứng thế electrophile nhân thơm).
• Nhà nghiên cứu tổng hợp dị vòng: Tham khảo quy trình ứng dụng lò vi sóng trong đóng vòng coumarin và phương pháp brom hóa có kiểm soát nhóm acetyl gắn trên dị vòng.
• Người học phân tích phổ cấu trúc: Cung cấp tài liệu thực hành mẫu mực về cách đọc, phân tích và quy kết độ dịch chuyển hóa học, tương tác spin-spin ($J$) trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) và phổ hồng ngoại (IR) của các hợp chất dị vòng đa chức.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao trong phản ứng iod hóa salicylaldehyde cần duy trì nhiệt độ ở $0-5^\circ\text{C}$ và bổ sung dung dịch $\text{NaOH}$ 5N?
Nhiệt độ $0-5^\circ\text{C}$ giúp ngăn chặn sự phân hủy của tác nhân oxy hóa $\text{NaClO}$ thành oxy nguyên tử và hạn chế phản ứng thế iod vào hai vị trí trên nhân thơm. Việc thêm từng giọt $\text{NaOH}$ 5N nhằm hai mục đích: (1) trung hòa lượng acid $\text{HI}$ sinh ra giúp cân bằng phản ứng chuyển dịch sang phải; (2) tách proton của nhóm $-\text{OH}$ tạo ion phenolate ($-\text{O}^-$), tăng mật độ điện tích âm và hoạt hóa nhân thơm tại vị trí ái điện tử para.

2. Phản ứng tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) diễn ra theo cơ chế nào và có cải tiến gì về điều kiện phản ứng?
Phản ứng diễn ra theo cơ chế ngưng tụ Pechmann trong môi trường base: oxy của nhóm $-\text{OH}$ tấn công ái nhân vào carbonyl của ethyl acetoacetate, sau đó piperidine tách proton tạo carbanion tấn công vào carbonyl $-\text{CHO}$ và tách nước đóng vòng. Nghiên cứu đã ứng dụng chiếu xạ vi sóng công suất 450 W (ở mức 50%) trong thời gian ngắn (90 giây), thu được 6.2 g sản phẩm màu vàng nâu với điểm nóng chảy $203^\circ\text{C}$.

3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ đã chứng minh sự tạo thành của hợp chất brom hóa (C) từ hợp chất (B) như thế nào?
Trên phổ $^1\text{H-NMR}$, hợp chất (C) có sự xuất hiện của tín hiệu singlet tích phân 2 proton tại $\delta = 4.878\text{ ppm}$ tương ứng với nhóm $-\text{CH}_2\text{Br}$, thay thế hoàn toàn cho tín hiệu singlet 3 proton của nhóm $-\text{COCH}_3$ ở $\delta = 2.580\text{ ppm}$ trên chất (B). Vị trí tín hiệu bị dịch chuyển về phía trường yếu hơn do nguyên tử brom có độ âm điện lớn hút electron, làm giảm độ chắn từ trường của các proton liên kết.

4. Dị vòng 1,3-thiazole trong hợp chất (D) được hình thành qua phản ứng gì và cơ chế đóng vòng diễn ra ra sao?
Hợp chất (D) được hình thành qua phản ứng ngưng tụ Hantzsch giữa 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) và thiourea với xúc tác natri axetat trong dioxane đun hồi lưu 1 giờ. Cơ chế gồm 2 giai đoạn: Giai đoạn 1 tách $\text{HBr}$ tạo liên kết $\text{C-S}$; Giai đoạn 2 nhóm $-\text{NH}_2$ tấn công ái nhân vào carbon carbonyl, sau đó tách một phân tử nước và hỗ biến (tautomer hóa) về dạng dị vòng thơm 2-aminothiazole bền vững.

