Thiết kế và đánh giá tác động ức chế acetylcholinesterase và β-amyloid của curcumin và flavonoid

Tài liệu nghiên cứu Thiết kế tổng hợp và đánh giá tác động ức chế acetylcholinesterase và β amyloid của một số dẫn chất, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên

• Tác giả: Trần Thái Sơn
• Người hướng dẫn: PTS. Thái Khắc Minh
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Dược
• Đề tài: Thiết Kế Tổng Hợp Và Đánh Giá Tác Động Ức Chế Acetylcholinesterase Và Beta-Amyloid Của Một Số Dẫn Chất Tương Đồng Curcumin Và Flavonoid
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ Dược Học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Tác Động Curcumin Flavonoid AD

Bệnh Alzheimer (AD) là một thách thức y tế lớn, đặc biệt trong bối cảnh dân số già hóa. Bệnh gây ra suy giảm trí tuệ, mất trí nhớ, và rối loạn ngôn ngữ, ảnh hưởng nghiêm trọng đến cuộc sống của bệnh nhân. Ước tính năm 2018, có khoảng 50 triệu người trên toàn thế giới mắc bệnh này, và con số dự kiến sẽ tăng lên 152 triệu vào năm 2050. Chi phí chăm sóc y tế toàn cầu cho bệnh Alzheimer là rất lớn, lên đến hàng nghìn tỷ đô la Mỹ. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi tác, di truyền, lối sống, và các bệnh tim mạch. Các phương pháp điều trị hiện tại chỉ làm chậm tiến triển bệnh, không chữa khỏi hoàn toàn. Do đó, việc nghiên cứu các liệu pháp mới là vô cùng cần thiết. Về mặt bệnh học, AD liên quan đến sự tích tụ β-amyloid, rối loạn acetylcholinesterase và các yếu tố khác. Các chất ức chế acetylcholinesterase như donepezil, rivastigmin và galantamin được sử dụng rộng rãi. Memantin cũng là một lựa chọn điều trị. Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm lâm sàng vẫn chưa mang lại kết quả khả quan.

1.1. Bệnh Alzheimer Gánh nặng y tế và xã hội hiện nay

Bệnh Alzheimer không chỉ là một vấn đề sức khỏe cá nhân mà còn là một gánh nặng lớn cho xã hội. Chi phí chăm sóc y tế cho bệnh nhân Alzheimer rất cao, bao gồm chi phí thuốc men, chăm sóc tại nhà và điều trị tại bệnh viện. Ngoài ra, bệnh còn gây ra những ảnh hưởng tâm lý và xã hội cho gia đình và người thân của bệnh nhân. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả là vô cùng quan trọng để giảm bớt gánh nặng này.

1.2. Các yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh phức tạp của AD

Bệnh Alzheimer là một bệnh lý phức tạp với nhiều yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh khác nhau. Tuổi tác là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng nhất, nhưng di truyền, lối sống và các bệnh lý khác cũng đóng vai trò quan trọng. Về mặt bệnh học, sự tích tụ β-amyloid, rối loạn acetylcholinesterase và các yếu tố viêm nhiễm đều góp phần vào sự phát triển của bệnh. Việc hiểu rõ các yếu tố này là cần thiết để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả.

II. Thách Thức Điều Trị Alzheimer Tìm Kiếm Giải Pháp Mới

Các phương pháp điều trị hiện tại cho bệnh Alzheimer chỉ có tác dụng làm chậm tiến triển của bệnh, không thể chữa khỏi hoàn toàn. Các thuốc ức chế acetylcholinesterase như donepezil, rivastigmin và galantamin giúp cải thiện triệu chứng nhận thức, nhưng hiệu quả của chúng là hạn chế. Memantin, một chất kháng thụ thể NMDA, cũng được sử dụng để điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn trung bình đến nặng. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều hạn chế trong việc điều trị bệnh Alzheimer. Do đó, việc tìm kiếm các giải pháp mới là vô cùng quan trọng. Các hướng nghiên cứu mới bao gồm các liệu pháp kháng amyloid, các liệu pháp tác động lên protein Tau và các liệu pháp khác. Tuy nhiên, vẫn chưa có một thử nghiệm lâm sàng nào cho kết quả tác dụng khả quan của các chất nghiên cứu.

