Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Rối loạn tâm thần là hội chứng mãn tính với các đặc điểm rối loạn ý nghĩ, cảm xúc, tri giác, đòi hỏi quá trình điều trị liên tục và lâu dài. Quetiapin là dược chất chống loạn thần không điển hình thế hệ mới thuộc dẫn chất dibenzothiazepin (tương tự clozapin và olanzapin), có ái lực đối kháng chọn lọc trên thụ thể serotonin (5-HT2) cao hơn thụ thể dopamin (D2), giúp kiểm soát tốt các triệu chứng âm tính, ít gây hội chứng ngoại tháp và không làm tăng tiết prolactin. Dược chất này có khoảng trị liệu từ 150 mg/ngày đến 750 mg/ngày, hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau 1,5 giờ, tỷ lệ liên kết protein huyết tương khoảng 83%, bị chuyển hóa mạnh qua cytochrom P450 (men CYP3A4) và có thời gian bán thải ngắn ($t_{1/2}$ khoảng 6 – 7 giờ). Ở dạng thuốc quy ước phóng thích tức thời, người bệnh phải dùng thuốc 2 – 3 lần mỗi ngày. Do đặc thù tâm lý và nhận thức của bệnh nhân tâm thần, việc dùng thuốc nhiều lần thường dẫn đến tình trạng quên liều hoặc tự ý ngừng thuốc, làm giảm hiệu quả điều trị.

Về mặt sinh dược học, quetiapin thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), có đặc tính ít tan trong nước ($0,59\text{ mg/mL}$) và độ tan phụ thuộc không tuyến tính vào pH môi trường (tan tốt ở pH acid dịch vị nhưng giảm mạnh ở pH ruột). Khi sử dụng đường uống, sinh khả dụng của quetiapin thường có sự dao động lớn. Việc thiết kế dạng thuốc viên nén giải phóng kéo dài (GPKD) cấu trúc khung matrix giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương suốt 24 giờ, giảm dao động nồng độ đỉnh – đáy, giảm tác dụng không mong muốn và chỉ cần sử dụng 1 lần/ngày. Tại thời điểm nghiên cứu, thị trường Việt Nam chưa có công trình nào công bố về việc nghiên cứu bào chế viên nén quetiapin GPKD ở quy mô pilot cũng như chưa có dữ liệu đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc generic này trên người tình nguyện Việt Nam.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định 3 mục tiêu cụ thể:

  1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm, sản phẩm có độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg.
  2. Nâng cấp quy mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của sản phẩm.
  3. Xác định sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và so sánh với sinh khả dụng của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu:
    • Hoạt chất quetiapin fumarat dạng bột nguyên liệu đạt tiêu chuẩn USP 41 và chất chuẩn đối chiếu quetiapin fumarat (hàm lượng 99,7%).
    • Các tá dược tạo khung polymer thân nước (HPMC K100M, HPMC K4M, HPMC E50 LV), polymer sơ nước/không tan (Kollidon SR, Eudragit RSPO), tá dược độn (Lactose monohydrat, Lactose phun sấy, Avicel PH101, Avicel PH102), tá dược dính (PVP K30), tá dược trơn và chống dính (Magnesi stearat, Aerosil, Talc), tá dược bao phim (HPMC E606, PEG 6000, Titan dioxyd, Oxyd sắt).
    • Thuốc đối chiếu: Viên nén bao phim giải phóng kéo dài Seroquel XR 200 mg do hãng AstraZeneca sản xuất.
    • Mẫu sinh học: Huyết tương trắng người (cung cấp bởi Bệnh viện Quân y 108) và huyết tương người tình nguyện.
    • Đối tượng lâm sàng: 14 người tình nguyện Việt Nam khỏe mạnh tham gia thử nghiệm sinh khả dụng in vivo.
  • Phạm vi nghiên cứu: Luận án được thực hiện tại Bộ môn Công nghệ Dược phẩm & Bào chế thuốc, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, hoàn thành năm 2022. Phạm vi khảo sát trải dài từ quy mô phòng thí nghiệm (lô nhỏ), nâng cấp quy mô lên cỡ lô pilot 20.000 viên, kiểm nghiệm tiêu chuẩn chất lượng, theo dõi độ ổn định (cấp tốc và dài hạn), đến đánh giá dược động học và tương đương sinh học in vivo theo thiết kế chéo đơn liều ở hai trạng thái đói và no.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Đặc tính hóa lý, dược lý và độ tan của quetiapin fumarat