5. Điểm khác biệt rõ rệt nhất trên phổ hồng ngoại (IR) giữa dẫn xuất 2-aminothiazole (D) và các dẫn xuất thiazolyl semicarbazone (D1–D4) là gì?
Trên phổ IR của chất (D), nhóm amin tự do thể hiện dạng vân đôi hấp thụ có cường độ trung bình trong vùng $3300-3400\text{ cm}^{-1}$. Khi chuyển sang các dẫn xuất semicarbazone (D1–D4), vân đôi này biến mất và được thay thế bằng vân đơn hấp thụ trong vùng $3400-3600\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho nhóm liên kết $-\text{NH}-$.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trần Thị Dưỡng đã thực hiện thành công chuỗi tổng hợp đa bước đi từ salicylaldehyde để tạo ra các hợp chất dị vòng lai chứa khung 6-iodocoumarin liên kết với 1,3-thiazole và các dẫn xuất semicarbazone. Quy trình thực nghiệm được xây dựng chặt chẽ, có sự kết hợp hiệu quả giữa phương pháp ngưng tụ truyền thống và hỗ trợ vi sóng. Toàn bộ các sản phẩm tạo thành đều được làm sạch và xác thực cấu trúc phân tử rõ ràng thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại IR và phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$. Công trình cung cấp nguồn dữ liệu thực nghiệm có độ tin cậy cao cho các nghiên cứu tiếp theo về hóa học dị vòng và hóa dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH 0 LL) x KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHAN HOA HOC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ TRAN THI DUONG TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012 BỘ GIÁO ĐỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH œø L] x KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Sinh viên thực hiện: TRAN THỊ DƯỠNG TP.Hà Chí Minh, thang 5 năm 2012 Lời cảm ơn Dé hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu này em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình hoàn thành đề tài. Bên cạnh đó em cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn đối với các thầy cô đang công tác tại khoa Hóa, các thầy cô phụ trách phòng thí nghiệm khoa Hóa trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho em hoàn thành luận văn được thuận lợi. Cuối cùng xin được cảm ơn các bạn sinh viên phòng tông hợp hữu co, các bạn lớp Hóa 4C đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài. Tôi xin trân trọng cảm ơn.

CHƯCNG:MO ĐẤU oneeaneannrrnrirreentrnntirtiittigitiritititistollinsittistnsitoai 7 CHWỮGNGIHTRONGOUHAN Guiieieaoioaeioiaaeaioaaoeooeoaiooaoieiroaannonao 7 II), KTHIATNH NGA TA ng nan Ỷnnnandonnnaeal 9 II. MỘT SO PHƯƠNG PHAP TONG HỢP VÒNG CUMARIN. Tông hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin. Tông hợp cumarin theo phương pháp Pechmann.

Tong hợp cumarin theo phương pháp Wittig. MOT SO PHƯƠNG PHAP TONG HỢP DI VÒNG THIAZOLE. Phương pháp 1: Tông hợp Hantzsch. Phương pháp Cook-Heibron.

Phương pháp 3. PhươnEPHSDA:::::::¡:i:sa¿inoiiiiiioiitiiiiiiiiiigititit21112211651132114611381852213221835 15 11. HOẠT TÍNH SINH HOC CUA MOT SO HOP CHAT THIAZOLE CO CHUA KHUNG COUMARIN Wisscssscssisssscasscasssassssasssasssasssaassaacssasssaaseasssassssasseatasasssnassaaacaasszazies 16 CHUGNG DTC NGRIBIM noonoioooiooeoooooooooooopoooooooooooaooaia 20 T1. SO DOPHAN UNG scnnnsninnnniinnbninnnniniintiioiiniistitieiisiitleiiasigbegiassiiesgsad 20 III.

Tông hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A). Tông hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B). Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6- IÔd0=2175CBTOIHIET22=0I16 (II )Lii40:16100542011120102112151223011340031126211232115133311333535335351330315535951382 25 I6. + - -- << Ă sọ HH cg 27 I7.

Tổng hợp 3-(2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2/7- CHOMEN=2=ON6 (D5) cianiinisitingiisg5t0150121105519201285135314655658558555365658855853388808868958358588888855 28 IL8. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl }-6-iodo-2H- CHUOMEM=2-ONES (Dg) scieesiveciscssssassnasieasiverivessecsissaiseaisvossverisectessdsediseasanesinesiseriseaieaassneiins 29 IL. Tong hop các dẫn xuất của thiosemicarbazone. 3 Í CHUONG IV:KET QUA VÀ THẢO LUẬN.

Tông hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A).c55c552ccsccsccsvccsrrscree 33 DV A12: archaea? saaaanaorasauronranneearroaaanaorneaeaornnÔ vn. 35 BDSG, Wve BAN 11s ses scscaccecseszesscozasasscsscearcscsssssseecsscasssessscnssensesesssnsestsveatees 35 F32 Eh SENIOR ssc ŸỶẽ ỶỶŸẽ an onnnnanni 36 IV. Tong hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B).-2-c-5ccc-cc 37 IV. Cơ chế phản ứng: .NtiiênRi ena BANG eaeaeaesirnoaninnitiottiittetttitingtiaatissttigstsaitgssinsa 38 230 PAG Eien ini Ove asco sesacassssesscesssccsascssansserscaanssrsteqnarensersaovuasicspesrasaises 38 j2 PB II sce ces cc sce es cesccescascceseessncaseesssesqrssitestseeeeseesstestnesieseaes 39 IH.