2.1. Hạn chế của các phương pháp điều trị Alzheimer hiện tại

Các phương pháp điều trị Alzheimer hiện tại chỉ tập trung vào việc giảm triệu chứng và làm chậm tiến triển của bệnh, chứ không giải quyết được nguyên nhân gốc rễ. Các thuốc ức chế acetylcholinesterase có thể gây ra các tác dụng phụ như buồn nôn, tiêu chảy và mất ngủ. Memantin có thể gây ra các tác dụng phụ như chóng mặt, đau đầu và táo bón. Do đó, việc tìm kiếm các phương pháp điều trị mới với hiệu quả cao hơn và ít tác dụng phụ hơn là vô cùng cần thiết.

2.2. Các hướng nghiên cứu và phát triển thuốc mới cho Alzheimer

Các hướng nghiên cứu và phát triển thuốc mới cho bệnh Alzheimer tập trung vào việc giải quyết các cơ chế bệnh sinh của bệnh. Các liệu pháp kháng amyloid nhằm mục đích giảm sự tích tụ β-amyloid trong não. Các liệu pháp tác động lên protein Tau nhằm mục đích ngăn chặn sự hình thành các đám rối sợi thần kinh. Ngoài ra, còn có các liệu pháp khác như liệu pháp gen, liệu pháp tế bào gốc và liệu pháp miễn dịch. Hy vọng rằng các nghiên cứu này sẽ mang lại những đột phá trong điều trị bệnh Alzheimer.

III. Curcumin và Flavonoid Tiềm Năng Ức Chế AChE β Amyloid

Các dẫn chất curcumin và flavonoid đã được chứng minh là có nhiều lợi ích trị liệu đối với bệnh Alzheimer thông qua nhiều con đường khác nhau. Trong đó, có các tác động trên acetylcholinesterase (AChE) và β-amyloid. Curcumin và flavonoid có khả năng ức chế AChE, giúp tăng cường dẫn truyền thần kinh cholinergic. Đồng thời, chúng cũng có khả năng ức chế sự hình thành và tích tụ β-amyloid, một trong những yếu tố chính gây ra bệnh Alzheimer. Thiết kế thuốc với sự hỗ trợ của máy tính là phương pháp đã được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực phát minh thuốc, và đã cho ra đời nhiều tác nhân trị liệu hữu hiệu. Bằng cách sử dụng phương pháp này, các nhà khoa học có thể đưa ra nhiều gợi ý có giá trị để định hướng cho các giai đoạn nghiên cứu thực nghiệm của tiến trình phát triển thuốc.

3.1. Tác động đa chiều của Curcumin lên bệnh Alzheimer

Curcumin, một hợp chất tự nhiên có trong củ nghệ, đã được chứng minh là có nhiều tác dụng có lợi cho sức khỏe, bao gồm cả khả năng bảo vệ não bộ. Curcumin có thể giúp giảm viêm, chống oxy hóa và ngăn ngừa sự tích tụ β-amyloid. Ngoài ra, curcumin còn có khả năng cải thiện chức năng nhận thức và trí nhớ. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng curcumin có thể là một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh Alzheimer.

3.2. Flavonoid Chất chống oxy hóa mạnh mẽ bảo vệ tế bào thần kinh

Flavonoid là một nhóm các hợp chất thực vật có đặc tính chống oxy hóa mạnh mẽ. Flavonoid có thể giúp bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương do các gốc tự do. Ngoài ra, flavonoid còn có khả năng cải thiện lưu lượng máu đến não và tăng cường chức năng nhận thức. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng flavonoid có thể giúp giảm nguy cơ mắc bệnh Alzheimer và làm chậm tiến triển của bệnh.