Quetiapin fumarat có danh pháp IUPAC là Ethanol, 2-[2-(4-Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl) ethoxy], - (E) - 2 - butenedioat (2:1), công thức phân tử $(C_{21}H_{25}N_3O_2S)_2\cdot C_4H_4O_4$, khối lượng phân tử phân tử base là $383,51\text{ g/mol}$ và muối fumarat là $883,09\text{ g/mol}$, mã ATC là N05AH04. Thuốc tồn tại dưới dạng bột màu trắng hoặc gần trắng, tan một phần trong nước, methanol và cồn tuyệt đối.

Độ tan của quetiapin fumarat có sự thay đổi rõ rệt theo pH môi trường:

Giá trị pH Độ tan thực tế (mg/mL) Mức độ ion hóa (%) Dạng tồn tại chủ yếu
pH 1,2 122,2 59,7 – 100 Ion hóa hoàn toàn
pH 1,6 176,5 59,7 – 100 Ion hóa hoàn toàn
pH 5,0 11,8 59,7 – 100 Monoproton hóa
pH 6,8 11,0 59,7 – 100 Monoproton hóa / Bắt đầu chuyển base
pH 7,2 2,8 37,1 Hỗn hợp base tự do và ion hóa
pH 7,4 2,1 12,9 Base tự do chiếm ưu thế

Các hệ matrix đường uống và tá dược polymer

Luận án tổng quan hệ thống lý thuyết về viên nén GPKD cấu trúc khung matrix, bao gồm:

  • Khung trơ khuếch tán: Dược chất phân tán trong polymer không tan (Ethyl cellulose, Kollidon SR, Eudragit RL/RS) hoặc chất béo, sáp (sáp carnauba, acid stearic, Precirol ATO 5, Compritol ATO 888). Dược chất hòa tan và khuếch tán qua các lỗ mao quản xốp.
  • Khung mòn dần và khung hòa tan - bào mòn: Sử dụng polymer thân nước trương nở tạo gel, chủ yếu là các dẫn chất cellulose ether như Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC/Hypromellose), Hydroxypropyl cellulose (HPC), Natri carboxymethyl cellulose (NaCMC), Carbopol, Natri alginat, gôm xanthan.
  • Cấu trúc HPMC: Gồm các nhóm thế methoxy ($-OCH_3$) và hydroxypropoxy ($-OCH_2CHOHCH_3$). Các loại HPMC chính bao gồm HPMC nhóm K (Hypromellose 2208: methoxy 19 – 24%, hydroxypropoxy 4 – 12%), nhóm E (Hypromellose 2910) và nhóm F (Hypromellose 2906). Tùy độ nhớt (từ $100\text{ mPa}\cdot\text{s}$ ở K100 LV đến $100.000\text{ mPa}\cdot\text{s}$ ở K100M), HPMC tạo lớp gel có bề dày và tính bền khác nhau, kiểm soát quá trình khuếch tán và bào mòn của viên.

Các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước

Luận án điểm lại hệ thống các nghiên cứu bào chế matrix tại Việt Nam trên nhiều hoạt chất (metformin hydroclorid, acid valproic, gliclazid, ibuprofen, trimetazidin, indapamid, propranolol, cefaclor, verapamil, vitamin C, glipizid, acid nicotinic, diclofenac) và các nghiên cứu quốc tế chuyên biệt về quetiapin GPKD:

  • Kothamasu Soma Sekhar và cộng sự (2013): Sử dụng carboxymethyl ethyl cellulose và ethyl cellulose (tỷ lệ 8,8%) theo phương pháp xát hạt ướt, giải phóng bậc 0 kéo dài 24 giờ.
  • Zulfequar Ahamad Khan và cộng sự (2013): Bào chế hệ màng bao bể chứa quetiapin 150 mg với cellulose acetat (2% w/v) và PEG 4000 (30%), bao ngoài bằng HPMC phthalat pH 5,5.
  • Appa Rao Potu và cộng sự (2011): Sử dụng HPMC K4M, HPMC K15M, Carbopol, HPC bằng phương pháp dập thẳng; tỷ lệ HPMC K4M : quetiapin (1:1) kéo dài phóng thích 8 giờ theo mô hình Higuchi.
  • Kiran Kumar và cộng sự (2011): Dùng Eudragit RSPO kết hợp acid succinic tạo vi môi trường acid, kiểm soát giải phóng kéo dài 24 giờ.
  • Özçelik, Burcu Mesut, Buket Aksu, Yildiz Özsoy và cộng sự (2017): Dùng gôm xanthan (20,35%) bằng phương pháp xát hạt ướt, đạt độ hòa tan tương đồng với Seroquel XR ($f_2$ lần lượt là 76 ở pH 1,2; 50 ở pH 4,5; 62 ở pH 6,8).
  • Mohd Khaja Pasha và cộng sự (2014): Phối hợp Carbopol 971P (6,25%) và Carbopol 974P (5,2%) bằng phương pháp xát hạt ướt, phóng thích theo động học bậc 0.
  • Shanti Sagar và cộng sự (2011): Khảo sát HPMC K15M, HPMC K100M và gôm guar dập thẳng; công thức chứa 120 mg HPMC K15M và 90 mg HPMC K100M kéo dài giải phóng trên 12 giờ theo mô hình Higuchi.
  • Nalini Krisna Reddy và cộng sự (2013): Kết hợp HPMC K15M với gôm karaya hoặc HPMC K100M dập thẳng, đạt $f_2$ từ 64,06 đến 73,16 so với Seroquel XR.
  • Srinivasa Babu và cộng sự (2013): Bào chế pellet quetiapin bao tầng sôi bằng hỗn hợp ethyl cellulose và cellulose diacetat kéo dài trên 18 giờ.
  • Silpika và cộng sự (2014): Dùng gôm tara phối hợp Avicel PH101 cho viên nén quetiapin 50 mg GPKD.
  • Himankar Baishya và cộng sự (2017): Bào chế viên 400 mg bằng phương pháp xát hạt khô với 12% HPMC K4M ($f_2 = 60$).
  • Harale Poonam và cộng sự (2014): Kết hợp 12% HPMC K4M với acid tartaric dập thẳng, tối ưu hóa bằng thiết kế yếu tố ($f_2 = 83,6$).
  • Bhanudas S. Boldhane (2011): Dùng HPMC K100 kết hợp Natri alginat (1:1 và 1:1,5) bằng phương pháp xát hạt ướt theo mô hình Higuchi.
  • Deepak Sahu, Rana A. C (2012): Phối hợp HPMC K15M và PVP K30 (tỷ lệ 40 : 0,6) bằng phương pháp xát hạt ướt, đạt giải phóng 99,2% sau 12 giờ.

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn

Từ tổng quan tài liệu, tác giả nhận thấy các nghiên cứu trước tập trung nhiều vào các polymer đơn lẻ hoặc dập thẳng quy mô nhỏ. Luận án chọn hướng đi thực tiễn: áp dụng kỹ thuật xát hạt ướt truyền thống phù hợp trang thiết bị công nghiệp trong nước, sử dụng polymer thân nước HPMC phối hợp tá dược độn tan/không tan thích hợp, tối ưu hóa bằng mô hình toán học (Design-Expert v13), nâng cấp cỡ lô lên 20.000 viên và trực tiếp thực hiện nghiên cứu sinh khả dụng in vivo trên người Việt Nam ở cả hai trạng thái đói và no so sánh với Seroquel XR 200 mg.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và mô hình động học

Động học giải phóng dược chất từ khung matrix được mô tả qua 4 mô hình toán học:

  1. Động học bậc 0 (Zero-order): $f_t = K_0 t$, tốc độ giải phóng không đổi theo thời gian.
  2. Động học bậc 1 (First-order): $\ln Q_t = \ln Q_0 + K_1 t$, tốc độ giải phóng giảm dần theo nồng độ còn lại trong khung.
  3. Mô hình Higuchi: $f_t = K_2 \sqrt{t}$, giải phóng qua cơ chế khuếch tán từ khung matrix thân nước hoặc sơ nước.
  4. Mô hình Hixson - Crowell: $W_0^{1/3} - W_t^{1/3} = K_3 t$, giải phóng theo cơ chế hòa tan và bào mòn bề mặt hạt/viên.

Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị

Nhóm Tên nguyên liệu / Hóa chất Tiêu chuẩn chất lượng Nhà sản xuất / Nguồn gốc
Hoạt chất chính Quetiapin fumarat USP 41 Zhejiang Supor
Chất chuẩn Quetiapin fumarat LRAB0282 (99,7%) Sigma-Aldrich
Chuẩn nội (IS) Carbamazepin (CBM) WS.01 (99,78%) Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương
Polymer tạo khung HPMC K100M, HPMC K4M, HPMC E50 LV USP 34 Dow Chemical
Kollidon SR, Eudragit RSPO USP 38 Ludwigshafen
Tá dược độn & dính Lactose monohydrat, Lactose phun sấy USP 38 DMV-Fonterra Excipient
Avicel PH101, Avicel PH102 BP 2015 Mingtai
PVP K30 USP 36 Huzhou Sunflower
Tá dược trơn, dính Magnesi stearat, Aerosil, Talc USP 37 Peter Greven, Evonik, Guangxi
Tá dược bao phim HPMC E606, PEG 6000, $TiO_2$, Oxyd sắt USP / BP Dow Chemical, Shanghai Zhanyun, Universe
Dung môi, hóa chất Acetonitril, Methanol, $KH_2PO_4$, $H_3PO_4$ Sắc ký phân tích LC Merck
Amoni acetat, Acid formic Chuẩn LC-MS Merck, Fisher
Acid citric, $NaOH$, $Na_2HPO_4$, Nước cất TCCS / DĐVN V Guangdong Guanghua, Vinachem, Xilong

Phương pháp nghiên cứu

  • Phương pháp bào chế: Sử dụng phương pháp xát hạt ướt, sấy cốm, sửa hạt, trộn tá dược trơn bóng, dập viên nén nhân trên máy dập viên tâm sai/xoay tròn. Bao phim bảo vệ bằng máy bao phim MINI COATER (phòng thí nghiệm) và máy bao phim công suất $25\text{ kg/mẻ}$ (quy mô pilot).
  • Tối ưu hóa công thức: Sử dụng phần mềm Design-Expert v13 khảo sát ảnh hưởng đồng thời của các biến đầu vào (tỷ lệ polymer HPMC K4M, tỷ lệ tá dược độn lactose phun sấy...) đến độ giải phóng hoạt chất tại các thời điểm 1 giờ, 6 giờ, 12 giờ, 20 giờ.
  • Thử độ hòa tan in vitro: Đánh giá độ giải phóng dược chất theo quy định Dược điển trên thiết bị cánh khuấy (thiết bị 2), tốc độ khuấy thích hợp, nhiệt độ $37 \pm 0,5^\circ\text{C}$ trong các môi trường đệm pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8. Đánh giá độ tương đồng đường cong hòa tan qua hệ số $f_2$.
  • Định lượng hoạt chất trong chế phẩm:
    • Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại (UV) tại bước sóng $290\text{ nm}$.
    • Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC pha đảo) đầu dò UV/PDA.
  • Định lượng hoạt chất trong huyết tương: Sử dụng phương pháp sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần liên tiếp (LC-MS/MS). Xử lý mẫu huyết tương bằng phương pháp kết tủa protein (dùng dung môi hữu cơ Acetonitril/Methanol), sử dụng Carbamazepin làm chất chuẩn nội (IS). Thẩm định quy trình định lượng theo hướng dẫn của US-FDA (2018) và EMA (2011) về tính tương thích hệ thống, tính đặc hiệu, độ nhạy, LLOQ, khoảng tuyến tính, độ đúng, độ chính xác (trong ngày và khác ngày), hiệu suất chiết thu hồi, ảnh hưởng của nền mẫu và độ ổn định mẫu huyết tương.
  • Thiết kế đánh giá sinh khả dụng in vivo:
    • Thiết kế: Đơn liều, mở, ngẫu nhiên, chéo 2 giai đoạn trên 14 người tình nguyện Việt Nam khỏe mạnh, thực hiện ở 2 trạng thái riêng biệt: đói và no.
    • Tiêu chuẩn tuyển chọn: Tuổi từ 18 – 45; chỉ số BMI từ 18,0 – 30,0 $\text{kg/m}^2$; các chỉ số sinh tồn và xét nghiệm sinh hóa, huyết học, điện tâm đồ (QTc < 440 ms ở nam và < 460 ms ở nữ) bình thường; cam kết thực hiện biện pháp tránh thai và ký văn bản chấp thuận tự nguyện. Đề cương được Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học xét duyệt và thông qua.
    • Phân tích dược động học: Tính toán các thông số $C_{\max}$, $T_{\max}$, $\text{AUC}{0-t}$, $\text{AUC}{0-36}$, $\text{AUC}{0-\infty}$, $t{1/2}$, hằng số tốc độ thải trừ $\lambda_z$. Phân tích phương sai (ANOVA) trên dữ liệu chuyển đổi logarit tự nhiên để tính khoảng tin cậy 90% (CI) cho tỷ lệ thuốc thử nghiệm / thuốc đối chiếu.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng hợp cơ sở lý thuyết về hoạt chất quetiapin fumarat, cơ chế tác dụng dược lý, phân loại bệnh học rối loạn tâm thần và nhu cầu sử dụng dạng thuốc kéo dài tác dụng. Tác giả phân tích chi tiết tính chất hóa lý của muối quetiapin fumarat, sự phụ thuộc của độ tan và độ ion hóa theo pH môi trường (pH < 4 tồn tại dạng ion hóa; pH 4 – 6 dạng monoproton hóa; pH > 8 dạng base tự do kém tan).