Phwong trình pRẩN!ñiB:::::icsoniooiiioiaiiiiiiieiiiisitsitisgiiasitiagiã15.sải 40 T:2:5:IC0656IDNEHIWHTuossncenissieseeessto2zt0625160166100221012316361330102411033059033510231102211 40 T31. N ng Esc ssesscesnecrsicccasensanssernscinenecnnsnunnaenaearaunanasiaed 42 D3311, IEhôhDnBIBDRTLiasssiiaosioeiisiiobioiobidiotgiiooiidiiiaiazaniisauaei 42 "7` E7 DRI cee anccseccszeczsescscezescsessscecesesesereeneecsesssessstesersssesuecrsreenses 43 IV. Phương trình phan Ứng:.- HH net 44 TA. Phổ hồng ngoại.

ih On| Se 46 IV. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone. Phương trình phản tng. ce cccceteetseeseeeeeecesseseeseceeseseeeeeeeseeenes 48 TVS 2.

(Cũthế pPhân(ữBE:::‹::::c:cc:cccc2222222:222012 165 020410050520520552 sài án sua sở48 IV. Tổng hợp một số hợp chất chứa dj vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocumarin với các dẫn xuất của semicarbazone. Phương trình phản Ứng. HH HH ng 4§ I6”.

© chile ph Ho eanenrniornaaorrssrroneooiesiireerrre 48 BGS) NHiÊnfiiiEfNiiffBosuasnasnasnnaonoonnoitiitiionooroaiiioitiiaiioaiiosoingsaasitosansi 49 BOG: ini Paes tne AR OOM cece csccsecessccsascczasccesszesssosssznssccssnussseccsscenscassaniastocasioed 49 CHƯƠNG V: KET LUẬN VA DE XUÁTT.- 2-5 s23 E3 EeEEEErEzzxrzervee 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHUONG I: MỞ DAU Trong những thập ky gần đây ngành hóa học. đặc biệt là hoá học hữu cơ đã có những bước phát triển kỳ diệu. Rat nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được tông hợp và nghiên cứu. Trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phương pháp tông hợp mới đem lại hiệu quả cao.

Những hướng nghiên cứu này đã đạt được thành tựu to lớn về các tng dụng rộng rãi trong cuộc sông. Trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tông hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu câu thiết yếu trong cuộc sống. Các di vòng cumarin, thiazole và các dẫn xuất của chúng đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. do chúng là các hợp chất khá hoạt động.

thích nghi cho nhiều quá trình tong hợp. tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Hiện nay các hợp chất chứa di vòng Thiazole, đặc biệt là dị vòng thiazole gắn với khung cumarin đã và đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi chúng mang những được tính có kha năng ứng dụng trong ngành dược liệu như: hoạt tính kháng khuân, chống HIV, chong đông tụ và chỗng di ứng. Ngoài ra một số dan xuất chứa dj vòng thiazole gắn với khung cumarin cũng được thấy có thuộc tính chữa bệnh như: thuốc chống vi trùng.

chỗng tăng huyết áp, ngăn chặn sự chuyển đôi canxi, ngăn chặn sự đông tụ máu và ánh hưởng tới động mạch vành. [1- 3]; các dan xuất này cũng còn được thấy có những ứng dụng khác trong đời song và sản xuất như dùng làm thuốc nhuộm, làm chất phụ gia làm bên chất dẻo. Từ những ứng dụng quan trọng trên, với mong muốn góp phan vào việc nghiên cứu thêm vẻ cấu tạo và hoạt tính của di vòng thiazol chứa khung cumarin chúng tôi quyết định chọn đẻ tài “Tong hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6- iodocoumarin”. Nhiệm vụ của đề tài là: Đi từ chất đầu là Salicyaldehyde tiến hành tông hợp 2-hydroxy-5- iodobenzaldehyde.

Tiếp tục vòng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one và 3-(2- bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one. Sau đó téng hợp nên các hợp chất chửa di vòng thiazole qua phản ứng của 3-(2-bromacetyl)-6-Iodo-2H-chromen-2-one với thioure hoặc các thiosemicarbazone. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất tông hợp được thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tích pho hong ngoại, phd cộng hưởng từ proton. CHƯƠNG II: TÔNG QUAN H.

KHÁI NIEM, CÁU TAO Thiazole là tên gọi của dị vòng 5 cạnh trong phan tử có chứa 1 nguyên tử nito và I nguyên tử lưu huỳnh ở các vị trí 1,3 với nhau. Hợp chat thiazole có đồng phân isothiazole (các nguyên tử nitơ và lưu huỳnh ở các vị trí 1, 2 với nhau). N3 / \; / \ s Sĩ isothiazole thiazole Theo tài liệu [4] dị vòng thiazole có cấu tạo phăng chứa 6 electron z liên hợp, bao gôm 2 electron x của liên kết C=C, 2 electron z của liên kết C=N và cặp electron p của nguyên tử lưu huỳnh. Theo quan điểm của phương pháp cặp hóa trị, cau trúc của đị vòng thiazole được xem như sự lai tạo cộng hưởng của một đãy các cấu trúc giới hạn như sau: ( ƒ (2.