IV. Thiết Kế Thuốc Hỗ Trợ Máy Tính Tìm Kiếm Chất Ức Chế Mạnh

Thiết kế thuốc với sự hỗ trợ của máy tính là phương pháp đã được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực phát minh thuốc, và đã cho ra đời nhiều tác nhân trị liệu hữu hiệu. Bằng cách sử dụng phương pháp này, các nhà khoa học có thể đưa ra nhiều gợi ý có giá trị để định hướng cho các giai đoạn nghiên cứu thực nghiệm của tiến trình phát triển thuốc. Nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng các phương pháp thiết kế thuốc có sự hỗ trợ của máy tính bao gồm nghiên cứu mối liên quan định lượng cấu trúc–hoạt tính sinh học 2 chiều (two-dimensional quantitative structure–activity relationship, 2D-QSAR), mô hình pharmacophore và docking phân tử đã được áp dụng thành công trong tìm kiếm các cấu trúc có tiềm năng ức chế AChE và BACE-1. Điều này giúp cho viễn cảnh tìm kiếm các chất mới trong điều trị AD ngày càng rộng mở và đầy hứa hẹn.

4.1. 2D QSAR Dự đoán hoạt tính sinh học dựa trên cấu trúc

Nghiên cứu mối liên quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học 2 chiều (2D-QSAR) là một phương pháp sử dụng các thuật toán thống kê để xây dựng mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học của một phân tử và hoạt tính sinh học của nó. Phương pháp này có thể được sử dụng để dự đoán hoạt tính sinh học của các phân tử mới dựa trên cấu trúc của chúng. 2D-QSAR là một công cụ hữu ích trong việc sàng lọc các phân tử tiềm năng và tối ưu hóa cấu trúc của chúng để tăng cường hoạt tính sinh học.

4.2. Mô hình Pharmacophore Xác định các đặc điểm cấu trúc quan trọng

Mô hình pharmacophore là một biểu diễn trừu tượng của các đặc điểm cấu trúc quan trọng của một phân tử cần thiết cho hoạt tính sinh học của nó. Mô hình này có thể được sử dụng để tìm kiếm các phân tử mới có các đặc điểm tương tự và có khả năng có hoạt tính sinh học tương tự. Mô hình pharmacophore là một công cụ hữu ích trong việc tìm kiếm các phân tử mới và hiểu rõ cơ chế tác động của chúng.

4.3. Docking phân tử Mô phỏng tương tác giữa phân tử và đích tác động

Docking phân tử là một phương pháp mô phỏng tương tác giữa một phân tử và đích tác động của nó, chẳng hạn như một enzyme hoặc một thụ thể. Phương pháp này có thể được sử dụng để dự đoán ái lực liên kết và tư thế liên kết của phân tử với đích tác động. Docking phân tử là một công cụ hữu ích trong việc đánh giá tiềm năng của các phân tử mới và hiểu rõ cơ chế tác động của chúng.

V. Nghiên Cứu In Silico Thiết Kế Curcumin Flavonoid Ưu Việt

Nghiên cứu này tập trung vào việc thiết kế in silico các dẫn chất curcumin và flavonoid được dự đoán có hoạt tính ức chế trên cả 2 đích tác động của bệnh Alzheimer là AChE và BACE-1. Mục tiêu là xây dựng thư viện tổ hợp ảo các dẫn chất curcumin và flavonoid phục vụ cho nghiên cứu sàng lọc để tìm kiếm các dẫn chất và các khung cấu trúc có tác động đồng thời trên AChE và BACE-1. Xây dựng các mô hình pharmacophore đối với AChE và BACE-1 và sàng lọc trên thư viện tổ hợp ảo để tìm kiếm các dẫn chất và khung cấu trúc có tiềm năng ức chế mạnh đối với AChE và BACE-1. Thiết kế mới các dẫn chất từ các khung cấu trúc được dự đoán có tiềm năng ức chế trên cả 2 enzym. Xây dựng các mô hình 2D-QSAR để dự đoán hoạt tính sinh học của các dẫn chất sàng lọc và được thiết kế mới.

