CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ PHENOXYETHANOL 1. Tên khoa học và công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của phenoxyethanol - Công thức phân tử: C8H10O2 - Khối lượng phân tử: 138,16 g/mol - Tên IUPAC: 2-phenoxyethanol 1.
Tính chất của phenoxyethanol - Cảm quan: Chất lỏng nhớt, không màu [22], [38] - Nhiệt độ nóng chảy: 140C - Điểm sôi: 2450C - Áp suất hơi: 0,0013 kPa ở 200C - Độ tan trong nước: 2,7 g/100 ml - Hệ số phân tán octanol/nước: log P = 1,2 - Hằng số phân ly: pKa = 15,10 ở 250C [22] 1. Ứng dụng Phenoxyethanol là một ete và là một rượu thơm. Phenoxyethanol có phổ hoạt động kháng khuẩn rộng và có hiệu quả chống lại nhiều loại vi khuẩn Gram (+) như Staphylococcus aureus, vi khuẩn Gram (-) như Escherichia coli, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa, cũng như chống lại nấm men như Candida albicans [14], [15], [29]. Về cơ chế hoạt động, phenoxyethanol phát huy hoạt tính kháng vi sinh vật bằng cách tách quá trình phosphoryl hoá khỏi quá trình hô hấp và bằng cách ức chế cạnh tranh malate dehydrogenase.
Phenoxyethanol hoạt động như một tác nhân diệt khuẩn bằng cách tăng tính thấm của màng tế bào đối với các ion kali và có tác dụng ức chế trực tiếp quá trình tổng hợp DNA và RNA của vi khuẩn [15]. Phenoxyethanol thường được sử dụng kết hợp với các chất bảo quản khác như các paraben,… để có được phổ hoạt tính rộng hơn [29], [34]. Do hoạt tính kháng khuẩn rộng, phenoxyethanol đã được sử dụng từ những năm 1950, với vai trò chủ yếu như một chất bảo quản trong nhiều lĩnh vực, giúp tăng thời hạn sử dụng và đảm bảo độ an toàn của sản phẩm [29]. Trong mỹ phẩm, phenoxyethanol thể hiện tác dụng ức chế yếu đối với vi khuẩn cư trú trên da bình thường so với các chất bảo quản hoá học mỹ phẩm khác như 2 methylisothiazolion, iodopropynyl butylcarbamat, ethylhexylglycerin và methylparaben [15].
Phenoxyethanol được sử dụng rộng rãi trong sản xuất các sản phẩm mỹ phẩm rửa sạch, lưu lại trên da và các sản phẩm chăm sóc cá nhân bao gồm: kem dưỡng ẩm, kem chống nắng, nước rửa tay, xà phòng, mascara, phấn nền, son môi, dầu gội, kem cạo râu, v. Ngoài ra, phenoxyethanol còn là một thành phần cố định hương thơm sử dụng trong nhiều loại nước hoa [14], [15]. Trong dược phẩm, phenoxyethanol được sử dụng làm chất bảo quản trong nhiều loại thuốc. Trong vaccin, phenoxyethanol là chất bảo quản được sử dụng phổ biến nhất, đã được dùng trong nhiều năm.
Về mặt điều trị, phenoxyethanol được sử dụng dưới dạng dung dịch 2,2 % hoặc kem 2 % để khử trùng cho vết thương bề mặt, vết bỏng nhiễm trùng nhẹ trên da và niêm mạc [34]. Ngoài hai lĩnh vực trên, phenoxyethanol còn được sử dụng trong gel siêu âm, thuốc chống côn trùng, thuốc gây mê, dung môi cellulose acetat, thuốc nhuộm, mực in và sản xuất mực in [6]. Độ an toàn của phenoxyethanol 1. Độc tính liều lặp lại Độc tính liều lặp lại của phenoxyethanol đã được nghiên cứu rộng rãi trên động vật qua đường hô hấp (ở chuột cống), đường miệng (chuột nhắt và chuột cống) và đường da (thỏ).