Chương 1 hệ thống hóa các dạng thuốc GPKD cấu trúc khung matrix đường uống, phân tích cơ chế hình thành lớp gel hydrate hóa của các polymer HPMC nhóm K, E, F và động học giải phóng. Đồng thời, tác giả tổng hợp 14 nghiên cứu quốc tế tiêu biểu về viên nén quetiapin GPKD, các phương pháp định lượng UV, HPLC trong thành phẩm và phương pháp LC-MS/MS trong dịch sinh học, làm cơ sở định hình mô hình thực nghiệm của luận án.

Chương 2: Đối tượng, phương pháp nghiên cứu

Trình bày đầy đủ nguồn gốc, tiêu chuẩn của các nguyên liệu, hóa chất, thiết bị sử dụng. Chương này mô tả chi tiết:

  • Quy trình chế tạo viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt và các thông số bao phim trên máy MINI COATER cũng như máy bao quy mô $25\text{ kg/mẻ}$.
  • Phương pháp xây dựng đường chuẩn và thẩm định phương pháp phân tích UV và HPLC định lượng quetiapin trong viên nén.
  • Thiết kế bố cục ma trận thực nghiệm tối ưu hóa công thức (các dãy công thức từ F1 đến F24) bằng phần mềm Design-Expert v13.
  • Quy trình xử lý mẫu huyết tương bằng kết tủa protein và điều kiện khối phổ LC-MS/MS định lượng quetiapin dùng chuẩn nội Carbamazepin.
  • Tiêu chuẩn tuyển chọn người tình nguyện, quy trình khám lâm sàng, kế hoạch lấy máu tĩnh mạch và phương pháp xử lý dữ liệu dược động học bằng phần mềm thống kê theo hướng dẫn của ASEAN, EMA và US-FDA.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Nội dung chương 3 được triển khai qua 3 giai đoạn thực nghiệm chính:

1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg GPKD ở quy mô phòng thí nghiệm