5.1. Xây dựng thư viện tổ hợp ảo Curcumin và Flavonoid

Việc xây dựng thư viện tổ hợp ảo các dẫn chất curcumin và flavonoid là bước đầu tiên quan trọng trong quá trình thiết kế thuốc. Thư viện này bao gồm một tập hợp lớn các phân tử có cấu trúc tương tự curcumin và flavonoid, nhưng có các nhóm thế khác nhau. Thư viện này được sử dụng để sàng lọc các phân tử có tiềm năng ức chế AChE và BACE-1.

5.2. Sàng lọc ảo bằng mô hình Pharmacophore Tìm kiếm chất tiềm năng

Sàng lọc ảo bằng mô hình pharmacophore là một phương pháp sử dụng mô hình pharmacophore để tìm kiếm các phân tử trong thư viện tổ hợp ảo có các đặc điểm cấu trúc tương tự và có khả năng có hoạt tính sinh học tương tự. Phương pháp này giúp giảm số lượng phân tử cần được tổng hợp và thử nghiệm trong phòng thí nghiệm.

VI. Kết Luận Tiềm Năng Ứng Dụng Curcumin Flavonoid Điều Trị AD

Nghiên cứu này đã thành công trong việc thiết kế in silico các dẫn chất curcumin và flavonoid có tiềm năng ức chế AChE và BACE-1. Các kết quả nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển các thuốc mới điều trị bệnh Alzheimer. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu thực nghiệm để xác nhận hoạt tính sinh học của các dẫn chất này và đánh giá tính an toàn của chúng. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học in vitro và in vivo của các dẫn chất được thiết kế. Ngoài ra, cần có các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả của các thuốc mới trong điều trị bệnh Alzheimer.

6.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo Tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học

Bước tiếp theo trong quá trình phát triển thuốc là tổng hợp các dẫn chất được thiết kế và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng trong phòng thí nghiệm. Các thử nghiệm in vitro được sử dụng để đánh giá khả năng ức chế AChE và BACE-1 của các dẫn chất. Các thử nghiệm in vivo được sử dụng để đánh giá hiệu quả của các dẫn chất trong việc cải thiện chức năng nhận thức và giảm sự tích tụ β-amyloid trong não.

6.2. Nghiên cứu lâm sàng Đánh giá hiệu quả và an toàn trên người

Sau khi các dẫn chất đã được chứng minh là có hiệu quả và an toàn trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, cần có các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của chúng trên người. Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên các bệnh nhân Alzheimer để đánh giá khả năng cải thiện chức năng nhận thức và làm chậm tiến triển của bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Bệnh Alzheimer (Alzheimer’s Disease – AD) là căn bệnh thoái hóa thần kinh không hồi phục đƣợc Alois Alzheimer mô tả lần đầu tiên vào năm 1906 [104]. Đây là căn bệnh có tỷ lệ cao ở ngƣời lớn tuổi. Theo ƣớc tính, năm 2018 trên toàn thế giới có khoảng 50 triệu ngƣời bị mất trí nhớ có liên quan đến AD, và con số này sẽ tăng lên gần 3 lần vào năm 2050 [89]. AD đang tạo một gánh nặng rất lớn về kinh tế - xã hội lên hệ thống y tế của nhiều nƣớc phát triển có dân số ngày càng già đi.