Về đường hô hấp, kích ứng cục bộ hệ hô hấp là tác dụng duy nhất được báo cáo. Về đường miệng, kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng phơi nhiễm qua đường uống có ảnh hưởng đến thông số tế bào hồng cầu và dẫn đến thay đổi mô bệnh học ở thận và bàng quang ở liều cao. Khi dùng ngoài da ở thỏ, phần lớn nghiên cứu cho thấy không ảnh hưởng nào liên quan tới điều trị đối với trọng lượng cơ thể, đối với các thông số huyết học hoặc lâm sàng [15], [29]. Tính gây đột biến gen và khả năng gây ung thư Khả năng gây đột biến của phenoxyethanol lần đầu tiên được thử nghiệm in vitro bằng thử nghiệm Ames.
Cùng với nhiều nghiên cứu khác được tiến hành, Uỷ ban Khoa học về An toàn Người tiêu dùng (Scientific Committee on Consumer Safety) – SCCS nhận định rằng phenoxyethanol không có khả năng gây đột biến in vivo và không gây đột biến gen người [15], [29]. Khả năng gây ung thư của phenoxyethanol được đánh giá trong hai nghiên cứu được thực hiện bằng đường uống ở chuột tại trung tâm nghiên cứu xét nghiệm sinh học Nhật Bản. SCCS đã đưa ra kết luận rằng phenoxyethanol không có khả năng gây ung thư [15]. Khả năng gây rối loạn nội tiết Vào tháng 6 năm 2015, Cục Bảo vệ môi trường Hoa Kỳ (United States Environmental Protection Agency) - US-EPA đã xác định rằng phenoxyethanol 3 không có hoạt tính estrogen thông qua Chương trình sàng lọc rối loạn nội tiết (Endocrine Disruption Screening Program) - EDSP dựa trên “mô hình thụ thể nội tiết” [15], [29], [37].
Các nghiên cứu cho thấy không có bất kỳ mối liên hệ nào giữa acid phenoxyacetic - chất chuyển hóa chính của phenoxyethanol và những thay đổi trong globulin liên kết với hormon giới tính, hoạt động nội tiết tố nam và nội tiết tố nữ ở trẻ sơ sinh cũng như trên hormon tuyến giáp. Hơn nữa, Cơ quan an toàn dược phẩm và sản phẩm y tế (Agence nationale de securité du médicament et des produits de santé) - ANSM kết luận rằng những dữ liệu từ các nghiên cứu đó không thể được sử dụng để đánh giá khả năng gây rối loạn nội tiết của phenoxyethanol [29]. Tác dụng trên hệ thần kinh Dựa trên nghiên cứu quan sát về nghề nghiệp được thực hiện ở ba phụ nữ làm việc tại trang trại giống cá, sử dụng phenoxyethanol để gây mê cá. Họ bị ảnh hưởng thần kinh như đau đầu, lảo đảo.
Do nghiên cứu còn hạn chế nên không kết luận được ảnh hưởng của phenoxyethanol trên thần kinh [15]. Năm 2008, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (Food and Drug Administration) - FDA đã đưa ra cảnh báo rằng việc tiếp xúc với phenoxyethanol qua đường miệng có thể gây mất nước, nôn mửa, ảnh hưởng đến chức năng của hệ thần kinh trung ương và gây tiêu chảy ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ cho con bú sử dụng sản phẩm Mommy’s Bliss Nipple Cream chứa chlorphenesin và phenoxyethanol [6], [36]. Tác dụng tại chỗ Phenoxyethanol không pha loãng đã được chứng minh là gây ra các dấu hiệu kích ứng mắt in vivo nhờ việc tiến hành nghiên cứu trên thỏ [5], [15], [29]. Phenoxyethanol cũng gây kích ứng da từ nhẹ đến trung bình trong các nghiên cứu trên thỏ và chuột bạch.
Ở các bệnh nhân có vết thương ngoài da hoặc bị bỏng, sau khi sử dụng phenoxyethanol trên vùng da đó thì không thấy các phản ứng tại chỗ hay toàn thân. Trong một nghiên cứu của C. Buhrer và cộng sự đã chỉ ra rằng phenoxyethanol được dung nạp tốt qua da của trẻ sinh non khi được khử trùng bằng dung dịch chứa 0,1 % octenidin và 2 % phenoxyethanol nhưng không gây tổn thương da [15]. Tuy nhiên, nghiên cứu thực hiện trên đối tượng trẻ sinh non và thiếu cân nặng ở Đức đã phát hiện một số dấu hiệu kích ứng da như ban đỏ, bong da xảy ra với dung dịch sát trùng tại chỗ có chứa 0,1 % octenidin và phenoxyethanol [5], [11], [15].