  • Khảo sát sơ bộ polymer và tá dược:
    • Khảo sát các công thức F1 – F5: Đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng của các loại polymer HPMC khác nhau (K4M, K100M, E50 LV) và polymer sơ nước (Kollidon SR, Eudragit RSPO).
    • Khảo sát các công thức F6 – F8 và F9 – F11: Đánh giá sự phối hợp giữa HPMC K4M với các tá dược độn tan (Lactose monohydrat, Lactose phun sấy) và không tan (Avicel PH101, Avicel PH102).
    • Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC): Xác nhận tính tương thích vật lý và hóa học giữa quetiapin fumarat và các tá dược (Lactose, HPMC, tá dược trơn), không xuất hiện tương kỵ bất lợi.
  • Tối ưu hóa công thức bằng Design-Expert v13:
    • Thực hiện ma trận quy hoạch thực nghiệm gồm các công thức F12 – F24, khảo sát tương tác giữa hàm lượng HPMC K4M và Lactose phun sấy đến tỷ lệ giải phóng quetiapin tại các mốc 1 giờ, 6 giờ, 12 giờ và 20 giờ.
    • Thiết lập phương trình hồi quy, phân tích phương sai, chọn lọc công thức tối ưu F25.
    • So sánh giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán của F25: Độ giải phóng thực tế tương thích cao với mô hình dự đoán từ phần mềm. Động học giải phóng của công thức F25 tuân theo mô hình Higuchi.
    • Khảo sát ảnh hưởng của độ cứng viên (lực dập) và hoàn thiện quy trình bao phim bảo vệ trên máy MINI COATER. So sánh độ hòa tan in vitro của viên nén bao phim F25 với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg cho thấy sự tương đồng cao với hệ số $f_2 > 50$ ở các môi trường pH.

2. Nâng cấp quy mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định

  • Triển khai sản xuất 3 lô pilot (NC01, NC02, NC03):
    • Đánh giá tính chất cốm: Phân bố kích thước hạt, tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy.
    • Đánh giá kiểm soát quá trình dập viên: Thiết lập biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình ($\bar{x}$) và biểu đồ độ lệch chuẩn ($s$) cho cả 3 lô NC01, NC02, NC03; các chỉ số đều nằm trong giới hạn kiểm soát trên (UCL) và giới hạn kiểm soát dưới (LCL).
    • Kiểm tra chất lượng viên nhân và viên bao: Độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng hoạt chất đạt yêu cầu tiêu chuẩn Dược điển.
    • Độ hòa tan in vitro của 3 lô nâng cấp NC01, NC02, NC03 đồng nhất và tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg ở các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8.
  • Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cơ sở và đánh giá độ ổn định:
    • Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm cơ sở cho viên nén quetiapin 200 mg GPKD bao gồm các chỉ tiêu: tính chất cảm quan, định tính, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan ở các mốc thời gian, định lượng hàm lượng hoạt chất và tạp chất liên quan.
    • Đánh giá độ ổn định của 3 lô NC01, NC02, NC03 trong điều kiện thử nghiệm cấp tốc ($40 \pm 2^\circ\text{C}$, $75 \pm 5%\text{ RH}$) và điều kiện dài hạn ($30 \pm 2^\circ\text{C}$, $75 \pm 5%\text{ RH}$): Tất cả các chỉ tiêu về tính chất, hàm lượng và độ giải phóng hoạt chất đều duy trì ổn định trong giới hạn tiêu chuẩn cho phép.

3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu với Seroquel XR 200 mg trên người tình nguyện

  • Thẩm định quy trình LC-MS/MS định lượng quetiapin trong huyết tương: Quy trình xử lý mẫu bằng tủa protein với chuẩn nội Carbamazepin đạt đầy đủ các tiêu chuẩn thẩm định của US-FDA và EMA về độ chọn lọc, độ nhạy, khoảng tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày, tỷ lệ thu hồi, hiệu ứng nền mẫu và độ ổn định mẫu sinh học.
  • Thử nghiệm sinh khả dụng in vivo: Thực hiện trên 14 người tình nguyện Việt Nam khỏe mạnh, uống liều đơn 200 mg trong trạng thái đói và no theo thiết kế chéo.
  • Kết quả dược động học:
    • Xây dựng đường cong biến thiên nồng độ quetiapin trung bình trong huyết tương theo thời gian ở cả 2 trạng thái đói và no.
    • Thu nhận các thông số dược động học: $C_{\max}$, $T_{\max}$, $\text{AUC}{0-t}$, $\text{AUC}{0-\infty}$, $t_{1/2}$.
    • Phân tích phương sai (ANOVA) và tính khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ thuốc nghiên cứu (T) so với thuốc đối chiếu (R): Các giá trị tỷ lệ $\text{AUC}$ và $C_{\max}$ nằm trong khoảng chấp nhận tương đương sinh học $80,00% - 125,00%$, giá trị $T_{\max}$ không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở cả trạng thái đói và trạng thái no.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về khoa học và công nghệ bào chế