Chi phí cho chăm sóc y tế toàn cầu đối với bệnh mất trí nhớ, bao gồm cả AD, lần lƣợt vào các năm 2015, 2030 và 2050 tƣơng ứng sẽ là 950 tỷ, 2.100 tỷ đô la Mỹ [70]. Tại Việt Nam, các nghiên cứu dịch tễ học đã ghi nhận hiện đang có khoảng 500.000 ngƣời trên 60 tuổi bị sa sút trí tuệ bao gồm cả AD, và con số này ngày một tăng lên kèm theo đó là chi phí cho điều trị bệnh ngày một lớn [4]. Các thuốc hiện đƣợc sử dụng trong điều trị AD; bao gồm rivastigmin, galantamin, donepezil, và memantin; chỉ làm chậm lại sự tiến triển của quá trình suy giảm các chức năng nhận thức mà không chữa lành đƣợc bệnh [101]. Chính vì vậy, nhu cầu tìm kiếm các liệu pháp mới có thể chặn đứng hoặc đảo nghịch tiến triển của bệnh hiện nay là cực kỳ lớn.

Về mặt bệnh học, AD đƣợc xác nhận là căn bệnh với nhiều yếu tố bệnh sinh bao gồm: sự hiện diện của các mảng β-amyloid (Aβ) ở ngoại bào và các đám rối sợi thần kinh cùng với protein Tau bị phosphoryl hóa quá mức ở nội bào tế bào thần kinh [101], [165], sự mất tính toàn vẹn của hệ vi mạch thần kinh ở não [62], và những thay đổi trong các hoạt động synap/thần kinh và trong chuyển hóa thần kinh [55]. Nhƣ vậy, do bản chất đa yếu tố phức tạp của AD nên một trong các hƣớng trị liệu mới là chú trọng đến việc tìm ra các hợp chất có tác dụng đồng thời trên nhiều yếu tố bệnh học quan trọng của bệnh. Hai cách tiếp cận nghiên cứu thuốc mới trong điều trị AD thu hút nhiều mối quan tâm của các nhà khoa học trong một thời gian dài là tái lập dẫn truyền hệ cholinergic thông qua ức chế acetylcholinesterase (AChE) và ức chế β-amyloid thông qua ức chế enzym β-secretase (beta-site 2 amyloid precusor protein cleaving enzyme 1, BACE-1). Đây là 2 enzym quan trọng trong sinh bệnh học của AD.

AChE chịu trách nhiệm cho những khiếm khuyết trong con đƣờng dẫn truyền tín hiệu cholinergic, còn BACE-1 là enzym có liên quan đến quá trình sinh tổng hợp thành phần chính của các mảng β-amyloid [97]. Những lợi ích trị liệu của các dẫn chất curcumin và flavonoid đối với AD thông qua nhiều con đƣờng khác nhau, trong đó có các tác động trên AChE [10], [153] và BACE-1 [169], [176]. Thiết kế thuốc với sự hỗ trợ của máy tính là phƣơng pháp đã đƣợc sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực phát minh thuốc, và đã cho ra đời nhiều tác nhân trị liệu hữu hiệu [75], [177], [180]. Bằng cách sử dụng phƣơng pháp này, các nhà khoa học có thể đƣa ra nhiều gợi ý có giá trị để định hƣớng cho các giai đoạn nghiên cứu thực nghiệm của tiến trình phát triển thuốc.

Nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng các phƣơng pháp thiết kế thuốc có sự hỗ trợ của máy tính bao gồm nghiên cứu mối liên quan định lƣợng cấu trúc–hoạt tính sinh học 2 chiều (two-dimensional quantitative structure–activity relationship, 2D-QSAR), mô hình pharmacophore và docking phân tử đã đƣợc áp dụng thành công trong tìm kiếm các cấu trúc có tiềm năng ức chế AChE và BACE-1. Điều này giúp cho viễn cảnh tìm kiếm các chất mới trong điều trị AD ngày càng rộng mở và đầy hứa hẹn [8], [66], [86], [87]. Nhƣ vậy với việc nhận thấy rõ bệnh Alzheimer là căn bệnh có nhiều yếu tố bệnh sinh, trong đó đáng chú ý nhất là sự rối loạn dẫn truyền cholinergic và sự hình thành và kết tập các mảng Aβ, đồng thời cũng nhận thấy rõ các dẫn chất flavonoid và curcumin có hoạt tính sinh học rất đa dạng, trong đó có các hoạt tính quan trọng trên sinh bệnh học Alzheimer, đặc biệt là những hoạt tính liên quan đến AChE và BACE-1, đề tài “Thiết kế, tổng hợp và đánh giá tác động ức chế acetylcholinesterase và -amyloid của một số dẫn chất tƣơng đồng curcumin và flavonoid” đƣợc thực hiện với các mục tiêu: 3 1. Thiết kế in silico các dẫn chất curcumin và flavonoid đƣợc dự đoán có hoạt tính ức chế trên cả 2 đích tác động của bệnh Alzheimer là AChE và BACE-1.

