BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH 0 LL) x KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHAN HOA HOC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ TRAN THI DUONG TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012 BỘ GIÁO ĐỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH œø L] x KHÓA LUẬN TOT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Sinh viên thực hiện: TRAN THỊ DƯỠNG TP.Hà Chí Minh, thang 5 năm 2012 Lời cảm ơn Dé hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu này em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình hoàn thành đề tài. Bên cạnh đó em cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn đối với các thầy cô đang công tác tại khoa Hóa, các thầy cô phụ trách phòng thí nghiệm khoa Hóa trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho em hoàn thành luận văn được thuận lợi. Cuối cùng xin được cảm ơn các bạn sinh viên phòng tông hợp hữu co, các bạn lớp Hóa 4C đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài. Tôi xin trân trọng cảm ơn.
CHƯCNG:MO ĐẤU oneeaneannrrnrirreentrnntirtiittigitiritititistollinsittistnsitoai 7 CHWỮGNGIHTRONGOUHAN Guiieieaoioaeioiaaeaioaaoeooeoaiooaoieiroaannonao 7 II), KTHIATNH NGA TA ng nan Ỷnnnandonnnaeal 9 II. MỘT SO PHƯƠNG PHAP TONG HỢP VÒNG CUMARIN. Tông hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin. Tông hợp cumarin theo phương pháp Pechmann.
Tong hợp cumarin theo phương pháp Wittig. MOT SO PHƯƠNG PHAP TONG HỢP DI VÒNG THIAZOLE. Phương pháp 1: Tông hợp Hantzsch. Phương pháp Cook-Heibron.
Phương pháp 3. PhươnEPHSDA:::::::¡:i:sa¿inoiiiiiioiitiiiiiiiiiigititit21112211651132114611381852213221835 15 11. HOẠT TÍNH SINH HOC CUA MOT SO HOP CHAT THIAZOLE CO CHUA KHUNG COUMARIN Wisscssscssisssscasscasssassssasssasssasssaassaacssasssaaseasssassssasseatasasssnassaaacaasszazies 16 CHUGNG DTC NGRIBIM noonoioooiooeoooooooooooopoooooooooooaooaia 20 T1. SO DOPHAN UNG scnnnsninnnniinnbninnnniniintiioiiniistitieiisiitleiiasigbegiassiiesgsad 20 III.
Tông hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A). Tông hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B). Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6- IÔd0=2175CBTOIHIET22=0I16 (II )Lii40:16100542011120102112151223011340031126211232115133311333535335351330315535951382 25 I6. + - -- << Ă sọ HH cg 27 I7.
Tổng hợp 3-(2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2/7- CHOMEN=2=ON6 (D5) cianiinisitingiisg5t0150121105519201285135314655658558555365658855853388808868958358588888855 28 IL8. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl }-6-iodo-2H- CHUOMEM=2-ONES (Dg) scieesiveciscssssassnasieasiverivessecsissaiseaisvossverisectessdsediseasanesinesiseriseaieaassneiins 29 IL. Tong hop các dẫn xuất của thiosemicarbazone. 3 Í CHUONG IV:KET QUA VÀ THẢO LUẬN.
Tông hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A).c55c552ccsccsccsvccsrrscree 33 DV A12: archaea? saaaanaorasauronranneearroaaanaorneaeaornnÔ vn. 35 BDSG, Wve BAN 11s ses scscaccecseszesscozasasscsscearcscsssssseecsscasssessscnssensesesssnsestsveatees 35 F32 Eh SENIOR ssc ŸỶẽ ỶỶŸẽ an onnnnanni 36 IV. Tong hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B).-2-c-5ccc-cc 37 IV. Cơ chế phản ứng: .NtiiênRi ena BANG eaeaeaesirnoaninnitiottiittetttitingtiaatissttigstsaitgssinsa 38 230 PAG Eien ini Ove asco sesacassssesscesssccsascssansserscaanssrsteqnarensersaovuasicspesrasaises 38 j2 PB II sce ces cc sce es cesccescascceseessncaseesssesqrssitestseeeeseesstestnesieseaes 39 IH.
Phwong trình pRẩN!ñiB:::::icsoniooiiioiaiiiiiiieiiiisitsitisgiiasitiagiã15.sải 40 T:2:5:IC0656IDNEHIWHTuossncenissieseeessto2zt0625160166100221012316361330102411033059033510231102211 40 T31. N ng Esc ssesscesnecrsicccasensanssernscinenecnnsnunnaenaearaunanasiaed 42 D3311, IEhôhDnBIBDRTLiasssiiaosioeiisiiobioiobidiotgiiooiidiiiaiazaniisauaei 42 "7` E7 DRI cee anccseccszeczsescscezescsessscecesesesereeneecsesssessstesersssesuecrsreenses 43 IV. Phương trình phan Ứng:.- HH net 44 TA. Phổ hồng ngoại.
ih On| Se 46 IV. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone. Phương trình phản tng. ce cccceteetseeseeeeeecesseseeseceeseseeeeeeeseeenes 48 TVS 2.