Mặc dù nguy cơ bị kích ứng ở da trẻ sinh non cao hơn so với người trưởng thành nhưng khó có thể kết luận phenoxyethanol gây ra các kích ứng da ở trẻ do octenidin cũng có thể gây ra các biến chứng da nghiêm trọng. Dựa trên các báo cáo nghiên cứu, SCCS đã đưa ra kết luận tần suất của các phản ứng mẫn cảm do phenoxyethanol gây ra là rất thấp (0,1 – 0,24 %) [15], có thể được 4 coi là chất rất hiếm gây dị ứng [28]. Tuy nhiên, cũng có một số ít trường hợp có phản ứng dị ứng với phenoxyethanol khi tiếp xúc tại chỗ với các sản phẩm mỹ phẩm, thuốc. Nổi mề đay và viêm da tiếp xúc được ghi nhận trong hai trường hợp sử dụng gel siêu âm có chứa phenoxyethanol [15] và trong các sản phẩm mỹ phẩm rửa sạch và lưu lại trên da chứa phenoxyethanol [26].
Test phản ứng dị ứng khi tiêm vaccin Infranrix-Hib có chất bảo quản phenoxyethanol cũng đã được ghi nhận dương tính [25]. TỔNG QUAN VỀ NATRI BENZOAT 1. Tên khoa học và công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của natri benzoat - Công thức phân tử: C7H5NaO2 - Khối lượng phân tử: 144,10 g/mol - Tên IUPAC: Natri benzoat 1.
Tính chất của natri benzoat - Cảm quan: Bột kết tinh hay hạt hoặc mảnh màu trắng, hơi hút ẩm. - Độ tan: + Dễ tan trong nước. Độ tan trong nước ở 200C: 63 g/100ml. + Hơi tan trong ethanol 90% (tt/tt) [3] - Nhiệt độ nóng chảy: > 3000C - Điểm sôi: 450 - 4750C - Hệ số phân tán octanol/nước: log P = -2,27 [23] 1.
Ứng dụng Natri benzoat là muối của acid benzoic. Natri benzoat có thể được tổng hợp hoá học hoặc có thể được tìm thấy trong tự nhiên ở quế, quả việt quất, quả nam việt quất, đinh hương. Natri benzoat được sử dụng chủ yếu như một chất bảo quản trong thực phẩm, dược phẩm và mỹ phẩm [39]. Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của nó có liên quan đến độ pH, tác dụng tốt ở pH thấp [35], [39].
Trong thực phẩm, natri benzoat là chất bảo quản đầu tiên được FDA cho phép sử dụng trong các sản phẩm thực phẩm [39]. Do tính chất của natri benzoat nên natri benzoat được sử dụng làm chất bảo quản trong các sản phẩm thực phẩm có pH acid như: bơ thực vật, các loại nước xốt, rượu táo, đồ uống có ga, nước ép trái cây, dưa chua, salad trái cây, bánh xốp, các sản phẩm bánh mì, mứt, thạch, bánh quy, bánh 5 ngọt, tương cà chua và xì dầu [30], [32], [39], [40]. Ngoài ra, natri benzoat còn được sử dụng trong nhiều loại phô mai, trứng cá muối [32], [39]. Trong dược phẩm, natri benzoat được sử dụng nhiều trong công nghiệp dược phẩm.
Trong bào chế dạng thuốc uống, natri benzoat được sử dụng làm chất bảo quản với nồng độ 0,02 – 0,5 %. Ở các chế phẩm thuốc tiêm, natri benzoat sử dụng với nồng độ 0,5 %. Natri benzoat cũng được sử dụng làm tá dược trơn cho viên nén ở nồng độ 2 – 5 %, do là tá dược trơn tan trong nước nên natri benzoat ít ảnh hưởng đến quá trình rã và giải phóng dược chất [33], [35]. Trong điều trị, natri benzoat được sử dụng trong thuốc Ammonul/Ucephan, được chỉ định trong bệnh rối loạn chu trình urê [32].
Từ những năm 1970, natri benzoat đã được dùng để điều trị rối loạn chu trình ure bẩm sinh dựa trên sự tổng hợp và thải trừ hippurat [40].