- Xây dựng thƣ viện tổ hợp ảo các dẫn chất curcumin và flavonoid phục vụ cho nghiên cứu sàng lọc để tìm kiếm các dẫn chất và các khung cấu trúc có tác động đồng thời trên AChE và BACE-1. - Xây dựng các mô hình pharmacophore đối với AChE và BACE-1 và sàng lọc trên thƣ viện tổ hợp ảo để tìm kiếm các dẫn chất và khung cấu trúc có tiềm năng ức chế mạnh đối với AChE và BACE-1. - Thiết kế mới các dẫn chất từ các khung cấu trúc đƣợc dự đoán có tiềm năng ức chế trên cả 2 enzym. - Xây dựng các mô hình 2D-QSAR để dự đoán hoạt tính sinh học của các dẫn chất sàng lọc và đƣợc thiết kế mới.

- Xây dựng các mô hình docking phân tử để đánh giá và phân tích khả năng gắn kết của các dẫn chất sàng lọc và đƣợc thiết kế mới. - Đề xuất danh sách các chất tiềm năng nhất để lựa chọn cho tổng hợp hóa học và đánh giá hoạt tính sinh học in vitro. Tổng hợp các dẫn chất lựa chọn từ danh sách các chất đƣợc thiết kế. Đánh giá hoạt tính sinh học in vitro các dẫn chất tổng hợp đƣợc.

Tổng quan về bệnh Alzheimer Bệnh Alzheimer (AD) là một trong những thách thức lớn nhất về mặt y tế đối với chúng ta trong kỷ nguyên hiện tại. Bệnh biểu hiện bằng sa sút năng lực trí tuệ, mất dần trí nhớ, rối loạn ngôn ngữ và khả năng sử dụng các động tác cũng nhƣ nhận thức, dẫn đến ảnh hƣởng nghiêm trọng cho lao động nghề nghiệp và giao tiếp xã hội của bệnh nhân. AD còn gây tác động nặng nề đến gia đình và những ngƣời xung quanh vì chăm sóc một bệnh nhân AD thƣờng rất khó khăn và tốn kém. AD tiến triển trầm trọng theo thời gian và cuối cùng sẽ dẫn đến tử vong [101].

Hiện số ngƣời đang bị sa sút trí tuệ có liên quan đến AD trên toàn thế giới vào khoảng 50 triệu ngƣời (năm 2018), và con số này sẽ tăng lên đến 152 triệu vào năm 2050 [89], với chi phí cho chăm sóc y tế toàn cầu đối với bệnh là hàng ngàn tỷ đô la Mỹ [70]. AD có các yếu tố nguy cơ, bao gồm: tuổi tác, yếu tố di truyền, lối sống, chế độ ăn, bia rƣợu, thuốc lá, các bệnh lý tim mạch, đái tháo đƣờng, trầm cảm, béo phì. Ngoài ra, các yếu tố làm tăng dự trữ nhận thức bao gồm giáo dục, trí thông minh, nghề nghiệp và hoạt động xã hội trong suốt cuộc đời cũng góp phần làm tăng hoặc giảm nguy cơ đối với AD [133]. Về mặt bệnh học, AD đƣợc xác định là căn bệnh với nhiều cơ chế bệnh sinh bao gồm: (i) sự lắng đọng ở ngoại bào của các mảng Aβ; (ii) sự xuất hiện bên trong nội bào của các đám rối tơ sợi thần kinh có chứa các protein Tau bị phosphoryl hóa quá mức [101], [165]; (iii) rối loạn dẫn truyền thần kinh cholinergic [59]; (iv) hậu quả của đáp ứng viêm và miễn dịch kéo dài [80]; (v) và nhiều yếu tố khác [29].