——N: PN: C N: Fe -_= O- ® @ cD ® 3S ~ 3 Dưới day đưa ra các dữ kiện vẻ sự phân bé mật độ electron và độ dài liên kết trong phân tử thiazole [4]. ⁄⁄⁄0-589 Độ dài liên kết Mat độ electron Từ sự mô tả cấu trúc ở trên ta thấy trên dj tô nitơ của vòng còn một cặp electron tự do không tham gia vào sự én định hóa vòng thơm. Chính cặp electron tự do này làm cho thiazole có tính bazơ và tạo ra các liên kết mới. Như đã trình bày ở phần mở dau, trong khuôn khô của dé tài này chúng tôi sẽ tiễn hành tông hợp các hợp chất của dị vòng thiazole có nhóm thé chứa khung cumarin ở vị trí số 4.

MỘT SO PHƯƠNG PHAP TONG HỢP VÒNG CUMARIN 11. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin Cumarin có the được tông hợp bang phản ứng giữa Salicyaldehyde và anhidrit axetic với xúc tác là natri axetat. Day là phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để tông hợp cumarin [5]. CHO CH;COONa + (CH;CO¡zO = + CH;COOH ‘OH O ©) Phan ứng của andehit salixylic với este malonat tạo thành dan xuất cumarin [5].

COOC,H COOC;H; NN ; piperidine axetat I 00C,H; -C,H.OH °C ö Phan ứng ngưng ty Knoevenagel giữa các dan xuất của anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tac là piperidin dưới tác dụng của sóng điện từ cũng tạo thành Ấ h dẫn xuất cumarin [6]. vr Rs Ry piperidine Ss # H. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann Phương pháp Pechmann tông hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm f-cacbonyl, thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới tác dung của axit sunfuric [5], CH, oe+ cu OOG;H¿ —= 100°C 5 S| + ca on 5 Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cầu tạo của phenol và loại xúc tác, Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol [5]. 20°C, 24h me b + C;H;COOH : OC¿H; HO ( 85%) 11.

Tông hợp cumarin theo phương pháp Wittig Hai tác giả Mali và Yadav đã tông hợp các dẫn xuất của cumarin theo phương pháp Wittig sử dụng chất đầu là dẫn xuất của salicyaldehyde phan ứng với Ph;P=C(R,XR;) [7]: XX + »— — “Crt CO,R, OH OH SS So R, 2 CHạ, C;H; Theo tài liệu tham khảo [8] các tác gia Rama Ganesh CK, Yadav D Bodke va Venkatesh KB đã tông hợp một số dan xuất của cumarin theo sơ đồ sau: bu COOE! Piperidin, MeOH Sy t CL. eve 1 P 2 3 | NH,NH,, MeOH refluxed for 4 hr ° R o Sy N” N R CHO SS ụ Mỹ -©———————————————— EIOH §ae 4 |3 / OME |2 RH, ox?: R= H (8), OCH; (bị, “Cl (©), “OH (4), “CH, (9) Bang 1.1: Kết qua thử hoạt tính chống vi trùng của các hợp chất 6a-e < 8 mm: không tác động; 8-12 mm: tác động yếu; 13-15 mm: tác động vừa phải; >16 mm: tac động mạnh. Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính điệt vi khuân điệt nắm mốc [9]. fe) CH; cl SS H„Br SS CH;Br O re) O2 3-(2-bromoacety|)-8-nitro- xã 5Ú hen rop-1-en-2-yl›- 2H-chromen-2-one 6-chloro-2H-chromen-2-one Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM va Venugopala KN đã tông hợp.

xác định tinh chất va hệ số phân bố của một số triazolothiadiazinyl bromocoumarin va dẫn xuất của chúng có hoạt tinh chống vi trùng cao [10]. S Š = Sy Ọ O Ar = CgHs, 3-Br CgHy, 4-Br C;H¿, 2-OH CgHy, 2-Cl C;H, Hansch C tông hợp thành công dan xuất chứa khung cumarin có hoạt tính trừ giun san [11]. OC;H; s— deat O,O-diethyl (3-chloro-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- yl) Methylphosphonothioate Kumar VP và Rao VR đã tông hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung coumarin có hoạt tính kháng độc, chống ung thư, chéng bệnh lao [9]. R =H,CỊ, Br , =H,OCH,, Cl, NO; R;= -CH;-SH, HS-CH-CH;, -CH;-CH;-SH H.

MOT SO PHƯƠNG PHÁP TONG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE 11. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch Day là phương pháp đơn giản, hữu ích và toàn diện dé tông hợp thiazole, trong phương pháp nay phản ứng giữa một a-halogen cacbonyl với một thioamid. Phương pháp nay đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp điều chế các hợp chất chứa vòng thiazole có nhóm chức ở vị trí số 2 [4].