(Cũthế pPhân(ữBE:::‹::::c:cc:cccc2222222:222012 165 020410050520520552 sài án sua sở48 IV. Tổng hợp một số hợp chất chứa dj vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocumarin với các dẫn xuất của semicarbazone. Phương trình phản Ứng. HH HH ng 4§ I6”.
© chile ph Ho eanenrniornaaorrssrroneooiesiireerrre 48 BGS) NHiÊnfiiiEfNiiffBosuasnasnasnnaonoonnoitiitiionooroaiiioitiiaiioaiiosoingsaasitosansi 49 BOG: ini Paes tne AR OOM cece csccsecessccsascczasccesszesssosssznssccssnussseccsscenscassaniastocasioed 49 CHƯƠNG V: KET LUẬN VA DE XUÁTT.- 2-5 s23 E3 EeEEEErEzzxrzervee 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHUONG I: MỞ DAU Trong những thập ky gần đây ngành hóa học. đặc biệt là hoá học hữu cơ đã có những bước phát triển kỳ diệu. Rat nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được tông hợp và nghiên cứu. Trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phương pháp tông hợp mới đem lại hiệu quả cao.
Những hướng nghiên cứu này đã đạt được thành tựu to lớn về các tng dụng rộng rãi trong cuộc sông. Trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tông hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu câu thiết yếu trong cuộc sống. Các di vòng cumarin, thiazole và các dẫn xuất của chúng đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. do chúng là các hợp chất khá hoạt động.
thích nghi cho nhiều quá trình tong hợp. tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Hiện nay các hợp chất chứa di vòng Thiazole, đặc biệt là dị vòng thiazole gắn với khung cumarin đã và đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi chúng mang những được tính có kha năng ứng dụng trong ngành dược liệu như: hoạt tính kháng khuân, chống HIV, chong đông tụ và chỗng di ứng. Ngoài ra một số dan xuất chứa dj vòng thiazole gắn với khung cumarin cũng được thấy có thuộc tính chữa bệnh như: thuốc chống vi trùng.
chỗng tăng huyết áp, ngăn chặn sự chuyển đôi canxi, ngăn chặn sự đông tụ máu và ánh hưởng tới động mạch vành. [1- 3]; các dan xuất này cũng còn được thấy có những ứng dụng khác trong đời song và sản xuất như dùng làm thuốc nhuộm, làm chất phụ gia làm bên chất dẻo. Từ những ứng dụng quan trọng trên, với mong muốn góp phan vào việc nghiên cứu thêm vẻ cấu tạo và hoạt tính của di vòng thiazol chứa khung cumarin chúng tôi quyết định chọn đẻ tài “Tong hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6- iodocoumarin”. Nhiệm vụ của đề tài là: Đi từ chất đầu là Salicyaldehyde tiến hành tông hợp 2-hydroxy-5- iodobenzaldehyde.
Tiếp tục vòng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one và 3-(2- bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one. Sau đó téng hợp nên các hợp chất chửa di vòng thiazole qua phản ứng của 3-(2-bromacetyl)-6-Iodo-2H-chromen-2-one với thioure hoặc các thiosemicarbazone. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất tông hợp được thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tích pho hong ngoại, phd cộng hưởng từ proton. CHƯƠNG II: TÔNG QUAN H.
KHÁI NIEM, CÁU TAO Thiazole là tên gọi của dị vòng 5 cạnh trong phan tử có chứa 1 nguyên tử nito và I nguyên tử lưu huỳnh ở các vị trí 1,3 với nhau. Hợp chat thiazole có đồng phân isothiazole (các nguyên tử nitơ và lưu huỳnh ở các vị trí 1, 2 với nhau). N3 / \; / \ s Sĩ isothiazole thiazole Theo tài liệu [4] dị vòng thiazole có cấu tạo phăng chứa 6 electron z liên hợp, bao gôm 2 electron x của liên kết C=C, 2 electron z của liên kết C=N và cặp electron p của nguyên tử lưu huỳnh. Theo quan điểm của phương pháp cặp hóa trị, cau trúc của đị vòng thiazole được xem như sự lai tạo cộng hưởng của một đãy các cấu trúc giới hạn như sau: ( ƒ (2.