Về thuốc điều trị, các chất ức chế acetylcholinesterase trong đó có donepezil, rivastigmin và galantamin hiện là những chất đƣợc sử dụng rộng rãi nhất. Các thuốc này đều ức chế có hồi phục AChE. Tác dụng điều trị cũng nhƣ tác dụng không mong muốn của nhóm thuốc này gần nhƣ tƣơng đƣơng nhau và việc lựa chọn sử dụng thuốc nào trong điều trị chủ yếu dựa vào giá thành, khả năng dung nạp của bệnh nhân và kinh nghiệm của bác sĩ [98]. Memantin là một chất kháng thụ thể N- metyl-D-aspartat đƣợc Cơ quan quản lý Thực và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ cấp phép vào 5 năm 2003 để điều trị AD giai đoạn trung bình đến nặng.

Memantin có thể dùng một mình hoặc phối hợp với các chất ức chế acetylcholinesterase [73]. Ngoài những thuốc đã đƣợc cấp phép, cho đến nay, đã và đang có rất nhiều thuốc đƣợc thử nghiệm trên lâm sàng đối với AD ở các thể và giai đoạn khác nhau nhƣ: (i) các liệu pháp kháng amyloid: bao gồm các chất ức chế BACE-1, các chất ức chế hay điều hòa -secretase; (ii) các liệu pháp chủng ngừa nhƣ vaccin hay immunoglobulin; (iii) các kháng thể đơn dòng; (iv) các liệu pháp tác động lên protein Tau nhƣ: các chất ức chế phosphoryl hóa Tau, các chất ổn định cấu trúc vi ống, và (v) nhiều liệu pháp khác. Tuy nhiên, vẫn chƣa có một thử nghiệm lâm sàng nào cho kết quả tác dụng khả quan của các chất nghiên cứu [98]. Tổng quan về acetylcholinesterase 1.

Vai trò trong bệnh Alzheimer Giả thuyết cholinergic nhấn mạnh rằng các synap thần kinh hiện diện khắp nơi trên hệ thần kinh trung ƣơng của ngƣời, với mật độ dày đặc ở vùng dƣới đồi, thể vân, hệ viền và vùng tân vỏ não (neocortex). Điều này gợi ý rằng dẫn truyền thần kinh cholinergic có khả năng đóng vai trò tối quan trọng đối với trí nhớ, khả năng học hỏi, sự tập trung và các chức năng thần kinh cao cấp khác. Chính vì vậy, hệ cholinergic ở não chiếm một vai trò trung tâm trong các nghiên cứu đã và đang đƣợc thực hiện đối với tình trạng sa sút trí tuệ do tuổi gây ra, trong đó có AD [59]. Acetylcholinesterase (AChE, EC 3.7) có vai trò xúc tác cho phản ứng thủy phân acetylcholin (ACh) và của một số ester cholin dẫn truyền thần kinh khác.

AChE đƣợc tìm thấy chủ yếu tại các synap thần kinh cholinergic, ở đó nó nhanh chóng phân hủy ACh để giải phóng cholin và acetat. Do đó AChE đóng vai trò thiết yếu trong dẫn truyền thần kinh cholinergic [35]. Các chất ức chế acetylcholinesterase làm tăng nồng độ acetylcholin ở khe synap não bộ và là một trong rất ít liệu pháp trị liệu đã đƣợc chứng minh trên lâm sàng có hiệu quả trong điều trị tình trạng sa sút trí tuệ do AD gây ra. Chính điều này đã xác nhận hệ cholinergic là một đích trị liệu quan trọng đối với căn bệnh này [59].