  1. Luận án đã làm sáng tỏ quy luật ảnh hưởng của việc phối hợp polymer thân nước HPMC K4M và tá dược độn Lactose phun sấy đến động học giải phóng quetiapin fumarat (dược chất có độ tan phụ thuộc mạnh vào pH). Quá trình giải phóng tuân theo mô hình Higuchi, kết hợp hài hòa giữa cơ chế trương nở tạo gel, khuếch tán và bào mòn bề mặt.
  2. Ứng dụng thành công phần mềm Design-Expert v13 trong việc thiết kế thực nghiệm và tối ưu hóa thành phần công thức F25, giúp kiểm soát tốc độ hòa tan in vitro tương đương với biệt dược gốc Seroquel XR 200 mg ở các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8.
  3. Nâng cấp thành công quy trình công nghệ xát hạt ướt và bao phim từ quy mô phòng thí nghiệm lên quy mô cỡ lô 20.000 viên trên thiết bị công nghiệp. Quá trình sản xuất 3 lô pilot liên tiếp (NC01, NC02, NC03) chứng minh tính lặp lại cao qua biểu đồ kiểm soát thống kê $\bar{x} - s$, sản phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở và ổn định trong điều kiện bảo quản cấp tốc và dài hạn.

Đóng góp mới về phân tích và đánh giá sinh khả dụng

  1. Xây dựng và thẩm định hoàn chỉnh phương pháp LC-MS/MS định lượng quetiapin trong huyết tương người với kỹ thuật tủa protein đơn giản, thời gian phân tích nhanh, độ nhạy cao, sử dụng Carbamazepin làm chất chuẩn nội.
  2. Công bố dữ liệu dược động học đầy đủ của viên nén quetiapin 200 mg GPKD trên người Việt Nam. Chứng minh sản phẩm nghiên cứu đạt tương đương sinh học in vivo so với viên nén đối chiếu Seroquel XR 200 mg (AstraZeneca) ở cả hai trạng thái đói và no, cung cấp luận cứ khoa học vững chắc để phát triển thuốc generic trong nước.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Quy mô nghiên cứu nâng cấp công nghệ trong luận án dừng lại ở cỡ lô pilot 20.000 viên ($25\text{ kg/mẻ}$ bao phim). Dữ liệu theo dõi độ ổn định dài hạn được ghi nhận trong thời gian thực hiện luận án cần được tiếp tục cập nhật để khẳng định tuổi thọ thực tế của sản phẩm.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Tiếp tục nâng cấp cỡ lô sản xuất lên quy mô công nghiệp lớn hơn ($100.000 - 500.000\text{ viên/mẻ}$) trên dây chuyền đạt chuẩn GMP.
    • Tiếp tục theo dõi độ ổn định dài hạn đến 36 hoặc 48 tháng trong các loại bao bì thương mại khác nhau.
    • Triển khai các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị và tính an toàn mở rộng trên quần thể bệnh nhân tâm thần phân liệt và rối loạn lưỡng cực tại các cơ sở lâm sàng.

Giá trị tham khảo

  • Đối với nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên ngành Dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về phương pháp luận thiết kế thuốc matrix giải phóng kéo dài chứa dược chất ít tan phụ thuộc pH, quy trình tối ưu hóa công thức bằng Design-Expert và quy trình thẩm định phương pháp phân tích dịch sinh học theo chuẩn quốc tế US-FDA/EMA.
  • Đối với các trung tâm thử nghiệm tương đương sinh học: Cung cấp quy trình chi tiết về chuẩn bị mẫu, kỹ thuật LC-MS/MS với chuẩn nội Carbamazepin và thiết kế đề cương thử nghiệm chéo 2 giai đoạn (đói/no) trên người tình nguyện.
  • Đối với các đơn vị sản xuất dược phẩm: Quy trình công nghệ xát hạt ướt và thông số kỹ thuật nâng cấp lô 20.000 viên có thể chuyển giao và ứng dụng trực tiếp trên dây chuyền sản xuất thuốc generic quetiapin GPKD trong nước, giảm giá thành điều trị cho bệnh nhân tâm thần.