——N: PN: C N: Fe -_= O- ® @ cD ® 3S ~ 3 Dưới day đưa ra các dữ kiện vẻ sự phân bé mật độ electron và độ dài liên kết trong phân tử thiazole [4]. ⁄⁄⁄0-589 Độ dài liên kết Mat độ electron Từ sự mô tả cấu trúc ở trên ta thấy trên dj tô nitơ của vòng còn một cặp electron tự do không tham gia vào sự én định hóa vòng thơm. Chính cặp electron tự do này làm cho thiazole có tính bazơ và tạo ra các liên kết mới. Như đã trình bày ở phần mở dau, trong khuôn khô của dé tài này chúng tôi sẽ tiễn hành tông hợp các hợp chất của dị vòng thiazole có nhóm thé chứa khung cumarin ở vị trí số 4.
MỘT SO PHƯƠNG PHAP TONG HỢP VÒNG CUMARIN 11. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin Cumarin có the được tông hợp bang phản ứng giữa Salicyaldehyde và anhidrit axetic với xúc tác là natri axetat. Day là phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để tông hợp cumarin [5]. CHO CH;COONa + (CH;CO¡zO = + CH;COOH ‘OH O ©) Phan ứng của andehit salixylic với este malonat tạo thành dan xuất cumarin [5].
COOC,H COOC;H; NN ; piperidine axetat I 00C,H; -C,H.OH °C ö Phan ứng ngưng ty Knoevenagel giữa các dan xuất của anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tac là piperidin dưới tác dụng của sóng điện từ cũng tạo thành Ấ h dẫn xuất cumarin [6]. vr Rs Ry piperidine Ss # H. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann Phương pháp Pechmann tông hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm f-cacbonyl, thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới tác dung của axit sunfuric [5], CH, oe+ cu OOG;H¿ —= 100°C 5 S| + ca on 5 Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cầu tạo của phenol và loại xúc tác, Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol [5]. 20°C, 24h me b + C;H;COOH : OC¿H; HO ( 85%) 11.
Tông hợp cumarin theo phương pháp Wittig Hai tác giả Mali và Yadav đã tông hợp các dẫn xuất của cumarin theo phương pháp Wittig sử dụng chất đầu là dẫn xuất của salicyaldehyde phan ứng với Ph;P=C(R,XR;) [7]: XX + »— — “Crt CO,R, OH OH SS So R, 2 CHạ, C;H; Theo tài liệu tham khảo [8] các tác gia Rama Ganesh CK, Yadav D Bodke va Venkatesh KB đã tông hợp một số dan xuất của cumarin theo sơ đồ sau: bu COOE! Piperidin, MeOH Sy t CL. eve 1 P 2 3 | NH,NH,, MeOH refluxed for 4 hr ° R o Sy N” N R CHO SS ụ Mỹ -©———————————————— EIOH §ae 4 |3 / OME |2 RH, ox?: R= H (8), OCH; (bị, “Cl (©), “OH (4), “CH, (9) Bang 1.1: Kết qua thử hoạt tính chống vi trùng của các hợp chất 6a-e < 8 mm: không tác động; 8-12 mm: tác động yếu; 13-15 mm: tác động vừa phải; >16 mm: tac động mạnh. Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính điệt vi khuân điệt nắm mốc [9]. fe) CH; cl SS H„Br SS CH;Br O re) O2 3-(2-bromoacety|)-8-nitro- xã 5Ú hen rop-1-en-2-yl›- 2H-chromen-2-one 6-chloro-2H-chromen-2-one Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM va Venugopala KN đã tông hợp.
xác định tinh chất va hệ số phân bố của một số triazolothiadiazinyl bromocoumarin va dẫn xuất của chúng có hoạt tinh chống vi trùng cao [10]. S Š = Sy Ọ O Ar = CgHs, 3-Br CgHy, 4-Br C;H¿, 2-OH CgHy, 2-Cl C;H, Hansch C tông hợp thành công dan xuất chứa khung cumarin có hoạt tính trừ giun san [11]. OC;H; s— deat O,O-diethyl (3-chloro-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- yl) Methylphosphonothioate Kumar VP và Rao VR đã tông hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung coumarin có hoạt tính kháng độc, chống ung thư, chéng bệnh lao [9]. R =H,CỊ, Br , =H,OCH,, Cl, NO; R;= -CH;-SH, HS-CH-CH;, -CH;-CH;-SH H.
MOT SO PHƯƠNG PHÁP TONG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE 11. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch Day là phương pháp đơn giản, hữu ích và toàn diện dé tông hợp thiazole, trong phương pháp nay phản ứng giữa một a-halogen cacbonyl với một thioamid. Phương pháp nay đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp điều chế các hợp chất chứa vòng thiazole có nhóm chức ở vị trí số 2 [4].