Câu hỏi thường gặp

1. Dược chất quetiapin fumarat thuộc nhóm nào trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) và có đặc tính độ tan ra sao?

Quetiapin fumarat thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) với đặc tính kém tan trong nước ($0,59\text{ mg/mL}$) và độ tan phụ thuộc mạnh, không tuyến tính theo pH: tan rất tốt ở môi trường acid dịch vị (pH 1,2 đạt $122,2\text{ mg/mL}$; pH 1,6 đạt $176,5\text{ mg/mL}$), nhưng giảm mạnh khi sang môi trường ruột (pH 6,8 đạt $11,0\text{ mg/mL}$; pH 7,4 chỉ còn $2,1\text{ mg/mL}$).

2. Công thức tối ưu F25 sử dụng polymer và tá dược độn nào để kiểm soát giải phóng dược chất?

Công thức tối ưu F25 sử dụng polymer thân nước Hydroxypropyl methyl cellulose có độ nhớt trung bình cao là HPMC K4M (Methocel K4M Premium) phối hợp với tá dược độn Lactose phun sấy, bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt, tạo khung matrix trương nở - khuếch tán giải phóng hoạt chất theo mô hình Higuchi.

3. Phương pháp phân tích nào được sử dụng để định lượng quetiapin trong dịch sinh học và chất nào được chọn làm chuẩn nội?

Luận án sử dụng phương pháp sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần liên tiếp (LC-MS/MS) kết hợp kỹ thuật xử lý mẫu huyết tương bằng phương pháp kết tủa protein. Chất được lựa chọn làm chuẩn nội (IS) là Carbamazepin (CBM) với độ tinh khiết 99,78%.

4. Thử nghiệm sinh khả dụng in vivo được tiến hành trên bao nhiêu đối tượng và theo mô hình thiết kế nào?

Thử nghiệm sinh khả dụng in vivo được thực hiện trên 14 người tình nguyện Việt Nam khỏe mạnh (đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn về độ tuổi 18 – 45, BMI 18,0 – 30,0 $\text{kg/m}^2$, xét nghiệm lâm sàng và điện tâm đồ bình thường), tuân theo mô hình đơn liều, thiết kế chéo 2 giai đoạn, được đánh giá độc lập ở cả hai trạng thái đói và no so sánh với biệt dược đối chiếu Seroquel XR 200 mg.

5. Dữ liệu giải phóng in vitro của viên nén quetiapin 200 mg GPKD trong luận án tuân theo mô hình động học nào?

Dữ liệu hòa tan in vitro của công thức tối ưu F25 tuân theo mô hình động học Higuchi ($f_t = K_2 \sqrt{t}$), đặc trưng cho cơ chế dược chất hòa tan và khuếch tán qua lớp gel polymer thân nước trương nở kết hợp quá trình bào mòn chậm của khung matrix.

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Dược học của tác giả Nguyễn Minh Thức đã hoàn thành toàn diện 3 mục tiêu nghiên cứu: xây dựng thành công công thức tối ưu và quy trình công nghệ bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài dạng khung matrix HPMC K4M phối hợp lactose phun sấy bằng phương pháp xát hạt ướt; nâng cấp thành công quy trình lên cỡ lô pilot 20.000 viên đảm bảo tính lặp lại, đạt tiêu chuẩn chất lượng cơ sở và ổn định về mặt hóa lý; đồng thời xây dựng thành công phương pháp LC-MS/MS định lượng quetiapin trong huyết tương và chứng minh sản phẩm nghiên cứu đạt tương đương sinh học với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg ở cả hai trạng thái đói và no trên người tình nguyện Việt Nam. Công trình có giá trị khoa học thực tiễn cao, đóng góp cơ sở dữ liệu quan trọng cho việc sản xuất thuốc generic chống loạn thần giải phóng kéo dài trong nước.